文摘
目的。脑外伤程度的纵向变化评估中心(DC)和功能连通性(FC)在乳腺癌患者新辅助化疗的第一个周期(NAC)。方法。35乳腺癌患者包括在南汽集团。静息状态功能磁共振成像(rs-fMRI)和神经心理测试进行基线NAC(时间点0,TP0)之前和之后的第一个周期NAC(时间点1、TP1)。健康对照组(HC)包括30名健康受试者和接收相同的rs-fMRI扫描和神经心理测试作为上述南汽集团一次点。直流和FC分析进行评估大脑连接的所有参与者。接受者操作特征(ROC)曲线是用来评估的能力直流和FC患者化疗前后的区别。结果。南汽集团,自我评估焦虑量表得分显著降低。TP0 TP1,南汽集团的向前数字广度测验得分显著低于HC组。在南汽集团在右侧额中回、左侧中央前回/额中回TP1显著降低,与FC左侧中央前回、额中回和双边楔前叶在TP1显著降低。通过ROC分析,我们发现,曲线下的面积(AUC)直流,FC,组合模型在区分病人TP0或TP1为0.7886,0.7665,和0.8278,分别。结论。大脑连接,涉及行政和运动机能相关的大脑区域,NAC治疗后短期内的变化在乳腺癌患者。
1。介绍
乳腺癌是全球最普遍的癌症根据国际癌症研究机构GLOBOCAN癌症统计为2020 (1]。作为一个重要和有效的治疗,化疗在乳腺癌患者与认知障碍相关,8.1% - -75%的幸存者遭受这种副作用2]。认知问题存在重大挑战病人护理和生活质量。阐明chemotherapy-related认知障碍的潜在神经机制可能能够早诊断、早治疗。
全面认知领域参与化疗所致认知障碍,包括注意、记忆、执行功能和信息处理速度(3]。潜在的机制认知赤字在先前的研究中已经探讨了。例如,postchemotherapy病人表现出高水平的促炎细胞因子和氧化应激,已建议与认知障碍(4]。此外,化疗药物引起的神经毒性神经发生抑制和白质完整性受损5]。其他潜在的因素也应该考虑,包括DNA损伤,线粒体功能障碍,和异常的神经递质水平(5,6]。这些相关因素协调可能导致认知障碍的发展。然而,机制是开始发现。神经成像也是一个重要的方法探索chemotherapy-associated大规模神经元异常可能是乳腺癌患者的认知障碍的基础。
功能性磁共振成像已经被证明是一个有用的神经影像学方法来确定大脑功能变化在病人接受化疗。全身化疗对乳腺癌是推断,全面影响大脑。在神经影像学测量,学位中心(DC)是一种基于图论的测量方法,量化的链接连接到一个节点的数量,用于评估大脑网络中每个节点的重要性,其连接数量每体素(7),这是当地的重要性,被称为“大脑中心”(8]。它减少了可能的偏见造成的选择根据先验假设大脑区域和展品两次试验法的可靠性相对较高(9]。最近,直流方法已成功用于披露几种疾病的神经生物学机制,如强迫症(10),阿尔茨海默病(11),和重度抑郁症12]。乳腺癌幸存者已报告降低了直流额颞叶灰质网络的地区,这可能与损伤相关的内存和执行能力13]。此外,FC分析使特定的边缘的一个探索,显示异常连接这些节点,我们证明了之前(8]。最近的一项研究结合直流和FC,背外侧前额叶皮层中可能扮演着重要角色在多系统萎缩与认知障碍14]。这些结果表明,直流和FC是可行的方法来探索整个大脑的损伤神经网络在静止状态。然而,据我们所知,有一个缺乏相关研究使用上面的方法来探索整个大脑损伤的神经网络在乳腺癌患者。直流的特点和FC异常引起的NAC仍有待进一步研究。
先前的神经心理学研究表明,癌症患者认知功能障碍疾病的各个阶段,和主观抱怨是最常报道结束后一个月的化疗(15),和大多数神经影像学研究的时间点也是一个月化疗结束后(16,17]。最近的一项研究显示,认知功能急剧下降的乳腺癌患者化疗后的三个月内18]。然而,短期变化导致的脑连接南汽仍有待研究。在这项研究中,乳腺癌患者完成《第一圈》的NAC登记调查短期化疗对大脑的影响,排除手术的潜在影响。我们假设异常的大脑连接可能导致认知障碍的发展乳腺癌患者接受化疗。我们使用区域显示发生重大变化,结合二级seed-based FC分析探索大脑连接的变化在第一圈南汽在乳腺癌患者。最后,接受者操作特征(ROC)曲线构造了基于逻辑回归分析评估能力的直流值和FC分数来区分患者化疗前后之间。
