文摘

背景。目前,诊断的准确性甲胎蛋白(AFP)对肝细胞癌(HCC)监测是不够的。仍有争议是否维生素K缺乏引起的凝血酶原二世(PIVKA-II)肝癌患者的诊断价值优于法新社。客观的。调查的诊断作用PIVKA-II单独或结合法新社在中国肝癌患者。方法。血清AFP和PIVKA-II水平检测和分析308年肝癌折磨病人和120个unafflicted控制。接收方运营商曲线(ROC)和曲线下的面积(AUC)进行评估急性弛缓性麻痹的临床价值和PIVKA-II肝癌和肝细胞癌早期诊断。结果。在整个肝细胞癌组,PIVKA-II的诊断价值优于法新社。PIVKA-II和法新社的AUC是0.90 (95% CI 0.87 - -0.94)和0.79 (95% CI 0.74 - -0.84),分别。“法新社+ PIVKA-II”取得了很高的敏感性为95.1%,特异性为83.3%,AUC 0.89 (95% CI 0.85 - -0.93)。早期肝癌组的诊断准确性PIVKA-II也优于法新社。PIVKA-II和法新社的AUC是0.83 (95% CI 0.77 - -0.89)和0.75 (95% CI 0.68 - -0.81),分别。“法新社+ PIVKA-II”实现的敏感性83.3%,特异性89.1%,AUC为0.86 (95% CI 0.81 - -0.91)。此外,对于AFP-negative HCC患者,血清PIVKA-II显示良好的诊断性能,AUC为0.804 (95% CI 0.720 - -0.887)。此外,PIVKA-II水平升高是一个强大的独立的危险因素为肿瘤患者肝癌门静脉血栓(PVTT) ( , )。结论。在HCC筛查PIVKA-II优于法新社,法新社结合PIVKA-II显著提高中国肝癌患者的诊断价值。PIVKA-II能有效地显示肝细胞癌伴有PVTT并帮助优化治疗策略。

1。介绍

肝细胞癌(HCC)是第六个经常诊断恶性肿瘤和癌症死亡的第三大主因。虽然肝癌的管理近年来有所改善,长期总体存活率仍然贫困(1- - - - - -3]。因此,迫切需要足够的方法检测肝细胞癌在早期阶段。在传统的诊断和预后的生物标志物,血清甲胎蛋白(AFP)水平是最常用于肝细胞癌检测和监控。然而,法新社对肝癌病人的诊断精度不理想。先前的结果表明,血清AFP敏感性和76 - 39 - 65%检测肝癌特异性94%,仍然是远离理想的临床应用(4,5]。

维生素K缺乏引起的凝血酶原二世在1984年(PIVKA-II)首先被描述作为肝癌的生物标记特定的(6]。越来越多的证据表明,PIVKA-II展示良好的肝细胞癌的诊断和预后价值监控(7- - - - - -9]。然而,也有一些研究支持,法新社执行比PIVKA-II HCC筛查(10,11]。因此,结果有关的诊断效率相比PIVKA-II或结合法新社仍然存在争议。目前,血清PIVKA-II水平被认为是一种很有前途的在日本HCC患者诊断的生物标志物。然而,临床应用评估中国肝癌患者血清PIVKA-II是有限的。因此,更多的研究是必要的,以提供更多的证据调查PIVKA-II中文HCC患者的诊断准确性。

肿瘤门静脉血栓(PVTT)是最常见的macrovascular入侵和肝细胞癌的一个常见并发症。以前的研究报道,PVTT HCC患者的发病率是44% - -62.2%。肝癌复杂化PVTT与有限的治疗方法有关,增加复发的风险,和不良预后12- - - - - -14]。因此,预测肿瘤门静脉血栓使治疗策略和预后的评估是至关重要的。越来越多的证据表明PIVKA-II可以刺激超表达血管内皮生长因子(VEGF)和相关PVTT发生(15,16]。然而,最近,一些研究探讨了肝细胞癌伴有PVTT PIVKA-II的预测作用。

因此,本研究旨在调查血清的诊断作用PIVKA-II单独或结合法新社对于中国肝癌患者,并确定血清PIVKA-II水平和PVTT之间的关系。

2。方法

2.1。研究设置和患者

本回顾性研究了共428例,包括308名肝癌患者、60与乙型肝炎病毒有关的肝癌肝硬化(LC)患者和60良性肝病患者(BLD)。肝细胞癌的定义根据美国肝病研究协会(肝病)管理实践指南肝细胞癌(升级版,2010)。BLD例肝囊肿、肝血管瘤患者经超声或ct。BCLC(巴塞罗那临床肝癌)分期系统是用来评估阶段的肝癌患者,早期肝癌被定义为BCLC 0 a阶段。中山大学癌症中心批准这个回顾,匿名分析的数据,并要求书面知情同意放弃。的流程图描述了参与者的选择过程如图1。

