高mRNA的表达CENPL及其在肝细胞癌患者的预后意义

文摘

着丝粒蛋白(CENPs)的主要成分是蛋白质的着丝粒,这对细胞分裂是必不可少的。近年来,一些研究表明,一些CENPs异常表达在肝细胞癌(HCC)。然而,众多的着丝粒蛋白尚未研究肝癌。在这项研究中,我们使用的数据库Oncomine,基因表达分析交互式分析(GEPIA), kaplan meier绘图仪,cBioPortal,人类的蛋白质图谱(HPA),计时器(肿瘤免疫评估资源)和免疫组织化学染色的临床标本调查15个主要的表达着丝粒蛋白在肝癌评估其潜在的预后价值。我们发现15个着丝粒蛋白的mRNA水平的4 (CENPL, CENPQ、CENPR CENPU)在肝细胞癌均明显高于正常组织,和他们的mRNA水平与肿瘤相关阶段(值< 0.01)。患者的mRNA水平更高CENPL总体存活率较差,无进展生存,复发存活率和特定疾病生存(值< 0.05)。此外,更高水平的CENPL信使rna在男性总体存活率较差没有肝炎病毒感染(值< 0.05)。CENPL在人类肝细胞癌组织的蛋白质表达水平高于正常肝组织。此外,的表达CENPL呈正相关,肿瘤浸润淋巴细胞的水平。结果表明,高mRNA的表达CENPL可能是一个潜在的肝细胞癌患者的预后预测指标。

1。介绍

肝细胞癌(HCC)是全球第四个癌症相关死亡的主要原因1]。早期肝癌患者有资格局部消融,手术切除或肝移植。不幸的是,由于缺乏令人满意的生物标志物的诊断、治疗和预后,发病率和死亡率不断增加(2]。因此,有必要探索新的诊断、治疗,并为肝癌预后的生物标志物。

着丝粒蛋白(CENPs)聚集在重复的非编码DNA区域(着丝粒DNA)。他们名字按字母顺序排列,根据识别的日期(3]。到目前为止,100多着丝粒蛋白已确定。这些蛋白质附着在染色体和纺锤体微管参与精确调控和指导染色体在有丝分裂或减数分裂分离(3,4)越来越多的研究表明,一些CENPs异常表达在肺癌、乳腺癌、卵巢、膀胱、食管、结肠直肠癌,并与患者的预后相关(5- - - - - -14]。

已报告的几名成员CENPs参与肝细胞癌。这些研究表明,CENPA,CENPE,CENPF,CENPH,CENPK,CENPW都是异常表达肝细胞癌和与患者预后有关15- - - - - -29日]。目前的研究表明,这些CENPs可能发挥重要作用在肝细胞癌,和其他许多人仍然未知。随着生物信息学的发展,各种各样的高质量的数据库是用于发现新的肿瘤因素(30.- - - - - -32]。基于公共数据库,15个主要CENPs,包括CENPB,CENPC,CENPI,CENPJ,CENPL,CENPN,CENPO,CENPP,CENPQ,CENPR,CENPS,CENPT,CENPU,CENPV,CENPX分析了利用生物信息学工具和免疫组织化学染色,进一步探讨基因表达模式和在肝细胞癌预后价值。

2。方法

2.1。Oncomine数据库分析

我们使用Oncomine (http://www.oncomine.org在线癌症基因芯片数据库()33),分析转录水平的15 CENPs从肝癌和其他癌症肿瘤和正常组织。数据集的临床肿瘤标本和正常控制使用学生的比较- - - - - -测试。对于所有癌症和基因,阈值被设置为0.0001和2的褶皱变化的价值。

2.2。GEPIA数据集分析

基因表达分析交互式分析(GEPIA) (http://gepia.cancer-pku.cn)是一种新开发的交互式web服务器分析TCGA的RNA序列表达数据和GTEx通过各种可定制的功能(34]。它被用来分析mRNA微分表达式在肝癌和肝组织中,以及表达水平之间的相关性和病理阶段。微分阈值 1,截止值为0.01。

2.3。kaplan meier绘图仪

kaplan meier绘图机(http://www.kmplot.com)数据库被用来探索基因转录和预后之间的关系。数据库包含的CENP mrna水平和生存信息,包括操作系统,无进展生存(PFS), RFS,针对疾病的生存(DSS)在肝细胞癌患者的各种临床参数(https://kmplot.com/analysis/index.php?P=service&cancer=liver_rnaseq)[35]。患者分为两组基于CENPs mRNA表达的中位数。的值< 0.05被认为是明显不同的。

2.4。cBioPortal数据库

cBioPortal (https://www.cbioportal.org/)是一个全面的基因数据库,包括不同的数据集,如DNA突变,基因扩增和甲基化。这个数据库是用于分析和可视化CENPs可能的基因突变和拷贝数变化。