2。材料和方法
2.1。参与者
这种前瞻性纵向研究是重庆大学肿瘤医院伦理委员会的批准(批准文号:czls2021042-A)。所有参与者提供书面知情同意。35女性乳腺癌患者(南汽集团)是从我们的机构,招募和三十女性健康对照组(HC组)从社区招募了2021年1月至2021年6月。南汽集团在这个研究的入选标准如下:(1)舞台》乳腺癌患者年龄在20 - 70和定于NAC手术前和(2)你是右撇子。排除标准如下:(1)有机大脑异常(脑转移、创伤、中风或脑部手术史);(2)神经或精神疾病史(重度抑郁症、痴呆、多发性硬化症、精神分裂症和癫痫);(3)金属植入物;和(4)禁忌症先生检查。我们招募了HC组与年龄,性别,和教育水平。没有一个人有癌症或化疗,剩下的排除标准是一样的在南汽集团。
在南汽集团,基线评估之前执行NAC(时间点0,TP0),包括大脑rs-fMRI扫描和神经心理测试。第一个周期后的后续评估进行了NAC(时间点1、TP1)。HC组接受相同的大脑rs-fMRI扫描和神经心理测试在一个时间点。研究参与者的人口统计信息,包括年龄、教育、身体质量指数(BMI)、血压、和月经情况,通过自我报告的问卷。此外,我们获得的疾病阶段和治疗信息,如化疗方案,通过医疗记录从南汽集团的抽象。
2.2。神经心理测试
所有参与者进行了一连串的神经心理测试在固定以便评估全球认知水平和主要认知子域。主要认知子域进行以下测试:(1)追踪测试(TMT,一部分)执行功能和精神运动速度(19),(2)语言流畅测试(音频电报)思维灵活性[20.),(3)数字广度测试(DST,向前和向后)工作记忆(20.]。我们使用的功能评估癌症治疗认知功能版本3 (FACT-Cog)(第三版,简体中文)21)来评估自我感觉认知功能。FACT-Cog是专为癌症患者18岁及以上化疗所致的认知问题。它评估认知抱怨过去七天。得分越高,越低认知投诉。FACT-Cog包括四个分量表:感知认知障碍(PCI),别人的评论(Oth),感知认知能力(PCA),对生活质量(QOL)的影响。自我评估焦虑量表(SAS)和自我评估抑郁量表(SDS)被用来评估焦虑和抑郁的情绪测试。
2.3。磁共振成像
核磁共振序列获得3.0 T扫描仪(Magnetom棱镜;西门子医疗、德国埃朗根)配备了64 -头颈线圈通道。受试者被要求闭上他们的眼睛,保持清醒,避免思考任何话题。耳塞和坐垫是用来减轻噪声影响和限制运动,分别。rs-fMRI数据是使用快速梯度echo-planar脉冲成像用以下参数: 毫秒(ms), 女士, °, 毫米2, (交叉), ,和 毫米3。从每个参与者,240卷获得8分8秒。高分辨率的t1加权结构图像扫描的三维磁化准备快速梯度回波,参数如下: 女士, 女士, °, 毫米2, , ,和 毫米3。总扫描时间是4分53秒。
2.4。神经影像处理
Rs-fMRI数据预处理使用脑成像数据处理与分析(DPABI_V5.1)基于MATLAB R2016a [22]。预处理过程如下:(1)所有DICOM文件被转换为NifTI文件。(2)前10的时间点功能图像被删除,以确保高同质性剩余的形象。(3)片时机进行正确的时间片之间的区别。(4)调整执行正确的头部运动,和创建报告的头部运动。任何学科负责人 mm在任何方向 , ,和或在任何角度> 3.0°被排除在后续的统计分析。(5)Friston 24-parameter模型应用于回归了头部运动效果。其他讨厌的变量,包括白质信号和脑脊液信号,都退化了。个体功能图像归一化到蒙特利尔神经学研究所(MNI)空间主体的比较(23]。(6)对数据进行带通滤波(0.01 -0.10赫兹)减少生理其他频段的噪声。