2.2。测量法新社和PIVKA-II

血清AFP水平检测的电化学发光免疫分析法根据制造商的手册(罗氏诊断,GmbH,曼海姆,德国)。血清PIVKA-II水平检测到的化学发光酶免疫分析法根据制造商的手册(Fujirebio, Inc .,东京,日本)。血清AFP的截止值和PIVKA-II水平25 ng / ml和40猫/毫升,分别。

2.3。统计分析

所有版本22使用SPSS统计分析软件(美国IBM,阿蒙克)。Mann-Whitney测试,克鲁斯卡尔-沃利斯检验、卡方测试和确切概率法,适当,便于比较之间的差异数据组。接受者操作特征(ROC)曲线和曲线下面积(AUC) 95%的CIs进行阐明法新社和PIVKA-II的诊断价值。诊断efficiency-related参数包括敏感性,特异性,阳性预测值(PPV),阴性预测值(NPV), k值,并计算准确性。逻辑回归分析被用来促进PIVKA-II水平之间的关系的调查和记录的肝细胞癌患者临床变量。 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。病人的特点

共有428名参与者包括肝癌患者( ),LC患者( ),和BLD例( )从2019年6月至9月,被招募。308名肝癌患者中,有276人与乙型肝炎病毒有关的肝癌。PIVKA-II中位数和AFP水平明显高于肝细胞癌患者相比LC和BLD患者( )。总结了所有参与者的临床病理的参数表1。

3.2。法新社和PIVKA-II HCC患者的诊断性能

调查法新社的诊断准确性和PIVKA-II整体肝癌患者,LC和BLD例癌症控制集中在一起进行分析。我们的研究结果表明,PIVKA-II提出了一个更好的性能比法新社HCC的诊断。敏感性,特异性,PPV NPV,卡帕,AUC PIVKA-II分别为89.0%,91.7%,96.5%,76.4%,0.76,和0.90 (95% CI 0.87 - -0.94),分别。法新社的敏感性,特异性,PPV NPV,卡帕,AUC是68.8%,87.6%,94.2%,52.7%,0.48,和0.79 (95% CI 0.74 - -0.84),分别。法新社和PIVKA-II结合使用时,结果产生了较高的敏感性为95.1%,特异性为83.3%,AUC 0.89 (95% CI 0.85 - -0.93)。当试图从LC区分肝癌患者,PIVKA-II比法新社也显示了更好的诊断作用。敏感性,特异性,AUC PIVKA-II 89.0%、90.0%,分别为0.89 (0.85 - -0.94)。法新社的敏感性、特异性和AUC是68.8%,83.8%,分别为0.76(0.70 - -0.82)(表2)。ROC曲线,如图所示2(一个)和2 (b)。

3.3。诊断性能的法新社和PIVKA-II早期肝癌患者

的诊断价值PIVKA-II或“ - - - - - -II”也比单独法新社对早期肝癌患者。法新社的敏感性为60.9%,特异性为89.2%,Kappa值0.50,AUC为0.75 (95% CI 0.68 - -0.81)。PIVKA-II,敏感性为74.5%,特异性为91.7%,Kappa值0.67,AUC为0.83 (95% CI 0.77 - -0.89)。此外,合并后的“ - - - - - -II”生物标志物取得戏剧性的诊断效率,敏感性为83.3%,特异性为89.1%,AUC为0.86 (95% CI 0.81 - -0.91),和k为0.72。当试图从LC区分肝癌患者,比法新社PIVKA-II也表现出更好的诊断性能。敏感性,特异性,AUC PIVKA-II 74.5%、90.0%,分别为0.82 (0.75 - -0.88)。法新社的敏感性、特异性和AUC是60.9%,83.3%,分别为0.72(0.64 - -0.80)(表3)。ROC曲线,如图所示2 (c)和2 (d)。

3.4。PIVKA-II AFP-Negative HCC患者的诊断性能

这是值得注意,PIVKA-II AFP-negative病人诊断为肝癌的诊断性能好。整体HCC诊断的AUC为0.88 (95% CI 0.823 - -0.927),和83.3%的敏感性。早期肝癌诊断的AUC为0.81 (95% CI 0.72 - -0.89),和69.8%的敏感性。我们的研究显示,PIVKA-II是一个优秀的诊断生物标记甚至在AFP-negative肝癌组。ROC曲线,如图所示3。

3.5。PIVKA-II和肝细胞癌临床病理参数之间的相关性

探讨血清PIKVA-II水平和肝细胞癌的临床参数之间的关系,所有的肝细胞癌患者分为低PIVKA-II表达组( )和高PIVKA-II表达组( )根据截止值40猫/毫升。我们的研究表明,血清PIVKA-II水平与肿瘤大小显著相关( ),肿瘤号码( ),淋巴转移( ),BCLC阶段( ),肿瘤分化( ),和门静脉血栓形成( )。此外,我们发现HCC患者 年更有可能有更高的血清PIVKA-II水平( )。然而,PIVKA-II血清水平的差异在远处转移组和微血管浸润组不显著(表4)。进一步的单变量和多变量分析表明,独立PIVKA-II水平升高与肿瘤大小(风险增加有关 ,95%可信区间1.952 - -9.384, )肿瘤、门静脉血栓( ,95%可信区间1.361 - -38.169, )(表5)。

