实体肿瘤患者预后的价值Peroxiredoxin-1表达:队列研究的荟萃分析

文摘

背景和目的。Peroxiredoxin-1 (PRDX1)据报道各种恶性肿瘤中异常表达。然而,PRDX1人类实体肿瘤的预后作用仍存在争议。我们执行这个荟萃分析准确评估预后的意义PRDX1蛋白质实体肿瘤患者。方法。全面搜索电子数据库,即PubMed、网络科学、EMBASE,中国国家知识基础设施(CNKI), 2019年12月,WanFang数据库。风险比率(小时)和95%置信区间(CIs)计算评估PRDX1蛋白表达之间的关系和实体肿瘤患者的生存。优势比(ORs)与95% CIs汇集估计PRDX1蛋白表达与临床病理特征之间的关系的病人。结果。十七个群组研究,包括2858名患者包括荟萃分析。混合结果表明,积极PRDX1表达式与可怜的整体存活率( ,95%置信区间:1.24—-2.27, )和无病生存期( ,95%置信区间:1.31—-2.70, )。此外,高PRDX1表达式与大型肿瘤大小有关( ,95%置信区间:1.07—-2.68, ),先进的TNM阶段( ,95%置信区间:1.24—-4.13, ),和肿瘤分化差( ,95%置信区间:0.44—-0.81, )。结论。PRDX1超表达与贫穷有关癌症和可能的结果作为对恶性肿瘤病人预后的生物标志物。因此,PRDX1可以抗肿瘤治疗的新目标。

1。介绍

癌症发病率和死亡率的主要贡献者之一,与大约1735350新癌症病例报告和609640年癌症相关的死亡人数在2018年美国1]。尽管伟大的早期诊断和综合治疗的进步,近年来,大多数癌症仍有不良预后2,3]。早期诊断和治疗监测可以改善癌症患者的预后4]。然而,大多数癌症生物标记缺乏敏感性和特异性(5]。因此,急需新的预后标志物不仅对预测结果也为癌症患者提供治疗靶点。

活性氧(ROS)参与各种生理和病理反应在哺乳动物细胞和在某些疾病中起着至关重要的作用,包括某些癌症(6,7]。(PRDXs)是一个家庭的抗氧化蛋白氧化还原调控的蛋白质可以降低ROS和维持细胞内过氧化氢的稳定性(8]。与此同时,这些蛋白质也可以抑制ROS-induced肿瘤细胞凋亡,促进肿瘤细胞的生存。哺乳动物PRDX家庭由六个成员组成(PRDX1 PRDX6),可分为三个亚组根据半胱氨酸残基的数量:典型2-cysteine (PRDX1-4),非典型2-cysteine (PRDX5)和1-cysteine (PRDX6)蛋白质9]。最近的研究报道,PRDXs调节在各种类型的癌症和肿瘤进展密切相关,复发和预后[10- - - - - -14]。因此,PRDXs被认为是潜在的预测和治疗癌症的生物标志物。

Peroxiredoxin-1 (PRDX1)是一种附属的PRDX抗氧化蛋白总科(15]。PRDX1活动涉及多个生物过程,如细胞分化、增殖和凋亡[16]。在细胞核,PRDX1影响生物活性的基因调控各种转录因子相关联,包括p53、雄激素受体(AR)和核转录因子(NF -κBκB),然后诱导或抑制细胞死亡8,17,18]。在细胞质中,PRDX1显示凋亡可能通过接触ROS-dependent信号通路(19]。越来越多的研究已经报道了高协会PRDX1蛋白表达水平与患者的不良预后实体肿瘤。然而,一些出版物显示,相关性是无意义的,甚至逆转。因此,PRDX1的真正价值在预测实体肿瘤的预后仍然是有争议的。在这方面,需要一个荟萃分析来确定的预后价值PRDX1蛋白表达在实体肿瘤患者。