基于预处理特区计算进行使用DPARSF voxel-wise阈值的方式 按照先前的研究[24,25]。每个立体像素的加权直流是除以每个主题的全球平均加权DC实现标准化。计算后,所有由此产生的直流地图空间平滑(宽屏 毫米)。根据统计结果,后续的大脑区域和明显改变直流被用作种子区域包括大脑区域与显著差异随着时间的推移在DC在南汽集团和大脑区域之间的显著差异在直流南汽集团和HC组。然后,从种子灰质体积区域提取。与平滑预处理数据的基础上(宽屏 毫米),时间序列大脑和其他种子区域像素点之间的相关系数计算,和俱乐部模式的每个主题。费雪的 - - - - - --转换进行改善俱乐部的相关系数值的常态。
2.5。统计分析
SPSS软件(纽约阿蒙克的22.0版本,IBM Corp .)被用来分析数值数据,包括人口数据和神经心理学测试成绩。首先,Kolmogorov-Smirnov测试用于检查数据是否符合正态分布。然后,根据测试结果,进行了比较分析。组间比较的南汽集团和HC组(TP0与HC、TP1与HC),一个独立的样本 - - - - - -测试是用于数据符合正态分布,和Mann-Whitney测试是用于非正态分布。社会团体内部的比较(TP0比TP1)南汽集团的配对样本 - - - - - -测试是用来分析数据符合正态分布,和Wilcoxon符号秩检验被用来分析数据与非正态的分布。
分析直流和FC地图进行DPABI V5.1统计分析模块的软件。首先,一个示例 - - - - - -测试执行检查直流的分布模式和每个组的FC(相对于“0”)。组间比较的南汽集团和HC组(TP0与HC、TP1与HC),一个独立的样本 - - - - - -测试是用来比较直流和FC地图。社会团体内部的比较(TP0比T1)南汽集团的配对样本 - - - - - -测试是用来比较直流和FC的分布。年龄,多年的教育,和头部运动参数作为协变量。结果修正为多个比较使用高斯随机场理论(体素水平 和集群级别 ,两个跟踪)。种子区域的灰质体积被配对样本相比使用SPSS软件进行测试。平均直流值和FC成绩显著改变大脑区域南汽集团的提取,和接受者操作特征(ROC)曲线分析基于逻辑回归应用于识别不同的成像特征相应的组。诊断准确性表示了曲线下的面积(AUC)值介于0.5和0.7,0.7和0.9,和0.9 >低,温和,和高精度。
我们计算的平均直流值和FC许多异常的脑区和斯皮尔曼相关分析用于评估这两个参数之间的相关性和神经心理学测试成绩有显著差异。 被认为是统计。
3所示。结果
3.1。人口特征和临床数据
38个乳腺癌患者在这项研究中。三个患者被排除在外,一个患者在基线扫描头运动大于3毫米,一个病人头部运动大于3毫米的后续扫描,和另一个病人有精神分裂症。因此,35岁患者最终录取数据分析。其中,3例患者拒绝在TP0神经心理学测试,和三个病人拒绝在TP1神经心理学测试,但他们同意rs-fMRI进行数据收集和分析。共有29个病人接受神经心理学测试TP0和TP1。之间的平均时间间隔TP0 TP1 MRI扫描的时候是27天(范围19-46天)。此外,年龄、教育、体重指数、血压、和月经状态的HC组没有显著不同于南汽集团( )。临床阶段,术前化疗方案在南汽集团详细表1。
3.2。神经心理学测试比较
DST前进南汽集团的分数在两个时间点明显低于HC组(表2和3)。南汽集团,随着时间的推移SAS得分显著降低( )(表4)。
3.3。直流和FC分析
纠正高斯随机场后,直流的分布模式和FC组如图1根据一项调查的结果 - - - - - -测试。发现高直流值主要发生在双边前额叶皮层、中央前回、中央后回、顶叶皮层。左侧中央前回、额中回主要连接到双边前额叶皮质,颞叶,顶叶皮层。右额叶中回主要连接到前额叶皮层,顶叶皮层和颞叶。直流的空间分布和FC在南汽集团(这两个时间点)类似的HC组。
