文摘

子宫内膜癌(EC)是第二个主要女性生殖器恶性肿瘤。基因签名可能是一种改进的选择预测EC患者的预后。pyroptosis和肿瘤之间的关系近年来吸引了大量关注。在这里,我们构建了一个新的预测pyroptosis-related基因(PRG)签名EC的预后。在这项研究中,基因数据和临床信息的EC患者获得癌症基因组图谱(TCGA)。PRGs与EC预后相关的识别后,我们进一步调查这些PRGs的生物信息学功能单变量Cox回归分析和基因本体论(去)和《京都议定书》百科全书的基因和基因组(KEGG)富集分析。然后,我们使用最绝对的收缩和选择算子(套索)回归和多个Cox回归分析构建一个新的PRG签名包含七个PRGs (NFKB1、EEF2K CTSV, MDM2、GZMB, PANX1,和PTEN)和kaplan meier (km)进行分析,接受者操作特征曲线(ROC)分析和主成分分析(PCA)的预后价值来评估我们的小说PRG签名。最后,我们评估了pyroptosis之间的相关性和免疫细胞/检查点通过CIBERSORT工具和single-sample基因集富集分析(ssGSEA)。结果表明,我们的签名是强大的EC在预测预后和可能参与评估应对EC患者的免疫治疗。总之,我们的研究建立了小说对EC PRG签名,这可以作为一个有效的预后标志物在临床实践中。

1。介绍

子宫内膜癌(EC)严重威胁着女性的健康,在女性生殖器恶性肿瘤中排名第二。子宫内膜癌的发病率近年来大幅增加。据统计,2020年有417000新发病例和97000例死亡(全球1]。尽管EC的治疗效果相对较好,大量的患者还患有肿瘤复发,和大约18%的病人最终死亡2,3]。分子分类和新兴的靶向治疗可以提供选择临床治疗策略在电子商务的基础4,5]。因此,探索生物标志物来预测预后的临床诊断和治疗是非常重要的电子商务。

Pyroptosis是一种小说特点的程序性细胞死亡(PCD)发现在细胞凋亡和坏死。Pyroptosis首次发现是在病原体感染,然后确认后巨噬细胞发挥重要作用在炎症和免疫防御6- - - - - -9]。最近,在tumourigenesis pyroptosis的作用,发展,和治疗肿瘤已吸引了越来越多的关注。表明pyroptosis可以促进炎症细胞死亡的癌症,抑制肿瘤细胞的增殖和迁移,从而影响肿瘤的进展及预后(10,11]。例如,的表达pyroptotic inflammasome GSDMD是减少胃癌(GC)细胞,促进GC的增殖细胞(10]。最近的研究表明,PRG签名可以作为有效的卵巢癌预后标记(12),肺癌13),膀胱癌(14),和头颈部鳞状细胞癌(15]。然而,在EC PRGs的预后价值尚未阐明。

在这项研究中,我们进行了系统的研究,构建一个与PRGs预后基因签名和验证,TCGA队列。这部小说seven-PRG签名为预测EC的预后提供想法和分享有趣的见解更深入的探究的研究在肿瘤免疫机制。同时,它可能提供一个基础电子商务的发展有针对性的抗癌治疗。

2。材料和方法

2.1。数据集和预处理

分析基因数据和相应的患者临床资料从515年35个正常和肿瘤组织获得TCGA (https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/2021年11月12日)。只有主要的肿瘤样本和RNA-seq新鲜冷冻的数据样本选择在这项研究中,和标准被排除在外:FFPE组织样本的数据,复制RNA-seq数据在同一患者样本,和生存情况下没有信息。此外,开发预测模型中,EC TCGA样本数据库(删除样本后患者的生存 天)被随机分为训练集( )和一个测试集( ),和比例是3:1。

2.2。在EC PRGs的识别

总共133提取PRGs GeneCards数据库(https://www.genecards.org/)来识别差异表达基因(度,补充表中列出S1)。原始读数量规范化,度与pyroptosis被确定使用R包“DEseq2”[16]。蛋白质的相互作用(PPI)网络上面提到的度是由交互检索搜索工具的基因(字符串,https://string-db.org/)[17]。

