识别和建设长非编码RNA为胃腺癌患者预后的风险模型

文摘

背景。长非编码RNA-based预后标志物显示巨大的潜力在癌症患者的诊断和预后。然而,多个lncRNA-composed预后风险模型的系统的评估缺乏胃腺癌(STAD)。本研究旨在构建一个lncRNA-based STAD患者预后风险模型。方法。RNA序列数据和临床信息检索STAD患者的癌症基因组图谱(TCGA)数据库。差异表达lncRNAs (DElncRNAs)被确定使用R软件。单变量和多变量Cox回归分析构建一个预后风险模型。生存分析、c指数和接受者操作特征(ROC)曲线是用来评估模型的敏感性和特异性。结果证实使用GEPIA在线工具和临床样本。皮尔森相关系数分析,基因本体论(去),以及《京都议定书》全书的基因和基因组(KEGG)通路富集进行显示所选lncRNA潜在的生物功能。结果。1917 DElncRNAs从343例STAD识别组织和30例非癌变组织。根据单变量和多变量Cox回归分析,四个DElncRNAs (AC129507.1, LINC02407、AL022316.1 AP000695.2)选择建立预后风险模型。之间有显著差异的总体生存高危患者和低风险病人基于这种风险模型。模型的c指数为0.652。曲线下的面积(AUC) 0.769 ROC曲线。GEPIA结果证实在STAD AP000695.2的表达和预后意义。我们的临床资料证实,调节表达AP000695.2与T台,远处转移、TNM STAD阶段。去和KEGG分析表明AP000695.2是肿瘤发生过程密切相关。结论。在这项研究中,我们构建了一个lncRNA-based STAD患者预后风险模型。我们的研究将提供新的见解STAD病人的诊断和预后。

1。介绍

胃腺癌(STAD),是最常见的胃癌(GC),特点是快速增长和强劲的侵袭性(1]。它是全球癌症相关死亡的主要原因之一(2,3]。发展中国家大约70%的胃腺癌诊断(3]。到目前为止,由于后期诊断和缺乏有效的治疗策略,胃腺癌的预后是不令人满意的4,5]。此外,靶向治疗的发展和免疫抑制剂检查站只有好处一个非常小的人口的胃癌患者(6- - - - - -8]。这些现象的主要原因是缺乏有效的诊断和预后评估措施STAD处于初期阶段(9,10]。因此,小说标志物可以诊断和预测STAD病人的生存是至关重要的。

长非编码RNA (lncRNA)属于非编码RNA分子,这是超过200个核苷酸长度(nt) (11]。lncRNAs最初认为没有生理功能但转录RNA聚合酶II的副产品(12]。然而,由于新一代测序技术的发展,lncRNAs成为至关重要的监管机构在肿瘤发生[13- - - - - -15]。最近的研究显示,lncRNAs参与各种生物过程包括转录调控、RNA编辑和许多基因的转录后的调控14,16,17]。之间有密切的相关性lncRNAs和各种细胞活动,包括细胞增殖、迁移,入侵,细胞周期和细胞凋亡18- - - - - -20.]。关于胃癌,lncRNAs已发现,可以作为癌基因或抑癌21,22]。特异表达的表达lncRNAs证明重要的角色在预测复发,转移,药物抗性和总生存期胃癌的20.,23]。调节表达lncRNA AC093818.1证明高灵敏度在预测转移性胃癌,可以加速胃癌转移(20.]。有顺铂耐药性胃癌患者表现出更高的lncRNA HOXD-AS1表达式(23]。lncRNA LOC100130476有关肿瘤抑制和异常甲基化在胃贲门腺癌24]。lncRNA N-BLR能促进胃的迁移和入侵腺癌(25]。此外,lncRNAs rp11 - 169 f17.1和rp11 - 669 n7.2被认为是预后的生物标记物的胃腺癌(26]。lncRNA一国- 163 g9.1与胃腺癌患者的不良预后有关12]。所有这些研究表明lncRNAs可以作为胃癌患者预后的生物标志物。然而,单lncRNA作为生物标记的特异性和灵敏度是有限的。一个集成lncRNA预后风险模型将扮演更重要的角色在STAD患者的诊断和预后[12,24- - - - - -26]。

在这项研究中,我们建立了一个预后风险模型通过分析RNA TCGA测序数据从数据集。结果证实使用GEPIA在线工具和我们的临床资料。本研究将提供新颖的见解的预后价值lncRNA-based模型,可用于肿瘤的诊断和预后生存STAD病人。