2。材料和方法

2.1。搜索策略

我们执行这个荟萃分析按照指南的首选项报告系统评价和荟萃分析。PubMed、网络科学、EMBASE,中国国家知识基础设施(CNKI)和WanFang数据库(2019年11月)是系统地搜索以下关键字:(“peroxiredoxin-1”或“prdx1”或“prx1”),和(“肿瘤”或“癌症”或“癌”或“肿瘤”),和(“预测”或“结果”或“生存”)。手动搜索也进行原始文章的参考书目中识别额外的研究。全文发表在英文或中文都包括在内。

2.2。包含和排除标准

研究了根据以下标准:(1)实体肿瘤组织病理学确诊;(2)研究评估PRDX1和预后结果之间的关系,包括总生存期(OS)或无病生存期(DFS);(3)PRDX1蛋白表达检测癌症组织的免疫组织化学染色或反向阶段蛋白质阵列(RPPA)分析和归类到“高”和“低”组织;和(4)风险比率(小时)与相应的95%置信区间(95% CIs)可以直接提取或估计有足够的信息。文章根据以下标准被排除在外:(1)信件、评论、摘要、病例报告、社论、专家意见、或动物实验;(2)研究没有足够的信息估计小时CIs与相应的95%;(3)受试者分为两组根据PRDX1表达式;(4)研究的样本量不足50。

2.3。数据提取和质量评估

每项研究进行了评估的数据,提取由两个独立调查人员(JLH和WJ)。被一个共识解决任何分歧与第三调查员(ZCM)。以下信息收集在这个荟萃分析:第一作者的名字,出版年,国家,癌症类型、TNM阶段,样本大小、随访时间、OS和DFS,和人力资源和95%可信区间估计。单变量和多变量的研究中,人力资源估计,只有后者被选中,因为它认为的混杂因素,更加准确。

合格的质量研究是由两位作者独立评估(JLH和WJ)根据Newcastle-Ottawa规模(NOS)。任何分歧与另一个调查员(YJ)通过讨论解决。每个研究分配一个总体得分从0到9基于质量的选择、可比性,曝光,和结果评估。调查得分高于或等于6被认为是高质量的研究。

2.4。统计分析

占据12.0(占据Corp .,大学城,TX)软件用于所有统计分析。合并后的小时和他们95% CIs PRDX1之间的关系表达式求值计算和患者生存。整体结果,人力资源和95%可信区间大于1表明患者的不良预后PRDX1超表达。此外,集中优势比(或)及其95%可信区间应用于评估PRDX1表达与临床病理参数之间的关系的实体肿瘤。个人之间的异质性研究使用卡方分析测试和 - - - - - -方统计检验。当结果( 或 )表示异质性,随机效应模型应用荟萃分析;否则,改编的固定效应模型。Metaregression和子群分析进行研究分为子组根据相似的变量。灵敏度分析进行验证合成结果的稳定性顺序省略每个单独的研究。发表偏倚也是统计评估使用症与漏斗图的测试和视觉评估。重要的发表偏倚,trim-and-fill方法应用于验证汇总结果的鲁棒性。

3所示。结果

3.1。文献检索,包括研究

共有227条记录从PubMed检索,网络科学、EMBASE, CNKI,通过使用上面提到的搜索策略和WanFang数据库;的94项研究被排除在外,因为重复的记录。然后95篇文章被删除,因为明显的无关紧要。筛选后的标题和摘要,27日论文确定了全文回顾。最后,15篇文章满足入选标准,包括在分析中。研究选择过程如图1。

每篇文章的基本特征进行了总结表1。15篇文章,17组包括2858名患者,与样本大小从55到712不等。包含的文章都是队列研究发表在2007年和2019年之间。这些研究从不同的地区包括病人被诊断为11种不同类型的癌症:卵巢癌(OC) [8,12),骨肉瘤(OSC) [20.],结直肠癌(CRC) [21),胃癌(GC) (22,23),胆管癌(CCA) [24,25),食管鳞状细胞癌(ESCC) [26,27],胰腺癌(PC) [28],乳腺癌(BC) [29日),肝细胞癌(HCC) (30.),胆囊癌症(GBC) [31日),而非小细胞肺癌(NCSLC) [32]。所有17个军团报道数据操作系统,和10组提出了DFS的数据。小时和他们95% CIs通过COX多变量分析直接报告14组,而其他数据计算的kaplan meier曲线。号,每项研究都获得了 ,表明高水平的所有参与研究的方法学质量。