2.3。功能富集分析

基因和基因组的京都百科全书(KEGGhttp://www.kegg.jp/)通路富集分析和基因本体论(去,http://www.geneontology.org)注释被用来探索度的生物功能与通过“org.Hs.eg pyroptosis有关。db”、“clusterProfiler”、“ggplot2,”和“enrichplot“包r .调整 值< 0.05成立统计显著性阈值。

2.4。建设预后PRG签名

单变量Cox回归分析进行了首次评估PRGs之间的相关性和EC患者的生存状态的训练集,然后降低维度的候选基因根据最好的惩罚因子(λ),套索回归分析应用。多变量Cox回归分析后进行这些选择度及其系数,构建风险签名使用Akaike信息标准逐步后退/前进模型。每个病人的风险评分(RS)是风险计算公式: (签名基因的表达 系数 )。

2.5。评估和验证

根据风险评分中位数的PRG签名,EC患者分为低风险和高风险组。生存曲线生成通过kaplan meier生存方法的区别。接受者操作特征(ROC)曲线和曲线下面积(AUC)值对应于1,2,3年被用来评估签名的预测效率。采用主成分分析(PCA)通过“prcomp”功能的“统计”R包。进行相关分析来验证患者的临床病理学特征之间的联系和RS。独立预测能力证明了单变量和多变量Cox回归分析。此外,分层分析被用来检查基于不同临床病理的组的预后预测的精度。

2.6。建设和评价计算图表

基于临床病理的特点和RS,当时诺模图模型建立预测1 - 2 -,3年死亡率的rms包r .对外包的校准曲线是用来确定的预测性能列线图。

2.7。肿瘤免疫分析

CIBERSORT算法和斯皮尔曼相关被用来评估不同分布的22种tumour-infiltrating免疫细胞(TIICs)风险评分的变化。基于签名的风险评分之间的相关性和免疫检查点的表达基因(程序性细胞死亡蛋白1 (PD1) PD配体1 (PDL1)和细胞毒性T-lymphocyte-associated蛋白4 (CTLA4))由皮尔森的测试评估。

2.8。统计分析

所有统计分析进行了R(4.1.2版本,http://www.r-project.org)和R Bioconductor包。kaplan meier曲线与生存的生存率较包和Cox比例风险回归模型用于生存分析。ROC分析用于检测的敏感性和特异性基因签名风险评分预测生存。AUC值可以作为指数的预测精度。在所有的分析, 值< 0.05代表一个统计上的显著差异。

3所示。结果

3.1。定义在EC PRGs的表达

我们首先探讨133 PRG表达式从35正常的表达和515 TCGA肿瘤组织,使用r . 97中的DESeq2包PRGs被确定(所有 ),包括64个调节基因和33个表达下调的基因。这些PRGs被列在表的详细信息S2。这些基因的热图是显示在图1(一)。PPI分析交互所需的最小得分为0.9(最高的信心)构建探索PRGs的交互,这表明TP53 NLRP3, CASP8, NFKB1, AKT1, BIRC2, TNF, CASP3,小君,PYCARD(所有节点 )是核心基因(图1 (b))。相关网络包含PRGs 如图1 (c)。

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图1
PRGs的EC表达和互动。(一)热图(蓝色:低表达水平;红色:高表达水平)的PRGs EC(绿色)和正常子宫内膜组织(红色)。(b)的相互作用所表现出的PRGs PPI网络( )。网络包含PRGs (c)的相关性 (红色:正相关性;蓝色:负相关性)。
3.2。功能性浓缩的PRGs EC

函数注释的分析97 PRGs被执行。浓缩(补充表中列出S3)认为,这些基因主要是参与“pyroptosis,”“interleukin-1β生产”“interleukin-1β生产的监管,”“应对病毒”和“生物刺激细胞反应”(图2(一个))。KEGG通路富集分析(补充表中列出S4)认为这些PRGs主要是参与“nod样受体信号通路,”“沙门氏菌感染”、“志贺氏菌病”、“脂质和动脉粥样硬化,”和“凋亡”(图2 (b))。

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图2
富集分析PRGs EC。(a)项分析表明在EC PRGs所涉及的主要生物功能。(b)泡沫KEGG通路图分析表明,所涉及的主要生物功能PRGs EC。
3.3。识别和验证的预后PRG签名