2。材料和方法

2.1。道德的声明

总共有78 STAD 2010年1月至2017年12月接受手术的患者纳入本研究。他们都没有收到任何抗肿瘤治疗前组织样本的收集。有25个女性和53岁男性,52年的年龄中位数(范围、21 - 75年)。所有肿瘤组织和邻近正常组织获得知情同意,并研究伦理委员会批准的这项研究是广州第一人民医院,华南理工大学。

2.2。数据检索和识别不同表达lncRNAs (DElncRNAs)

RNA序列数据和相应的临床信息从343年STAD患者从TCGA下载数据集(2019年12月)。有343例肿瘤组织和30例邻近nontumoral组织纳入本研究。使用Perl的数据检索软件。之间的比较DElncRNAs肿瘤组织和邻近nontumoral组织使用基于R语言“刨边机”包。DElncRNAs被确定使用以下标准: 和调整值< 0.05。热图是使用“pheatmap”包在R软件。

2.3。生存分析使用kaplan meier生存分析

DElncRNAs之间的相关性,并使用kaplan meier STAD患者的总体生存分析生存分析的生存率较R软件 被认为是具有统计学意义。

2.4。Cox回归分析

单变量和多变量Cox回归分析建立一个独立预后风险模型可以预测STAD患者的生存。在受到单变量Cox回归分析,DElncRNAs值< 0.001进一步进行多变量Cox比例风险模型在R软件。

2.5。预后风险评估模型

kaplan meier生存分析被用来评估存活曲线在高风险和低风险组使用的“生存”包R软件。的c指数价值预后风险模型计算了使用“survcomp”包。接受者操作特征(ROC)曲线分析中使用“survivalROC”包R软件。

2.6。验证表达式的独立预后lncRNAs和预后价值

这些独立的表达和预后意义预后lncRNAs进一步验证使用在线工具基因表达分析交互式分析(GEPIA, http://http://gepia.cancer-pku.cn/index.html)。

2.7。实时定量PCR(存在)

总rna收集从78年开始配对STAD肿瘤组织和邻近的正常组织和提取试剂盒试剂(美国表达载体)。互补脱氧核糖核酸的合成是由使用HiScript II第一链cDNA合成装备(Vazyme生物技术,南京,中国)从孤立的RNA (27,28]。互补脱氧核糖核酸受到实时定量PCR使用SYBR绿色主人混合。GAPDH和18世纪被用作内部控制。意识和反义序列的引物如下:5 - - - - - -GGACACTCTGAAGGAACTC-3(F)和5 - - - - - -GATGACCATTAGCCAACAAG-3AP000695.2 (R);5 - - - - - -CTCCTCCTGTTCGACAGTCAGC-3(F)和5 - - - - - -CCCAATACGACCAAATCCGTT-3GAPDH (R);和5 - - - - - -CGGCGACGACCCATTCGAAC-3(F)和5 - - - - - -GAATCGAACCCTGATTCCCCGTC-3(R)为18岁。比较阈值周期( )方法用于计算相对mRNA的值。的相对表达水平AP000695.2规范化GAPDH的价值。

2.8。相关性lncRNA Coexpressed蛋白质编码的基因

lncRNAs及其coexpressed核心基因之间的相关性评估中使用“limma”包R软件。结果被认为是统计学意义时,皮尔森相关系数大于0.4值< 0.05。

2.9。基因肿瘤(去)注释和KEGG通路富集分析

去浓缩和KEGG通路富集分析使用R中的“clusterProfiler”包执行软件。一个值< 0.05被认为是具有统计学意义。

2.10。统计分析

数据了 。使用GraphPad棱镜的统计分析评估软件(版本7.0)。双尾学生的 - - - - - -测试是用来评估统计两组之间的差异。卡方检验或确切概率法是用来比较的差异AP000695.2表达和临床参数。小动物——一张长有值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。识别差异表达lncRNAs (DElncRNAs) STAD病人

筛选策略的概述图所示1(一)。识别DElncRNAs之间比较343例肿瘤组织和30例TCGA相邻正常组织基于数据库。火山情节展示DElncRNAs STAD患者的分布(图1 (b))。总共有1917 DElncRNAs被确定,其中包括438表达下调,1497调节lncRNAs。图1 (c)显示的热图DElncRNAs相比STAD肿瘤组织和相邻nontumoral组织之间。

