文摘

许多患者不满意伤疤可见和不可见的身体网站和价值任何机会来提高或降低手术后疤痕。大约4400万个程序在美国和欧盟每年4200万程序可能受益于减少疤痕治疗。广泛的非侵入性和有侵入性的方法,以改善疤痕虽然健壮,前瞻性临床试验来支持这些疗法的疗效缺乏。伤口愈合,疤痕的结果差异早期胎儿和成人创伤导致TGF的角色的兴趣 细胞因子家族在疤痕形成和TGF的识别 3 (avotermin)作为一个潜在的治疗剂改善疤痕外观。广泛的临床前和人类I和II期临床试验项目已经证实的疤痕改善疗效avotermin产生宏观和组织学改善疤痕架构,提高赔偿的表皮和真皮细胞外基质的组织更像正常的皮肤。Avotermin是安全和耐受性良好,目前正在临床发展的第三阶段,与第一项研究中,患者疤痕修正手术,完全招募。

1。有医疗需要治疗,减少手术后疤痕

在美国最近的一项调查进行证实,很多患者感到失望与疤痕手术造成的,不分性别、年龄或种族1]。可以理解的是,患者非常关注可见的伤疤。然而,调查显示,不仅仅是可见的疤痕,引起不满,许多病人报告身体上的疤痕掉看不到网站,他们希望不太明显1]。病人的感知严重性的疤痕不仅能影响目标外观的伤疤,也被其他因素包括使用的手术技术和病人的敏感性产生的疤痕(1,2]。很多病人将价值任何机会来提高或降低术后疤痕1]。事实上据估计,大约有4400万程序执行在美国(独立研究:马特森杰克组)和大约4200万程序中执行欧盟每年(独立研究汽车:医学技术的见解和TforG)可以从减少疤痕治疗中获益。

2。目前治疗疤痕管理不满意

创伤后伤口修复的最优结果,受伤或手术完成恢复正常皮肤。然而,成人伤口愈合迅速进化到取代缺失的组织和修复组织,主要由我和III的纤连蛋白和胶原蛋白类型。修复组织提供了一个直接障碍异物和传染性病原体,无论最佳功能或外观的3]。然而,在现代的背景下手术,在无菌条件下进行,这直接障碍是不必要的,因此疤痕可以被认为是一个不恰当的反应。此外,皮肤疤痕可以有显著的负面后果包括限制运动和心理创伤。

许多不同的方法已经被使用为了管理疤痕手术后从非侵入性(硅胶布、压力服装、保湿霜、膏),入侵(类固醇注射、激光擦皮法,手术)技术(4- - - - - -9)(表1)。不幸的是,许多这些方法都不舒服或繁重的病人,和许多需要高水平的病人的依从性。此外,未来,健壮的临床试验来证明疤痕的治疗方法的疗效缺乏,与大多数发表的研究只提供4级证据(10]。没有明确的定义标准疤痕改进,再加上自己伤疤的异构特性,很难从这些研究解释和比较数据。因此,没有单一治疗或方案已普遍采用的标准管理疤痕手术后护理。高水平的不满疤痕治疗患者反映患者接受大量的疤痕修正手术,估计在美国每年超过150000 (http://www.yourplasticsurgeryguide.com/trends/asps - 2007. htm)。事实上更多的病人被认为请求疤痕修正手术但拒绝为临床医生认为仅仅通过手术改善不太可能。

表1
常用的方法来管理疤痕后手术。

3所示。在开发新的生物方法预防改善疤痕

增加我们的理解过程的疤痕在分子,细胞和组织水平促进了开发新药物预防或治疗瘢痕的方法。尽管大多数这些方法仍在实验室被调查,一些发展人类临床试验(表2)[9]。到目前为止没有批准的医药产品在美国或欧盟表示减少,改善或预防皮肤疤痕。

表2
代理的发展减少皮肤疤痕。
3.1。的TGF 亚型疤痕形成中发挥关键作用

在成人皮肤疤痕宏观皮肤的正常结构和功能障碍[架构,结果从一个愈合的伤口11),尽管人们之间产生的创伤的严重程度不同和身体的位置。相比之下,皮肤伤口的愈合早期哺乳动物的胚胎已经被证明完全没有疤痕的迹象。无疤痕愈合之间的转换(例如,在早期胚胎伤口),scar-forming愈合,(例如,在成人)的特点是皮肤组织的细胞外基质的变化从一个正常的篮子编织方向的平行束细胶原纤维沉积形成疤痕(11]。