是第一次做单变量Cox回归分析来识别prognostic-associated PRGs。19个基因(MDM2、碱性、CRTAC1 IRF2, UBE2D2, GZMB, NFKB1, PTEN、EEF2K, CTSV, 5英镑,ANXA2, IL32, SERPINB1, PRDM1, CASP3, IL13RA2, TP53和PANX1)符合标准 获得了进一步分析(图3(一个))。然后,通过执行一个绝对最小收缩和选择算子(套索)(图3 (b)),14 PRGs寻找最优 值(图3 (c))。最后,多变量Cox回归分析显示,七个PRGs (NFKB1、CTSV PANX1, PTEN、MDM2、GZMB,和EEF2K)是EC患者生存的独立预后因素(图3 (d))。

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图3
训练集施工风险签名。(a)单变量Cox回归19 PRGs的操作系统 。(b)套索19 PRGs系数的分布。(c)套索模型是基于最低标准(正则化参数调整 )。(d)多变量Cox回归分析显示7 PRGs EC患者生存的独立预后因素。

以下计算, 。

基于风险评分中位数,387 EC患者在训练集被分为低风险( )和高危人群( )。风险得分的分布模式和生存状态图4(一)和4 (b)。热图seven-gene展出表达式之间的高收入和低风险组(图4 (c))。主成分分析表明,不同风险患者满意地分成两个集群(图4 (d))。kaplan meier曲线显示,患者的高危人群有更多的死亡和更短的生存时间比低风险组(图4 (e))。ROC曲线下的面积预测1 -,3 -,和5年生存率分别为0.732,0.763,和0.793,分别(图4 (f))。

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图4
建设风险特征训练队列。(一)风险评分的地图患者在高和低风险组。(b)患者的生存状态映射死亡(红色球体)和活着(蓝色球体)组。(c)的热图基因表达的高收入和低风险组。(d) PCA情节展示不同聚类之间的EC(红色球体)和正常子宫内膜组织(蓝色球体)。(e) kaplan meier生存曲线在高和低风险的患者群体。(f) ROC曲线评价风险的预测性能的签名。

验证签名的效率,基于相同的训练集的风险评分中位数,128名患者在测试组分为低风险( )和高危人群( )。风险得分的分布模式和生存状态图5(一个)和5 (b)。热图seven-gene展出表达式之间的高收入和低风险组(图5 (c))。主成分分析表明,不同风险患者满意地分成两个集群(图5 (d))。kaplan meier曲线显示,患者的高危人群有更多的死亡和更短的生存时间(图5 (e))。预测的auc 1 - 3、5年生存率分别为0.92,0.789,和0.739,分别(图5 (f))。与此同时,我们做了相同的分析在整个集合。风险得分的分布模式和生存状态图6(一)和6 (b)和热图展示seven-gene表达式之间的高收入和低风险组如图6 (c)。主成分分析表明,不同风险患者满意地分成两个集群(图6 (d))。kaplan meier曲线显示,患者的高危人群有更多的死亡和更短的生存时间(图6 (e))。预测的auc 1 - 3、5年生存率分别为0.711,0.729,和0.754,分别。(图6 (f))。

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图5
建设风险签名测试队列。(一)风险评分的地图患者在高和低风险组。(b)患者的生存状态映射死亡(红色球体)和活着(蓝色球体)组。(c)的热图基因表达的高收入和低风险组。(d) PCA情节展示不同聚类之间的EC(红色球体)和正常子宫内膜组织(蓝色球体)。(e) kaplan meier生存曲线在高和低风险的患者群体。(f) ROC曲线评价风险的预测性能的签名。
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图6
施工风险的签名在整个队列。(一)风险评分的地图患者在高和低风险组。(b)患者的生存状态映射死亡(红色球体)和活着(蓝色球体)组。(c)的热图基因表达的高收入和低风险组。(d) PCA情节展示不同聚类之间的EC(红色球体)和正常子宫内膜组织(蓝色球体)。(e) kaplan meier生存曲线在高和低风险的患者群体。(f) ROC曲线评价风险的预测性能的签名。
3.4。PRG预后签名与临床特征的相关性

相关分析显示显著的风险分数和临床病理特征之间的关系,比如年龄(图7(一), ),组织学(图7 (b), ),和舞台(图7 (c), ),虽然没有显著的风险分数和等级(图之间的关系7 (d),所有 )。这些结果表明,我们的PRGs可能与电子商务有关的进展。