3.2。建设STAD患者的预后风险模型

研究的潜在价值DElncRNAs预测STAD患者的总生存期,我们构建了一个基于单变量和多变量COX预后风险模型分析。单变量分析来识别可能的诊断和预后的生物标志物STAD病人。表1显示了识别DElncRNAs值< 0.001。的标准值< 0.001,7 DElncRNAs (AL022316.1、AC129507.1 AP000695.1, FLJ16779, LINC01537, LINC02407,和AP000695.2)受到进一步的多变量Cox回归分析。我们构建了一个包含4 DElncRNAs预后风险模型(AC129507.1, LINC02407、AL022316.1 AP000695.2)。森林土地证明AC129507.1 ( ),AL022316.1 ( ),和AP000695.2 ( )可以作为独立的生物标记对STAD病人(图2(一个))。

我们下一个评估这个风险模型的敏感性和特异性。预后风险模型的基础上,患者可分为高危组和低风险组。如图2 (b),患者分为高危组演示了一个贫穷的存活率比低风险病人组( )。这种风险模型的c指数为0.652 (95% CI, 0.606 - -0.698,表2)。中华民国是计算,AUC的值是0.769(图2 (c))。这些数据表明,这种预后风险模型展示了良好的敏感性和特异性。图2 (d)显示的风险评分分布STAD病人。图2 (e)节目的生存状态STAD病人基于风险模型。热图显示lncRNA表达谱的预后风险模型基于风险评分(图2 (f))。

3.3。表达和预后意义的DElncRNAs TCGA预后风险模型基于数据库

不同表达水平的独立预后lncRNAs总结在表3。生存分析的独立预后lncRNAs使用kaplan meier生存分析计算。如图3,调节表达AC129507.1 ( ,图3(一个)),LINC02407 ( ,图3 (b))和AP000695.2 ( ,图3 (c))呈正相关,可怜的总生存期,而高表达AL022316.1 ( ,图3 (d))呈正相关,更好的操作系统。

3.4。表达和预后价值的DElncRNAs使用GEPIA预后风险模型

在线工具GEPIA进行验证预后DElncRNAs的表达式和预后价值。共有408个肿瘤样本和211年正常样本包含在GEPIA。如图4(一),发现调节表达AP000695.2 STAD肿瘤组织。这些数据是按照数据从数据库中检索出来,TCGA(表3)。总体生存分析的结果也符合TCGA数据库。如图4 (b),高AP000695.2表达式( ,图4 (b))呈正相关,贫穷的操作系统。

3.5。验证表达式的和在STAD AP000695.2患者预后的价值

78年的表达AP000695.2配对STAD肿瘤组织和邻近正常组织相比,使用实时定量PCR(存在)。如图5(一个),GAPDH是作为内生控制和结果显示,相对mRNA AP000695.2水平更高的肿瘤组织比正常组织( )。应用程序的18岁另一个内部控制还证实AP000695.2的调节表达STAD肿瘤组织( ,补充图1)。均值的相对表达水平AP000695.2为2.141(范围0.19 - -5.04)。患者分为两组AP000695.2 mRNA的平均值的基础上:低表达组( )和高表达组( )。此外,AP000695.2表达与临床病理参数之间的相关性评估(数字5 (b)- - - - - -5 (f))。调节AP000695.2的表达呈正相关,T阶段( ,图5 (c))、远处转移( ,图5 (e))和TNM阶段( ,图5 (f))。然而,AP000695.2之间没有统计学意义表达和肿瘤大小( ,图5 (b))和淋巴结转移( ,图5 (d))。综上所述,TCGA数据库,GEPIA在线数据库,我们的临床样本表明lncRNA AP000695.2可能在STAD作为癌基因。

3.6。Coexpressed AP000695.2基因

我们进一步研究了coexpressed蛋白质编码基因AP000695.2澄清其潜在的生物功能。根据截止条件(皮尔逊相关性 < -0.4和值< 0.001),AP000695.2 coexpressed 59 mrna。图6显示了前5名关联AP000695.2 mrna。AP000695.2表达呈正相关,CLDN14(图6(一)),PLAUR(图6 (b)),TMP1(图6 (c)),TNFRSF12A(图6 (d)),和SPOCD1(图6 (e))。

3.7。去独立预后DElncRNAs KEGG通路富集分析

进一步澄清STAD AP000695.2的潜在生物功能,我们分析和KEGG通路富集分析。如图7(一),去浓缩的结果展示了明显的相关性与“细胞外基质的结构组成部分,”“肽链内切酶的活动,”“metalloendopeptidase活动,”“metallopeptidase活动”和“细胞粘附分子绑定”AP000695.2。KEGG通路富集分析表明这些基因与“补充凝血级联,”“蛋白聚糖在癌症,”“ECM-receptor互动,”“蛋白质消化和吸附,”和“AGE-RAGE信号通路在糖尿病并发症”途径(图7 (b))。所有这些数据暗示AP000695.2参与多种细胞过程,包括肿瘤发展的过程。