3.6。PVTT的预测因素

在所有308名肝癌患者中,65例患者肿瘤门静脉血栓。总结如表6我们的研究结果显示,年龄( ,95%可信区间0.214 - -0.799; ),多重性肿瘤( ,95%可信区间1.097 - -4.089; ),和PIVKA - 毛/毫升( ,95%可信区间1.361 - -38.169; )在统计学上与PVTT有关。值得注意的是,PIVKA-II作为唯一的血清生物标志物可以独立预测PVTT的风险增加。

4所示。讨论

目前,法新社是肝癌的大多数临床适用的生物标志物检测。然而,它不令人满意的诊断效率还远未达到临床要求。我们的研究旨在识别和验证有效的无创生物标记肝癌管理,和我们之前发表的研究表明,SCAND3和Myo1g基因的甲基化是一个潜在的肝细胞癌诊断生物标记(17]。最近,PIVKA-II正在成为一个有前途的肝癌诊断的标志,但它不是在中国作为肝癌患者的常规分析(18- - - - - -20.]。此外,结果如果PIVKA-II执行比法新社肝癌诊断和预后一直存有争议。因此,我们选取足够样本量的肝癌病人以及综合控制包括信用证和梁式引线掐,识别PIVKA-II的性能,法新社,HCC诊断的组合。

在目前的研究中,我们的研究结果显示,PIVKA-II的诊断性能比中国肝癌患者AFP。在整个肝细胞癌组中,敏感性和AUC分别为89.0%和0.90 (95% CI 0.87 - -0.94) PIVKA-II和68.8%和0.79 (95% CI 0.74 - -0.84)。早期肝癌患者的敏感性和AUC分别为74.5%和0.83 (95% CI 0.77 - -0.89) PIVKA-II和60.9%和0.75 (95% CI 0.68 - -0.81)。法新社和PIVKA-II结合使用时,不仅在整个肝细胞癌诊断的准确性显著提高群体还在早期阶段组。此外,AFP-negative HCC患者,PIVKA-II仍显示优秀的诊断性能的AUC 0.81 (95% CI 0.72 - -0.89)。我们的结果类似于先前发表的研究(9,21,22];血清PIVKA-II显然优于法新社HCC筛查和提供了进一步的证据,” - - - - - -二世”是一种有效的blood-based生物标志物促进肝细胞癌的诊断。

PIVKA-II升高水平据报道微血管浸润[作为一个预测因素18,23]。然而,我们的数据表明,没有PIVKA-II水平和微血管浸润的关系。需要更多的大型临床研究来验证这些结果。有趣的是,我们目前的研究发现,血清PIVKA-II水平显著相关的风险增加PVTT ( ,95%可信区间1.361 - -38.169; ),这可能有助于预测肝癌患者的预后、指导治疗策略。

与先前的研究相比,本研究提供了几个优势。首先,许多以前的研究集中在肝癌病人在日本以及西方国家(15,16,19),诊断的准确性PIVKA-II争议是因为不同的人口统计学和肝脏疾病的病因。我们参加428中国参与者包括肝癌病人,LC, BLD情况下,样本容量更充分阐明PIVKA-II的诊断作用,法新社对中国肝癌患者。第二,我们充分和全面验证血清PIVKA-II和AFP水平作为三组诊断生物标记,包括整个肝细胞癌组、早期组和AFP-negative肝癌患者。第三,最近发表的研究很少报道之间的关系血清PIVKA-II表达水平和肿瘤门静脉血栓。我们的数据显示,PIVKA-II升高血清水平可以独立预测肝细胞癌的风险增加伴随着PVTT。

然而,我们的研究有一定的局限性。首先,我们的研究是回顾性设计的。需要更多的前瞻性临床试验来验证结果。第二,HCC PIVKA-II的潜在的生物机制和原因增加PIVKA-II表达水平与PVTT尚未阐明。第三,我们不执行进一步的后续确定PIVKA-II的动态变化之间的联系和肝细胞癌的预后价值。

5。结论

目前的研究证实,PIVKA-II是一个很好的中国肝癌患者诊断的生物标志物,可以作为预测肝癌伴有PVTT。值得注意的是,“ - - - - - -II”实现高检测肝癌的特异性和敏感性,尤其是在早期HCC的检测。基于当前的研究的证据,因此我们强烈建议PIVKA-II管理中国肝癌患者应该定期检测。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者在合理的请求。

信息披露

发起人或资金组织没有参与这项研究的设计或行为。

的利益冲突

作者不存在相互矛盾的关系。

作者的贡献

和露露张许飞同样这项工作。

确认

本研究获得中国博士后科学基金资助(2019 m663305)。