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图7
PRG签名与EC的临床病理特征。签名的风险之间的相关性分数和(a)年龄(≤60和> 60),(b)组织学(endometrioid和浆液性),(c)阶段(阶段i ii和iii iv阶段),和(d)年级(一年级,二年级,三年级)。

分层分析表明,高的风险是一个独立的贫困指数生存结果根据不同的子组相比,低风险的临床病理的特点,如 ( ,图8(一个)),> 60岁( ,图8 (b)),endometrioid ( ,图8 (c))和浆液性( ,图8 (d))、阶段i ii ( ,图8 (e))和阶段iii iv ( ,图8 (f)),1级( ,图8 (g)),2级( ,图8 (h))和三年级( ,图8(我))。结果表明,我们的PRG签名是强大的预测在不同的子组的EC患者预后。

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图8
存活曲线显示操作系统的高收入和低风险分层分组到不同的临床病理的子组:(a) ,(b) ,(c) endometrioid, (d)浆液性(e)阶段i ii, iii iv (f)阶段,(g) 1级,2级(h),(我)三年级。
3.5。独立的预测价值PRG风险签名

单变量和多变量分析进行验证PRG风险签名EC患者作为一个独立的预后因素。单变量分析(补充表中列出S5)透露,PRG风险评分,以及年龄、组织学、和舞台,与病人的存活时间显著相关(所有 ,图9(一个))。多变量分析(补充表中列出S6)表明,PRG风险评分、年龄和阶段预测EC(所有患者的独立预后 ,图9 (b))。一个热图预测基因签名和临床病理特征之间的关系如图9 (c)。ROC曲线分析表明,风险评分的AUC值为0.716,显著高于患者的年龄( )和病人的体重( ),组织学( ),年级( ),和阶段( )(图9 (d))。这些结果表明,PRG签名是一个有效的EC患者的预后的独立预测指标。

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图9
电子商务的风险分数和临床病理因素之间的关系。(一)森林TCGA的单变量分析整个队列。(b)森林的多变量分析为整个TCGA队列。(c)的热图显示分布的临床病理因素和七PRGs之间的高收入和低风险组。(d)的AUC ROC曲线显示预后的准确性的年龄,体重,组织学,年级,阶段,风险分数。
3.6。诺模图构建和验证

进一步估计EC患者的生存概率,一个全面的预后诺模图是基于六个参数,包括年龄,体重,组织学,年级阶段,和风险评分(图10 ())。校准块显示优秀的诺模图之间的一致性的预测和实际观察的1年期(图10 (b)),3年(图10 (c)),5年(图10 (d))存活率在整个TCGA队列(补充表中列出S7)。也证实了PRG的预后预测风险签名的效率。

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图10
诺模图预测1 -,3 -,EC患者的5年存活率。(一)年龄、体重、组织学、品位,阶段,风险评分安装到列线图。校准曲线(b) 1年,3年(c)和(d) 5年的诺模图。
3.7。不同风险子组之间的免疫活动

CIBERSORT实施评价之间的关系风险评分和22种tumour-infiltrating免疫细胞在EC (TIICs)。我们观察到的比例明显高于B细胞天真,CD4记忆T细胞休息,NK细胞激活,树突状细胞激活和浆细胞的比例较低,CD8 + T细胞,T细胞监管(亚),NK细胞休息,树突细胞在高危人群中(图(11日))。然后,浓缩的16个类型的免疫细胞和13的浓缩活动分析的几种途径使用ssGSEA TCGA数据集之间的比较。图11 (b)表明有更高比例的免疫细胞,如DCs和中性粒细胞的高危人群。此外,四个免疫途径,如APC_co_inhibition检查点,HLA,和T_cell_coinhibition也明显高于在高危人群中(图11 (c))。结果表明,这些免疫细胞的渗透和通路可能显著影响EC患者的预后。

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图11
TIICs EC患者。(一)小提琴TIICs的情节显示不同比例高和低风险组。比较ssGSEA分数的免疫细胞(b)和免疫途径(c)之间的高收入和低风险组( )。

免疫检查点基因的表达水平和高收入之间的相关分析和低风险组显示CTLA4显著下降,PD1,和高危人群:PDL1 CTLA4的表达水平( ,图12(一个))和风险评分之间的相关性和CTLA4 ( , ,图12 (b)),PD1的表达水平( ,图12 (c))和风险评分之间的相关性和PD1 ( , ,图12 (d)),PDL1的表达水平( ,图12 (e))和风险评分之间的相关性和PDL1 ( , ,图12 (f))。这些数据表明,PRG签名可能参与评估应对EC患者的免疫治疗。