2.5。计时器

计时器(肿瘤免疫评估资源)是一个web服务器的综合分析肿瘤浸润免疫细胞(https://cistrome.shinyapps.io/timer/)。表达水平之间的关系的潜在CENPs免疫浸润和6 (B细胞、CD4 + T细胞、CD8 + T细胞,中性粒细胞,巨噬细胞、树突细胞)在肝细胞癌定时估计的算法。此外,肿瘤纯洁和CENP基因表达的相关性也进行了分析。 被认为是重要的。

2.6。人类的蛋白质图谱

人类的蛋白质图谱(HPA)是一个瑞典项目发起于2003年,旨在映射所有人类蛋白质的细胞,组织和器官使用一个集成的各种组学技术,包括免疫抗体成像质量spectrometry-based蛋白质组学、转录组和系统生物学(https://www.proteinatlas.org/)。人类病理学图谱是基于一个系统的转录组分析17个主要癌症类型,使用的数据来自8000名患者(36]。在这个数据库中,我们验证CENPs的蛋白表达与正常肝和肝癌组织潜在的预后价值。

2.7。免疫组织化学染色

五μ米部分来源于肿瘤石蜡包埋和nontumor标本28临床诊断肝细胞癌患者。所有这些部分在二甲苯脱蜡、水化在酒精湿高压蒸汽预处理在柠檬酸缓冲抗原检索(10分钟在120°C, )。然后,部分与磷酸盐缓冲盐水冲洗。免疫组织化学染色对抗体CENPL(兔子:bs13836R、北京生物合成生物技术、中国)都使用了avidin-biotin-peroxidase复杂的方法。主要的抗体应用于部分,允许在室温下反应1小时。与生物素化的部分被孵化anti-mouse /兔抗体(1:200稀释CENPL) 30分钟和avidin-biotin-peroxidase试剂25分钟。与diaminobenzidine显色后,用苏木精复染色的部分。

3所示。结果

3.1。15 CENPs在肝细胞癌的转录水平

我们调查的mRNA水平15 CENPs在肿瘤和正常组织,肝细胞癌和其他主要的癌症通过Oncomine数据库。我们发现4 15 CENPs (CENPL,CENPQ,CENPR,CENPU)在肝细胞癌(图明显过表达1)。褶皱变化范围从2.035到4.861(表1)。CENPVunderexpressed在两个发育不良与褶皱变化数据集的-2.075和-2.392(表吗1)。然而,10 CENPs(无显著变化CENPB,CENPC,CENPI,CENPJ,CENPN,CENPO,CENPP,CENPS,CENPT,CENPX观察(图)1)。这些数据集是由Wurmbach et al。37),Roessler et al。38陈,et al。39),分别。GEPIA结果显示12 CENPs(的mRNA水平CENPB,CENPI,CENPL,CENPN,CENPO,CENPP,CENPQ,CENPR,CENPS,CENPU,CENPV,CENPX)在肿瘤明显高于正常组织(数字2和3)。

3.2。关系的mRNA水平CENPs和肝细胞癌的病理阶段

然后,我们选择4 CENPs (CENPL,CENPQ,CENPR,CENPU所示)与肝细胞癌的高表达Oncomine和GEPIA数据库之间的关系,进一步分析mRNA水平和肿瘤的阶段。分析表明,高的mRNA水平CENPL,CENPQ,CENPR,CENPU肿瘤阶段(有显著相关性 )(图4)。

3.3。增加的mRNA水平之间的相关性和CENPs在肝细胞癌患者的预后

评估4 CENPs(的预后价值CENPL,CENPQ,CENPR,CENPU)高mRNA表达在肝细胞癌患者中,我们使用kaplan meier绘图仪来分析他们的总生存期(OS),无进展生存(PFS),复发存活率(RFS)和特定疾病生存(DSS)。发现患者的mRNA水平更高CENPL显著相关的不良操作系统、PFS RFS和DSS ( )(图5、表2)。更高的患者CENPQ信使rna表达了贫穷的操作系统,PFS和DSS ( ),和更高的患者CENPRPFS和RFS mRNA水平较差( )。患者增加CENPUPFS和RFS (mRNA水平较低 )(图5、表2)。

的水平CENPL信使rna显示潜在价值在预测肝癌患者的预后。因此,我们进一步探讨CENPL的mRNA表达之间的关系和操作系统的患者亚组作为除以参数包括性别、种族、饮酒、肝炎病毒感染。结果表明,雄性高CENPL mRNA的表达系统(图较差6(一)、表3)。亚洲人CENPL mRNA水平较高的操作系统(图要差6 (b)、表3)。CENPL表达较高的患者更糟糕的操作系统不管饮酒(图6 (c)、表3)。患者没有肝炎病毒感染,患者的高表达CENPL操作系统较差(图6 (d)、表3)。此外,我们发现高水平的CENPL信使rna与糟糕的操作系统有关白人和亚洲男性患者没有肝炎病毒感染(数字6 (e)和6 (f)、表3)。