3.2。PRDX1与临床病理特征之间的相关性

分析的角色PRDX1蛋白表达作为实体肿瘤的预后的生物标志物,我们首先研究与临床病理特征的相关性。十五军团组成的1907名患者报告PRDX1表达和肿瘤大小之间的关系,以及混合的结果表明,高表达PRDX1与大肿瘤大小( ,95%置信区间:1.07—-2.68, ,随机效应)。此外,PRDX1超表达有显著联系先进TNM阶段( ,95%置信区间:1.24—-4.13, ,随机效应)和肿瘤分化差( ,95%置信区间:0.44—-0.81, ,固定效应)。然而,PRDX1表达与年龄无关( ,95%置信区间:0.73—-1.36, ,随机效应)、性别( ,95%置信区间:0.74—-1.17, ,固定效应),入侵深度( ,95%置信区间:0.37—-3.38, ,随机效应),淋巴结转移( ,95%置信区间:0.93—-2.34, ,随机效应),和远处转移( ,95%置信区间:0.84—-4.47, ,固定效应)。结果如表所示2。

3.3。PRDX1对预后的影响

这个荟萃分析的主要结果列在表中3。17组包括2858名患者被用来评估PRDX1蛋白质表达和操作系统之间的关系,和10组使用DFS的端点。对于操作系统,随机效应模型应用于池的小时和95% CIs因为极端异质性( , )。混合结果表明PRDX1超表达显著不良相关的操作系统( ,95%置信区间:1.24—-2.27,随机效应,图2)。DFS,结果显示协会积极与不利的DFS PRDX1表达式( ,95%置信区间:1.31—-2.70,随机效应,图3与显著的异质性(), , )。

3.4。子群和Metaregression分析操作系统

考虑到显著的异质性的研究中,我们进行了小组和meteregression分析通过专注于研究地区,癌症类型、TNM阶段,样本大小和分析方法探索异质性来源OS(表3)。

研究地区的亚组分析表明,PRDX1超表达明显相关的在东欧国家糟糕的操作系统( ,95%置信区间:1.24—-2.58, ,随机效应),但不是在西方国家( ,95%置信区间:0.78—-2.48, ,随机效应)。亚组分析基于癌症类型建议高PRDX1 OC(患者表情预示着糟糕的操作系统 ,95%置信区间:2.05—-10.34, ,固定效应)、OSC ( ,95%置信区间:1.43—-2.98, ,固定效应)、GC ( ,95%置信区间:1.44—-2.79, ,固定效应),和其他( ,95%置信区间:1.72—-3.00, ,固定效应)。然而,没有明显的关系观察PRDX1 CCA患者表达和操作系统( ,95%置信区间:0.32—-4.69, ,随机效应),ESCC ( ,95%置信区间:0.45—-1.50, ,随机效应)和BC ( ,95%置信区间:0.66—-1.04, ,固定效应)。关于TNM阶段,结果显示PRDX1积极表达的预测作用阶段I-IV癌症患者不宜操作系统( ,95%置信区间:1.38—-2.98, ,随机效应),我( ,95%置信区间:1.29—-4.50, ,随机效应),而不是那些阶段》( ,95%置信区间:0.77—-2.10, ,随机效应),没有一个报告( ,95%置信区间:0.50—-0.88, ,随机效应)。当军团被样本大小分组,高PRDX1表达式与糟糕的操作系统对小样本但更好的操作系统大样本大小。最后,亚组分析显示,关闭协会PRDX1超表达更糟糕的操作系统的多变量分析( ,95%置信区间:1.28—-2.58, ,随机效应)而不是单变量分析( ,95%置信区间:0.61—-2.53, ,随机效应)。进一步metaregression分析表明,样本大小( )和分析方法( )可能是异质性的重要因素。