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PRG签名和免疫之间的关系检查点的基因。(a)表达CTLA4在低和高的风险。(b)风险评分之间的相关性和CTLA4。(c)的表达PD1在低和高的风险。(b)风险评分之间的相关性和PD1。(e)的表达PDL1在低和高的风险。(f)风险评分之间的相关性和PDL1。

4所示。讨论

电子商务是最常见的女性生殖器恶性肿瘤之一,威胁着全球女性的生活(18]。由于缺乏有效的筛选方法,仍有很大一部分EC,很难在早期诊断(19]。当前临床病理的特点,如年龄、肿瘤大小、肿瘤组织学类型,不足以准确预测EC患者的结果。寻找新的分子机制是非常必要的EC的临床诊断和治疗。

作为一种新颖的免疫原性的炎性细胞程序性死亡通路(20.),pyroptosis可以参与并吸引免疫炎症细胞浸润,它提供了一个很好的机会来缓解肿瘤的免疫抑制微环境(21]。已经证明pyroptosis可能肿瘤中扮演不同的角色和PRGs抑制肿瘤生长和肿瘤免疫的影响10]。你们et al。12]显示小说签名的七PRGs (AIM2、PJVK PLCG1, GSDMA, ELANE, CASP3,和CASP6)预测卵巢癌的预后(OC)。Zhang et al。22)发现了一个新签名7 PRGs (BAK1、CHMP4B NOD2, NLRP6, GSDMC, PLCG1,和SCAF11)在预测肝细胞癌(HCC)患者的预后。陈等人。14]构造eight-PRG签名(AIM2、BAK1 GZMA, GZMB, IRF1, NOD2, TNF,和TP63)预测膀胱癌(BC)患者的生存。钱等。15]表现小说PRG签名(GSDME, IL1B、NLRP1 NLRP6)头颈部鳞状细胞癌的预后的预测。在电子商务中,陈等人。23)最近分析了33 PRGs肿瘤样本和正常样本之间获得六pyroptosis-related预后度(GPX4、GSDMD GSDME,白细胞介素6、NOD2,和PYCARD)。

在这项研究中,使用生物信息学,我们的表达133年相比目前已知PRGs TCGA EC和正常子宫内膜组织之间的数据集,确定了19度与EC pyroptosis有关。为了进一步评估这些PRGs的预后价值,我们构造7-gene签名(NFKB1、CTSV PANX1, PTEN、MDM2、GZMB,和EEF2K)通过考克斯单变量分析和套索Cox回归分析和随后执行和KEGG去验证我们的PRG风险签名。

核因子-κB (NF -κB)信号通路在炎症和免疫反应中起着重要的作用24]。亚基的NF -κB, NFKB1已被证明是一种pathway-specific抑制炎症、衰老和肿瘤等血液恶性肿瘤(25]。Upregulation NFKB1可以促进乳腺癌细胞体外侵袭性(26]。组织蛋白酶V (CTSV)是组织蛋白酶家族的一员,激活巨噬细胞中高度表达,参与炎性疾病如重症肌无力(27,28]。研究表明,高表达的CTSV乳腺癌的预后不良(有关29日),异位表达CTSV迁移和入侵大肠癌细胞的数量增加体内(30.]。