没有明显社会团体内部的统计差异的直流值HC组和南汽集团在两个时间点。在南汽集团的直流值病人的左额中回和右中央前回、额中回显著降低随着时间从TP0 TP1(图2,3(一个)和表5)。我们选择上述地区的种子区域和种子区域的灰质体积相比在南汽集团。结果表明,灰质体积的左额中回和右中央前/额中回 厘米3和 厘米3在TP0和 厘米3和 厘米3分别在TP1。这两个区域的灰质体积明显不同的两倍( , ; , )。后来,种子区域和整个大脑之间的FC体素进行了分析。之间的结果表明,FC左侧中央前回、额中回和双边楔前叶从TP0 TP1(数据显著降低2和3 (b)和表6)。未发现与改变大脑区域连接在右侧额中回南京TP1。
(一)
(b)
(一)
(b)
3.4。ROC曲线
根据ROC曲线分析,直流的AUC值和FC分数来区分乳腺癌患者化疗前后的状态(TP0和TP1) 0.7886 ( ;95%置信区间:0.6794—-0.8978)和0.7665 ( ;95%置信区间:0.6546 - 0.8785),分别;组合模型的AUC直流值和FC得分为0.8278。( ;95%置信区间:0.6226—-0.8607)。(图4)。
3.5。相关分析
先前的结果表明,直流值和FC大量的右侧额中回、左侧中央前回、额中回TP0和TP1之间明显不同。我们进行神经心理学测验分数之间的斯皮尔曼相关分析(SAS)和平均直流值这两个大脑区域,以及FC分数。他们之间没有显著相关性( )。
4所示。讨论
在目前的研究中,直流和FC被用来评估内在大脑连接南汽的乳腺癌患者在第一次循环。这些患者表现出异常的DC在右侧额中回、左侧中央前回/额中回。以上述脑区为种子区域整个大脑voxel-wise FC分析,我们发现,FC左侧中央前/额中回和两国之间楔前叶回南京的第一周期后减少。此外,大脑功能指标的改变大脑区域显示令人满意的性能区分患者化疗前后。这些发现可能有助于改善急性脑损伤的机制的理解造成的南汽在乳腺癌患者。
根据神经心理学测试,在南汽集团,我们发现SAS在TP1 TP0相比显著降低,这是类似于大多数以前的研究的结果(26- - - - - -28]。乳腺癌患者遭受更多负面影响的疾病和治疗一开始经历更高层次的焦虑(29日]。在一段时间内,乳腺癌患者会逐渐的疾病和治疗程序(30.]。此外,部分患者缓解焦虑水平较低,由于减少肿块的大小和减少疼痛31日]。甚至在TP0 SAS评分明显不同,TP1南汽集团;所有患者的得分低于50,表明他们没有焦虑体验,属于正常的状态;它可能是潜在的原因缺乏焦虑性大脑功能的变化。此外,DST向前南汽集团的分数在TP0 TP1明显低于HC组。DST远期与短期记忆。先前的研究已经报道,癌症相关的认知障碍包括短期记忆发生在不同阶段,包括之前、期间和之后癌症治疗(32,33];这可能是由癌症相关的创伤后应激(34]。
先前的研究已经证明,执行功能受损的主要表现之一是化疗患者的认知障碍(3]。尽管执行功能的异常没有反映在神经心理测试在我们的研究中,功能变化发生在患者的执行功能相关的大脑区域。我们观察到显著减少直流两国中间额叶脑回,已被证明对执行功能至关重要(35]。我们推测大脑可能维持相对正常的执行功能通过补偿效应NAC后在很短的时间内。也有可能规模不敏感的细微差别的认知功能(36]。一般来说,目前的研究表明,核磁共振可以检测脑损伤引起的化疗比尺度,这与先前的研究一致(37- - - - - -39]。
我们还发现减少直流后在左侧中央前回、额中回南京的第一个周期。左侧中央前回的一个主要在大脑皮层运动区,它与其他电动机领域有关,如额中回、计划和执行操作40]。此前的研究表明在精神分裂症的中央前回与motor-related认知功能(41]。的减少直流左侧中央前回、额中回后短期NAC建议motor-related认知功能可能容易受到化疗攻击。