3.5。敏感性分析和发表偏倚

灵敏度分析进行了评估结果的鲁棒性顺序省略每个单独的队列。没有检测到显著变化的综合人力资源估计OS(图4(一))和DFS(图4 (b))。这一发现表明,我们的结果稳定可靠。

的操作系统,发现了重大偏差Begg的测试( )和食叶蛾的测试( )。此外,漏斗图直观地显示一个明显的不对称(图5(一个))。trim-and-fill分析表明,三个未发表的研究需要中和潜在的偏见(图5 (b))。合并后的结果略有改变,但仍显著( ,随机效应,95%置信区间:1.11—-1.97)。因此,潜在的发表偏倚产生最小的影响集中的结果。DFS,证实了一个重要的发表偏倚症的测试( )但不是Begg的测试( ),由不对称的漏斗图还显示(图5 (c))。根据trim-and-fill分析,nonpublished两篇文章需要平衡漏斗图(5 d)和集中的结果仍然显著( ;随机效应,95%置信区间:1.15—-2.30)。因此,结果被认为是可靠的。

4所示。讨论

PRDX1过氧化氢是一种多功能蛋白,作为清道夫,分子伴侣蛋白,和免疫调制器(29日]。PRDX1表达水平及预后之间的关系的实体瘤患者进行了研究;然而,PRDX1仍高度模糊的预后价值。因此,我们执行这个荟萃分析批判性评估PRDX1表达式的预后意义。

在我们的分析中,我们集中17群组研究涉及2858固体癌症患者。我们整体的混合结果表明,高PRDX1表达式可以预测糟糕的操作系统( ,95%置信区间:1.24—-2.27, )和DFS ( ,95%置信区间:1.31—-2.70, )。因此,高PRDX1表达式可以表示在固体癌症预后不良。然而,合并后的结果可能受到挑战,因为明显的异质性。为操作系统探索异质性的来源,我们进行了小组和metaregression分析根据研究地区,癌症类型、TNM阶段,样本大小和分析方法。样本大小和分析方法可以很好地解释了异质性人力资源相结合的操作系统,和非均质性主要来自奥利里等的研究。29日),Yonglitthipagon et al。25],Hoshino et al。27]。此外,灵敏度分析和发表偏倚评估的稳定性和可靠性进行验证操作系统和DFS合并后的结果。敏感性分析表明,缺乏点估计的95%可信区间外的省略了个人数据集的分析相结合。尽管存在明显的发表偏倚,trim-and-fill分析证实,没有强烈的影响集中荟萃分析的结果。

进一步验证PRDX1在恶性肿瘤的预后效果,我们分析了PRDX1表达和临床病理特征之间的关系可能会影响生存的结果。据集中的结果,高PRDX1表达式与大型肿瘤大小有关,先进的TNM阶段,肿瘤分化较差。没有统计上显著的相关性被发现在年龄、性别、入侵深度,淋巴结转移和远处转移。PRDX1超表达与预后不良和肿瘤侵袭性固体癌症。这些结果的可能原因如下:

首先,作为一个内生的有氧呼吸的后生动物产品,涉及ROS不仅在肿瘤转移还在肿瘤发生[33,34]。PRDX1直接影响肿瘤抑制通过消除活性氧和防止氧化损伤DNA (35]。然而,PRDX1据报道和其他氧化物酶过表达在某些人类实体肿瘤,从而表明肿瘤生成的其他机制可能受益于增加氧化酵素(35]。PRDX1合作与硫氧还蛋白抑制ROS-induced肿瘤细胞凋亡,促进肿瘤细胞的生存,包括不同类型的激酶和酶,如细胞凋亡信号调节激酶1,p66^人体自燃,谷胱甘肽S-transferaseπ(GSTpi) / c-Jun NH2-terminal激酶(物)19,36]。此外,PRDX1被认为是生理的c-Abl酪氨酸激酶抑制剂绑定c-Abl SH-3域。c-Abl是一个上游效应分子物和p38增殖作用的蛋白激酶途径和在氧化应激细胞死亡中发挥着关键作用37]。因此,PRDX1可以通过ROS-dependent抑制压力诱导细胞死亡信号通路(19]。氧化应激在雌激素受体阳性乳腺癌的作用可能不同于其他类型的肿瘤。生理雌激素浓度可以诱导活性氧的生产,这是主要的致癌作用机制相关的雌激素;因此,活性氧清除系统将发挥重要作用。因此,PRDX1可能改善雌激素受体阳性乳腺癌的预后的独立预测因子(不同于其他癌症)(29日,38]。此外,任何可能的PRDX1抑制剂应该仔细探索在雌激素受体阳性乳腺癌,因为他们可能把肿瘤细胞转变成一个更激进的表型与预后不良。这种情况也在这个荟萃分析异质性的主要来源。可能的原因造成的异质性两篇文章在这工作如下:人力资源在一个研究中没有调整了混杂因素,和病人在另一篇文章被肝吸虫感染。

第二,以前的研究显示,PRDX1过度表达增强epithelial-mesenchymal过渡(EMT)诱导转化生长因子β1;EMT被认为是肿瘤浸润和转移的一个关键过程(39]。EMT期间,恶性肿瘤细胞失去自己的上皮属性和获得间充质细胞的特点,从而导致肿瘤细胞的分离主要癌和促进其后续迁移和传播到遥远的网站(22,40]。EMT在肿瘤微环境,也是一个重要的活动和各种组件的EMT(微环境提供合适的条件28,41]。

第三,细胞外基质(ECM)是肿瘤微环境的一个组成部分,及其降解对肿瘤细胞逃避主要病变至关重要。基质金属蛋白酶(MMP)的家庭可以降解ECM的主要组件,起着重要的作用在促进肿瘤侵袭和转移42]。MMP的类型、MMP2和MMP9促进肿瘤细胞的浸润和转移有辱人格的IV型胶原,ECM的主要组成部分(21]。CRC患者180年的一项研究表明,MMP2和MMP9超表达是与不良预后相关(43]。此外,可以激活MMP PRDX1导致肿瘤细胞转移(21]。

第四,肿瘤细胞的浸润和转移是一系列复杂的病理生理过程伴随着复杂的监管网络涉及多个分子。除了上面提到的信号通路,这些p53 PRDX1参与相关信号通路,Akt / mTOR信号通路,PI3K / Akt信号通路,在癌症通路,FoxO信号通路、细胞周期,ubiquitin-mediated蛋白水解作用[8,20.,44]。

这个荟萃分析提供了一定的局限性,和结果进行解释时应特别谨慎。首先,积极和消极的截止值PRDX1表达在不同的研究中不一致,导致结果的偏差。第二,几个人小时从公布的数据不能直接实现,导致一些错误。第三,研究积极的结果更有可能比那些负面结果公布。这种现象可能导致发表偏倚和夸大的总体结果。第四,只录取的文章发表在英文和中文。第五,所有包括回顾性队列研究。前瞻性研究需要评估的预后价值PRDX1表达式实体肿瘤患者。最后,虽然我们用随机效应模型分析,一个相当大的异质性坚持我们的研究。

5。结论

尽管这个荟萃分析的局限性,包括异质性的研究,我们的研究结果表明,高PRDX1表达式与不良预后显著相关,可作为一种新的生物标志物监测肿瘤的发展和进展。因此,PRDX1可以抗肿瘤治疗的新目标。大规模的前瞻性和标准的调查应该在未来进行证实了我们的结论。

数据可用性

之前报道的数据支持这一荟萃分析研究和数据集,已被引用。文章中处理数据是可用的。

的利益冲突

作者报告没有利益冲突的工作。

确认

这项研究由台州人民医院医学创新小组基金会(CXTDA201901 CXTDA201904)和台州人民医院强制项目(ZL201809)。

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