有大量不同的早期胎儿和成人的伤口,其中大部分似乎无关紧要的愈合,疤痕形成。然而,努力进入识别因素中发挥决定性作用无疤痕愈合表型(12]。

特别是,转化生长因子β(TGF )亚型已被证明扮演一个关键的角色在决定疤痕的结果。TGF的比例很高 3 - TGF 1, 2在胚胎伤口没有愈合的伤口,与成人相比伤口,疤痕(13),导致兴趣这个家族细胞因子的作用在疤痕形成。最近,TGF的比例更高 3的其他TGF 亚型已被证明在成年人的口腔黏膜,也愈合成微小的伤疤,而皮肤伤口(14]。相反,TGF 1, 2升高在成人的伤口愈合疤痕与胚胎伤口没有愈合的伤口(15]。的TGF 1到一只老鼠胎儿伤口,伤口没有愈合通常会导致疤痕形成(16),而在成年大鼠,可以减少疤痕TGF的抑制 1或TGF 2使用抗体或添加TGF 3 (17,18]。此外,小鼠胚胎基因TGF null 3愈合疤痕与野生型相比同窝出生(TGF两个正常的副本 3基因),表现出无疤痕愈合(19]。

总的来说,从这些实验数据处理表明,TGF 3无疤痕愈合中起着重要的作用,应用细胞因子成人伤口可能会减少疤痕的大小和加快解决反应,导致表型,更像正常的皮肤(3)(图1)。

(一)
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(c)
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图1
TGF效果 3 scar-forming愈合反应的持续时间和严重程度。通常有三个重叠的阶段参与愈合,疤痕:炎症阶段(蓝色),增殖期(粉红色)和沉积改造阶段(紫色)。TGF 3减少的大小和持续时间的每一个阶段,导致永久地改变组织架构,真皮内胶原蛋白排列在一个更“篮子编织”取向(b),不同于密集,平行束的胶原蛋白是成人scar-forming愈合(a)的特征。因此,TGF的应用 3 -成人创伤导致的表型,更像正常皮肤(c)。
3.2。临床前研究表明Avotermin (TGF的疗效和安全性 3)改善疤痕的外观

广泛,临床项目的可行性调查治疗操纵响应使用人类重组TGF疤痕 3,avotermin (Juvista :汽车,英国)改善疤痕的外观20.]。这个临床项目促进了高水平的TGF人类和动物之间的氨基酸同源性 3的表面受体发挥其生物效应(TGF 受体I型和II型)。一个标准化的老鼠模型被用来研究改善疤痕avotermin的功效。皮内注射avotermin(50和100 ng / 100 L /线性厘米)皮肤切口创伤明显减少疤痕而控制在成年大鼠(18]。宏观改善疤痕取得与avotermin伴随着组织学改善neodermis的体系结构,包括一个更正常的篮子编织的胶原蛋白(2,18,19]。河鼠模型也被用于优化剂量,频率,制定avotermin,证明两个注射avotermin(50和100 ng / 100 L /线性厘米)管理的时候受伤,24小时后,导致瘢痕最大的改进与控制。综合临床前安全程序来支持发展avotermin也完成了。临床相关的猪模型中的特定的安全性研究也表明,皮内注射avotermin管理,在浓度 12倍高于证明是有效的在人,耐受性良好,不影响伤口愈合或伤口的抗拉强度,系统生物利用度较低,迅速清除,没有系统性毒性(21]。

3.3。Avotermin是第一个新类的预防性药物在临床开发改善疤痕外观

后鼓励临床前研究的有效性和安全性数据,一个广泛的I / II期临床试验计划执行评估安全和优化avotermin管理和临床研究的设计评估其疤痕改善效果。

I / II期临床试验项目包括一系列前瞻性,双盲,受试安慰剂对照、随机的临床试验在人类志愿者和病人。大量的参数,它们会影响疤痕的外观(如年龄、种族、性别、解剖位置,等等)已确定。克服疤痕可变性由于这些参数,试试验设计,使药物的作用在结构上与安慰剂比较配对的伤疤,是用于I / II期临床项目。这试设计控制了遗传和环境因素影响伤口愈合和个体之间的疤痕。探索多种方式的评估实验而导致的疤痕的伤口,健壮的端点疤痕已经开发的评估和验证。除了评估标准,例如,目标端点疤痕发红,色素沉着,宽度、高度、体积、表面积(22,23),伤疤已经发展的更全面的评估。使用视觉模拟量表以及疤痕排名评估的伤疤在病人(由调查员或评估病人自己)或者使用标准化的数字图像(临床医生的评估板/人)。视觉模拟量表和疤痕排名评估已经被证明是健壮的和敏感的方法准确地评估皮肤疤痕(24]。阶段I / II项目期间,改善疤痕评估工具的开发,全球疤痕比较规模(gsc)专门用于受试对照试验。完善原则gsc的视觉模拟量表,与疤痕排名的好处提供更准确和敏感程度的治疗效果与临床的相关性。规模允许评估员来表示这两个伤疤在同一主题是更好的多少,而实际上是一个双脉管,左右对称的零点,规模的一端用来表明一个疤痕是更好和天平的另一端用来表明其他疤痕更好。天平的中点是用来表明没有区别两个伤疤和分数远离中点表示更大的区别两个疤痕。gsc也是一个整体的评估工具;评估员被要求考虑所有伤疤特性包括疤痕宽度,高度,轮廓和颜色。gsc within-patient设计和使用,现在已被验证在第二阶段的研究中,收到了良好的反馈从欧洲药品局(EMEA)和将被用来评估avotermin进一步在第三阶段的研究。