为了更好地理解化疗所致脑损伤的潜在神经机制,有必要考虑大脑区域如何一起工作,而不是孤立地研究它们(42]。结果表明,直流分布在大脑区域,显著改变了和他们的灰质体积也显著减少。因此,可靠的使用这两个大脑区域作为整个大脑功能连通性分析种子区域。南京的第一周期后,我们发现,FC左侧中央前回、额中回和双边楔前叶是减少乳腺癌患者。楔前叶是默认模式网络中的关键节点(静)43]。我们的研究结果表明,静息状态网络之间的平衡和运动(中央前回)和execution-related(额叶中回)大脑区域可能会中断,表明化疗可能减少未来任务执行能力准备在乳腺癌患者。根据ROC曲线结果,大脑功能参数直流和FC值可以反映脑损伤引起的化疗和可能潜在的神经影像学标记。然而,这需要确认在随后的纵向研究。
在我们的研究中,我们观察到显著改变直流分布在南汽集团纵向比较(TP0比TP1)和无意义的横向比较的差异(TP0与HC;TP1对HC)。这可能是由于混杂变量的存在。虽然没有重要的混杂变量上的差异(如年龄、教育、体重指数、血压,和月经状况)的HC和南汽集团之间的基线,可能还存在其他不受控制的混杂变量。此外,这些发现可能是动力不足检测可靠横断面协会由于小样本大小。和纵向研究需要更少的参与者比横断面研究发现大脑中的微小变化(44,45]。
有几本研究的局限性。首先,乳腺癌患者在这项研究中获得了多种化疗方案,他们有不同的生理状态。此外,神经心理测试成绩没有显著相关性和大脑功能指标,这也可能是归因于上述因素。研究中需要在将来的研究中进一步扩大并分组进行进一步的探索。第二,HC组在TP1没有收到扫描,因为两者之间的间隔扫描是相对较短。先前的研究表明,HC的大脑功能没有改变在很短的时间内(16]。因此,我们只扫描了HC组TP0和假定大脑功能随时间并没有改变。然而,在未来的纵向研究,这个应该更谨慎地对待。
5。结论
在目前的研究中,直流和FC用来描述的模式在乳腺癌患者大脑功能障碍NAC的第一个周期。我们发现,乳腺癌患者表现出异常的大脑连接正确的额中回、左侧中央前回/额中回,这可能是参与执行功能和motor-related认知功能。我们的研究结果支持了这样的观点,即改变大脑功能连接可能会先于认知能力的变化。然而,这些研究结果需要进一步验证大军团和今后更长时间随访研究。
缩写
| AUC: | 曲线下的面积 |
| 体重指数: | 身体质量指数 |
| DC: | 学位中心 |
| DST: | 数字广度测试 |
| 静: | 默认模式网络 |
| FACT-Cog: | 癌症疗法认知功能的评估函数 |
| 舰队指挥官: | 功能连通性 |
| HC: | 健康的控制 |
| 南京: | 新辅助化疗 |
| 另外: | 别人的评论 |
| 主成分分析: | 感知的认知能力 |
| 一种总线标准: | 感知认知障碍 |
| 生命质量: | 对生活质量的影响 |
| 中华民国: | 接受者操作特性 |
| Rs-fMRI: | 静息状态功能磁共振成像 |
| 情景应用程序: | 自我评估焦虑量表 |
| SDS: | 自我评估抑郁量表 |
| 台湾海陆运输公司: | 轨迹进行测试 |
| TP: | 时间点 |
| 音频电报: | 言语流畅性测试。 |
数据可用性
研究数据可以从酒泉张((电子邮件保护)在合理要求)。
的利益冲突
作者没有利益冲突的声明。
作者的贡献
鑫胡锦涛和Daihong刘是共同第一作者。
确认
这项工作是由重庆市自然科学基金(批准号。CSTB2022NSCQ-MSX0951, cstc2021jcyj-msxmX0313,和cstc2021jcyj-msxmX0319),中国国家自然科学基金(批准号82071883),重庆医学科学和医学研究项目(批准号2021 msxm035, 2021 msxm085), 2020年天空成像研究基金会的中国国际医疗基金会(项目号z - 2014 - 07 - 2003 - 24),重庆人才项目(批准号CQYC20200303137)和临床研究专项基金的吴Jieping医学基金会(320.6750.2020-20-13)。