4所示。讨论

大部分的胃腺癌患者诊断处于高级阶段。因此,大多数患者的治疗策略是有限的(29日]。靶向治疗和免疫疗法的发展没能证明STAD患者的有前景的结果(30.,31日]。他们仍然缺乏分子药物,可以专门针对STAD。随着下一代的发展序列,研究非编码rna大大加速(32,33]。核糖核酸测序技术的发展促进了小说的识别lncRNAs [34]。一群lncRNAs已报告在胃癌细胞增殖扮演重要角色,入侵和转移(35,36]。失调的lncRNAs被报道与胃肿瘤发生和进展的腺癌。此外,表达和生物功能的lncRNAs STAD广泛探索(37]。

如今,lncRNA-based生物标记已经广泛应用于胃癌患者的诊断和预后38,39]。lncRNA SNHG15演示了一个潜在生物标志物的诊断和治疗对胃癌患者(39]。lncRNA MAGI2-AS3被确认为epithelial-mesenchymal过渡——lncRNA (EMT)相关,这可能预测胃癌病人的进展(38]。此外,一些lncRNAs可以检测到在等离子体和作为非侵入性生物标志物,这使得lncRNA癌症患者的理想生物标志物(40]。郑等人表明,血清lncRNAs FAM49B-AS, GUSBP11, CTDHUT可能被视为生物标志物对胃癌患者(40]。在这项研究中,我们确定了1917个差异表达lncRNAs STAD肿瘤组织和相邻nontumoral组织之间。然后,我们构造了一个四lncRNA (AC129507.1, LINC02407、AL022316.1 AP000695.2)建立基于这些DElncRNAs预后风险模型。这个预后风险模型展示了良好的敏感性和特异性预测的风险和生存STAD病人。根据这个模型,我们的临床数据也证实,调节表达独立的预后lncRNA AP000695.2呈正相关,T台,M阶段,TNM阶段。所有这些数据表明AP000695.2 STAD患者可能作为致癌基因。然而,没有文章表达和AP000695.2在癌症患者的生物功能。

lncRNAs工作以多种方式调节靶基因的表达和功能,包括信号、诱饵、指南和支架(41,42]。结果显示浓缩和KEGG通路富集,AP000695.2 coexpressed基因在生物功能丰富和通路包括细胞外基质的结构组成、ECM-receptor交互,蛋白聚糖在癌症。所有这些数据表明lncRNA AP000695.2可能参与肿瘤发生的细胞过程。因此,还需要进一步的研究来阐明在STAD AP000695.2的生物功能和分子机制。

5。结论

总之,DElncRNAs与肿瘤形成和预后显著相关TCGA STAD被确定的数据库。独立预后lncRNAs展示良好的敏感性和特异性预测STAD患者的生存。此外,我们的初步研究显示,调节AP000695.2的表达与可怜的总体生存和AP000695.2生物功能的预测。然而,没有人员一旦澄清这些DElncRNAs的功能和机制。我们的研究提供了一个新颖的lncRNA-based预后风险模型和一个新的未来的研究方向,我们将进一步探索这些lncRNAs STAD的生物功能和机制。与此同时,我们将检测这些DElncRNAs使用我们自己的临床样本的表达,进一步证实这些DElncRNAs预测的敏感性和特异性STAD患者的生存。

缩写

STAD:	胃腺癌
TCGA:	癌症基因组图谱
DElncRNAs:	差异表达lncRNAs
中华民国:	接受者操作特性曲线
走:	基因本体论
KEGG:	京都基因和基因组的百科全书
lncRNA:	长非编码RNA
GC:	胃癌
CLDN14:	Claudin 14
PLAUR:	纤溶酶原激活物尿激酶受体
TMP1:	Thymidylate合成酶基因
TNFRSF12A:	肿瘤坏死因子受体超家族成员12
SPOCD1:	口头paralogue和orthologue c端域包含1。

数据可用性

所有的数据在我们的研究可从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

所有作者声明,没有利益冲突。

确认

这项研究是由中国国家自然科学基金(81672900和81672900号),中国广东省自然科学基金(2016号a030310109)、广州市科技计划项目(201904010427和201904010427号),中央大学基础研究基金(没有。X2yx-D2175050),广州一般卫生和计划生育科技项目(批准号20201 a011007)。

补充材料

补充图1:78年AP000695.2配对的信使rna表达水平STAD肿瘤组织和邻近正常组织用实时定量PCR(存在)。18岁是作为内生控制。(补充材料)

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