在所有的临床研究,avotermin管理手术前后的皮内注射在计划行切口或下降的利润率封闭伤口,直接交付,确保准确的剂量。收集的数据来自1100多个受试者受到avotermin在广泛的阶段I / II项目证明avotermin是耐受性良好有利的安全性。此外,没有报告负面影响正常愈合。到目前为止,七双盲,安慰剂对照、前瞻性试验完成了它们的主要终点,展示与avotermin显著改善疤痕。(这些试验注册ClinicalTrials.gov: NCT00847925 NCT00847795, NCT00432211, NCT00629811, NCT00627536, NCT00594581,和NCT00430326)。

皮内注射avotermin有着广泛的有效剂量范围与剂量的50到500 ng / 100 L /线性厘米的伤口,手术前后管理,显著改善疤痕外观(25)(图2)。虽然有效的单一应用程序后,使用两次给药方案达到最优效果,第一个剂量给受伤的时候,第二个剂量24小时后。计量的基本原理在受伤的时候是影响分子和细胞的初始级联过程参与伤口愈合及瘢痕受伤后立即触发。后续管理,24小时后,可以进一步改善疤痕与安慰剂相比,明显的只有6周后和维持超过一年(25]。剂量计划涉及超过两届政府一直在评估和发现最优由于在伤口处因重复注射带来的潜在的伤害和不便由于多个诊所访问。

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图2
照片显示改善疤痕外观avotermin与安慰剂和标准治疗。两个病人与苍白的皮肤(b)(1)在用avotermin 200 ng / 100 信用证的线性厘米伤口保证金立即手术前和24小时后(我),安慰剂(ii),标准治疗(iii)在12月。

虽然大部分的第二阶段研究调查的安全性和有效性avotermin一直在进行志愿者,最近的两项研究证明患者执行改善疤痕转化为临床设置。两个双盲,安慰剂对照、随机二期试验证明了scar-improving患者疗效和安全性的皮内注射的剂量avotermin管理500 ng / 100 L /线性厘米的伤口边缘在一个双边静脉曲张手术后,或服用一剂200 ng / 100 L /线性厘米伤口边缘的两次(伤后立即关闭和24小时后)患者疤痕修正手术(图3)。的作用机制与宏观效益相关的评估报告的疤痕电池板,调查人员,和患者疤痕修正手术在这项研究证实了组织学改善疤痕的体系结构,改善表皮恢复和一个组织的细胞外基质的乳头状和网状真皮更像正常皮肤。

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图3
照片显示改善疤痕手术后疤痕修正avotermin和安慰剂在月12月7 (a)和(b),成熟的线性部分的伤疤是随机接受安慰剂(i)或avotermin 200 ng / 100 L (ii) /线性厘米伤口后立即关闭和24小时后。

关键经验丰富的I / II期临床试验计划已经被用来优化的设计第三阶段研究进一步评估管理的潜在好处avotermin改善疤痕外观(ClinicalTrial.gov NCT00742443)。within-patient,这项研究是一项随机双盲安慰剂对照试验来研究avotermin的功效与疤痕修正手术毁容疤痕的提高。受伤后立刻avotermin的影响,管理,24小时后,在随后的疤痕形成将由一个独立的临床评估疤痕评估小组。该委员会将评估数码照片的使用gsc疤痕在手术后12个月。试验目前正在毁容线性疤痕患者适合修正和数据正饶有兴趣地等待。

4所示。结论和观点

尽可能多的病人遭受身体和心理创伤疤痕,有医疗需要预防性治疗的手术来改善疤痕的出现。目前治疗疤痕效果有限,不支持未来的数据,健壮的临床试验。因此没有良好的护理标准和疤痕的管理往往是不够的。而许多生物制剂设计操纵的疤痕过程开发、avotermin是最先进的III期临床试验改善疤痕外观修正手术后的疤痕。一个广泛的临床前和临床项目表明avotermin促进正常皮肤的再生和改善疤痕的外观。正在进行的三期项目旨在表明avotermin补充剂良好的手术技术,导致更少的明显的疤痕,更像是周围皮肤疤痕修正后手术。

Avotermin是第一个在预防性治疗的一个新类开发的改善疤痕,可能产生重大影响的结果疤痕病人在未来。