3.4。突变和拷贝数改变CENPL肝癌

我们使用了cBioPortal数据库调查的突变和拷贝数变化CENPL。基因的改变发生在4%的病人(图5数据集7(一))。有显著相关性的基因变异和病人的操作系统和无病生存期( )(数据7 (b)和7 (c))。

3.5。CENPL的表达之间的关系,在肝癌的免疫细胞

进一步理解之间的关系CENPLmRNA水平和免疫渗透细胞肝癌微环境,我们使用计时器来评估免疫细胞渗透癌症基因组图谱的数据(TCGA)。照亮的表达式的结果CENPL渗透水平呈正相关,B细胞、CD4 + T细胞、CD8 + T细胞,中性粒细胞,巨噬细胞和树突细胞在肝细胞癌( )(图8)。同样,的表达CENPL基因与肿瘤纯度呈正相关( )(图8)。

3.6。的表达CENPL蛋白质在肿瘤和正常组织,肝细胞癌患者

为了学习CENPL蛋白质的表达肝细胞癌标本,我们首先研究了HPA数据库。免疫组织化学染色结果表明,CENPL的表达蛋白在肝癌组织中显著高于正常肝组织,和蛋白质染色强度得分在肝细胞癌组织和适度的低正常肝组织(图9(一个))。CENPL蛋白主要定位于细胞质和膜(图9)。我们进一步的临床标本确认类似的结果。在28日临床标本,CENPL蛋白质的表达水平在肝细胞癌组织中(16/28)高于非癌组织(12/28)(图9 (b))。

4所示。讨论

在这项研究中,15 CENPs HCC的音标是调查使用Oncomine和GEPIA数据库。结果表明,该mRNA水平CENPL,CENPQ,CENPR,CENPU在肝细胞癌组织与正常组织相比显著提高。信使rna水平与肝细胞癌的病理阶段显著相关。患者的mRNA水平更高CENPL有贫穷的OS, PFS, RFS和DSS。的预后价值CENPL进一步研究了在不同临床参数。我们发现高水平的CENPL信使rna与贫穷有关操作系统在白人和亚洲男性患者没有肝炎病毒感染。突变分析表明,CENPL很少发生突变,这表明的病理生理作用CENPL在肝癌不是由基因突变。此外,我们发现的表达CENPL渗透水平呈正相关,B细胞、CD4 + T细胞、CD8 + T细胞,中性粒细胞,巨噬细胞和树突细胞在肝细胞癌。最后,HPA数据和临床标本的免疫组织化学染色显示CENPL在肝癌组织中。

CENPs在细胞周期发挥着重要的生理作用,及其表达水平严格管制;因此,没有显示病理效应。然而,许多CENPs异常表达在肿瘤细胞被发现。到目前为止,尚不清楚这一结果是一个启动因素或肿瘤发展的结果。一方面,CENPs的异常表达可能与其他基因和导致tumorigenisis交互。例如,肖等人发现CENPM可能参与P53通路在肝细胞癌(40]。另一方面,染色体和基因不稳定现在被认为是癌症的重要原因,和CENPs的异常表达可能通过这种机制发挥了重要的作用(5,41- - - - - -43]。这些结果说明CENPs和肝癌之间的复杂机制。此外,CENPs的表达在肝硬化患者没有被报道,这可能有助于揭示CENPs和肝癌的机制。CENPL是一个亚基的CENPH-CENPI-associated着丝粒复杂,目标CENPA着丝粒和需要适当的着丝粒功能和有丝分裂进程(44]。疾病相关的CENPL包括染色体22 q11.2 17号染色体缺失综合症和p13.3重复综合征(GeneCards:https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=CENPL&keywords=cenpl)。到目前为止,没有CENPL在肿瘤的研究报道。在这项研究中,我们发现CENPL在肝细胞癌,mRNA水平密切相关患者的各种临床病理的参数。这些结果表明,CENPL可能发挥重要作用在肝癌和CENPL是一个潜在的未来的免疫治疗和预后预测的目标。然而,这项研究有一些局限性。我们还没有验证之间的联系CENPL人类或鼠标和肿瘤浸润淋巴细胞标本。的影响CENPL增殖、凋亡和转移肝癌细胞尚未进一步研究。因此,在未来需要深入的研究。

总之,目前的研究表明CENPL信使rna可能是一个潜在的肝细胞癌患者预后的生物标志物。

数据可用性

数据分析在当前的研究可从Oncomine (http://www.oncomine.org),GEPIA (http://gepia.cancer-pku.cn),kaplan meier绘图机(http://www.kmplot.com),cBioPortal (https://www.cbioportal.org),计时器(https://cistrome.shinyapps.io/timer/)和HPA (https://www.proteinatlas.org/)。

的利益冲突

所有作者都宣称他们没有利益冲突,证实了它的准确性。

作者的贡献

中原崔和礼嘉小了同样的工作。

确认

我们感激许多慷慨的贡献者和许多公共数据库数据提供者。这项研究得到了福建省科技创新联合基金项目(2019 y9044)、福建省自然科学基金(批准号2020 j011131),和优秀青年培训项目(2018仍然)。

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