Pannexin 1 (PANX1)是一个关键ATP-releasing通道和广泛参与肿瘤免疫微环境的调节渗透多种免疫细胞,如癌症相关的成纤维细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞细胞(31日]。PANX1明显的高表达与多种癌症的结果差,特别是在胰腺腺癌(PAAD) [32]。此外,PANX1超表达与乳腺癌细胞的EMT转换和贫穷的乳腺癌患者的临床结果33]。作为一个肿瘤抑制基因、磷酸酶和tensin同族体(PTEN)蛋白在PI3K / AKT通路中起着重要的作用[34]。PTEN的失活可能被认为是一个关键因素对早期子宫内膜tumourigenesis [35]。类似于我们的研究,Kanamori等人发现,PTEN是电子商务的一个重要的预后指标36]。作为一个肿瘤抑制基因p53的关键-调节器,鼠标双2分钟(MDM2)可以结合突变体和野生型p53蛋白和在控制它的功能中扮演着重要角色37]。MDM2在几种类型的肿瘤异常调节,特别是间充质来源的38]。安布罗斯·等人首次报道,有选择性的表达式在EC MDM2、p53表达之间的相关性(39]。Buchynska等人进一步证明p53 MDM2的表达较低的高表达可能是low-differentiated EC的特征40]。在我们的研究中,预后PRG, EC MDM2的表达水平也低于正常子宫内膜组织。Granzyme B (GZMB)是一个组件内的细胞溶解的颗粒细胞毒性T淋巴细胞(ctl)和自然杀伤(NK)细胞,参与一些病态,包括肿瘤微环境的形成(41]。GZMB表达式在非小细胞肺癌的临床结果较差(42),在结直肠癌转移的早期迹象(43]。真核延长因子2激酶(EEF2K)是一种新的非典型成员蛋白激酶和作为细胞生长的负监管机构44]。结果表明:EEF2K被激活,在许多癌症。EEF2K可以积极帮助提高乳腺癌细胞的生存能力在营养不足或不够生长因子(45]。EEF2K也是胃腺癌的转移和预后的临床指标,可以作为一个潜在的治疗目标46]。

在我们的研究中,这个PRG预后签名与电子商务协会发展可以通过相关分析的结果最好说明和分层分析,和这一发现产生令人满意的预测能力EC患者的生存期。单变量和多变量分析的发展促进了我们的验证,这表明PRG的风险可以作为一个独立的EC患者的预后因素。

此外,深入探索这个基因签名的机制,CIBERSORT免疫细胞的功能分析显示B细胞的比例明显高于天真的子集,CD4记忆T细胞休息,NK细胞激活,树突状细胞激活和浆细胞的比例较低,CD8 + T细胞亚群、NK细胞休息,树突细胞休息在EC的高危人群。然后,浓缩得分分析表明,有更高比例的免疫细胞,如DCs和中性粒细胞,和四个免疫途径,如APC_co_inhibition检查点,HLA,和T_cell_coinhibition也观察到明显高于高危人群(图10 (c))。这些结果表明,减少抗肿瘤免疫力水平可能导致预后不良。此外,我们的研究显示显著降低免疫基因检查站CTLA4, PD1, PDL1高危人群。目前的研究表明,免疫疗法,特别是免疫抑制剂检查站(艾多酷),可能会产生持久的疗效。诱导的结合应用眼睑下垂和艾多酷可以增强抗癌活动(47]。PD-1通路是肿瘤微环境中免疫抑制的关键途径。内源性抗肿瘤免疫抑制癌症发展的一代可以理想情况下通过抑制PD-1和PD-L148]。进一步研究pyroptosis-related免疫机制将有利于指导临床的诊断和治疗EC。

总之,越来越多的研究表明,PRGs肿瘤预后密切相关,但作为一个复杂的基因网络,可能会有分歧与预后相关的关键基因在不同类型的肿瘤,甚至在不同的相同类型的肿瘤研究小组。这里,我们开发了一个小说PRG签名使用不同的平台和验证这个签名模型。我们的研究表明,使用这种seven-PRG签名能够预测患者预后EC。它可能提供新的见解的分子机制和临床实践的EC的分类工具。

数据可用性

生成的数据和代码和分析在这项研究可从相应的作者的请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

曙光刘、曹国伟曾和Hongping唐本研究设计的。曙光Liu Chao曾庆红,Huaisheng Lv,燕张收集和分析数据。曙光Liu Hong Xiong, Hongping唐写和修改了手稿。所有作者都阅读和批准了手稿。曙光刘和曹国伟曾造成了同样的工作。

确认

本研究支持由深圳福田区卫生公益科研项目(批准号FTWS2019014)。我们承认,TCGA数据库提供平台上传有意义的数据集。

补充材料

补充1。表S1: 133 pyroptosis-related基因从GeneCards检索。

补充2。在EC pyroptosis-related表S2: 97度。

补充3。表S3:富集分析。

补充4。表S4: KEGG途径分析。

补充5。表S5:单变量Cox回归分析。

补充6。表S6:多变量Cox回归分析。

补充7。表S7:临床病理的特点以及风险评分。