通过控制炎症足细胞CCL24保护肾功能

文摘

糖尿病肾病(DN)是一种最致命的并发症糖尿病慢性炎症。我们已经检查了炎症趋化因子的作用CCL24 DN。我们发现血清水平的CCL24 DN患者明显升高。不仅如此,CCL24的表达显著增加在DN小鼠的肾脏。DN老鼠的肾脏显示增加肾纤维化和炎症。我们描述一个足细胞的体外细胞模型高葡萄糖。免疫印迹分析表明,表达CCL24 high-glucose条件下显著增加。刺激葡萄糖高(35更易/ L)导致增加CCL24表达式在第一个72小时后48小时,但变化很小。此外,由于葡萄糖刺激,足突细胞纤维化的程度逐渐增加,促炎细胞因子il - 1的表达β调节,葡萄糖转运体的表达GLUT4,参与胰岛素信号调控途径,也增加了。建议CCL24参与DN的发病机理。为了研究CCL24的特定的角色在这个过程中,我们使用了CRISPR-Cas9技术敲除CCL24足细胞中表达。与对照组相比,足突细胞炎症反应引起的高葡萄糖CCL24击倒后显著增加。这些结果表明,CCL24在早期DN的发展过程中发挥作用的发挥抗炎作用,至少在足细胞。

1。介绍

糖尿病的患病率在全球迅速增长,和一些研究预测,全球糖尿病患者的数量到2035年将达到5.92亿(1]。糖尿病肾病(DN)的发病率近20 - 40%,在糖尿病患者超过10年(2]。DN已成为终末期肾病(ESRD)的主要原因在西方国家和一些发展中国家3),很难治愈,也更难逆转时进入的迹象。因此,有效预防和治疗糖尿病肾病,甚至在早期和中期发展阶段(定义 ),在DN的治疗中具有重要意义。

目前,人们普遍认为,除了复杂的遗传因素,DN的发生也与多元醇通路的激活4]:晚期糖化终产物中的沉积,在体内氧化应激水平的增加,肾素-血管紧张素-醛固酮系统和蛋白质等。在这些发病机制,炎症逐渐认识到的重要性(5]。研究已经证实,DN是“microinflammatory”状态很久了。这种“microinflammation”不同于我们常见的炎症性疾病(如疖、痈)的主要临床表现有发红、肿胀、热量,和痛苦。的“microinflammation”DN是免疫炎症。high-glucose环境与DN体内引发炎症的级联,从而影响DN的发展通过巨噬细胞浸润和过度炎症因子(6]。条件下肾脏组织炎症在糖尿病肾病,炎症因子的分泌(趋化因子和粘附等因素)的增加,和免疫细胞(巨噬细胞、T细胞等)被雇来积累和渗入肾脏组织,导致进一步释放促炎因子,从而加重炎症和破坏肾脏(7]。

主题趋化因子配体24 (CCL24),也被称为eotaxin2,属于CC趋化因子,如MCP-1和主要chemoattracts嗜酸性粒细胞(8]。CCL24能促进内皮细胞的分离的嗜酸性粒细胞,然后结合其唯一配体促进嗜酸性粒细胞进入组织(9]。CCL24不是最初发现于嗜酸性粒细胞但首次分离出单核细胞。最新发现的表达CCL24在哮喘患者的支气管上皮细胞增加10]。抑制CCL24可以减少气道炎症的表达式(11]。此外,巨噬细胞也可以选择性地诱导生产CCL24 [12]。然而,很少有研究CCL24在肾脏13]。CCL24在糖尿病肾病的具体作用和机理仍然未知。在我们的早期作品中,人类炎症抗体芯片用于屏幕DN患者的血清样本,和CCL24被发现在早期DN患者显著增加。所以我们试图探索CCL24之间的关系和早期DN的发展,这可能为预防和治疗提供新的治疗靶点的早期DN。

2。材料和方法

2.1。动物

SPF小鼠,半男半男,从《动物农场》Qinglongshan在南京购买,中国。经过3天的适应性喂养,实验老鼠喂食高脂肪和高糖饮食(在实验室。公式: )连续8周,从实验的第一天开始,STZ柠檬酸钠溶液注射剂量为100毫克/公斤连续7天(14]。第八天,小鼠的血糖水平检测通过尾静脉,和血糖大于16.7更易/ L是用作糖尿病模型的模型。DN老鼠需要以下条件:随机血糖大于13.8更易与L,和积极的尿蛋白被认为是一个成功的模型建立。

2.2。细胞培养

小鼠肾小球足细胞(MPC5猫。337685号)购买从北京贝Na Chuanglian生物技术研究所。细胞在媒介传播推荐的细胞库,包含DMEM培养基(GIBCO,猫。No.12800017补充NaHCO3 1.5 g / L), 66.25%;F-12介质(GIBCO猫。21700075号添加谷酰胺150 mg / L, NaHCO3 1.5 g / L), 23.75%;14毫米的玫瑰;胎牛血清(美国Gibco), 10%。保持标准培养条件(气相:空气,95%;二氧化碳、5%; and temperature, 37°C).

2.3。人类血清标本

患者诊断为糖尿病,( )或没有( )早期糖尿病肾病,被录取。其中,早期和中期发展阶段糖尿病肾病的诊断标准如下(15):(1)大量的蛋白尿,(2)在6个月内,尿微量白蛋白/肌酐的比值高于30毫克/ g两次,(3)糖尿病性视网膜病变患者微量白蛋白,(4)的1型糖尿病患者微蛋白尿是> 10年,和(5)正常尿肌酐。上述两组患者达到糖尿病的诊断标准颁发的世界卫生组织(世卫组织)和下列条件被排除在外:(1)在24小时内剧烈运动,(2)发热、(3)充血性心力衰竭,(4)孕妇、高血压(5)明显,(6)上呼吸道感染,尿路感染,和其他感染,肿瘤患者(7),风湿性疾病,肾脏疾病,和(8)最近使用激素药物,或其他药物引起肾脏损害。所有的参与者都来自安徽南部地区,和所有签署知情同意。

2.4。基因敲除细胞线建设

足细胞的鼠标线稳定击出CCL24构造的脆/ Cas9系统(16),sgRNA (CACCGGCTCTGCTACGATCGTTGC)包含BbsI限制网站设计。退火后,形成的双链DNA, px459线性化与限制性内切酶BbsI sgRNA。结扎后,结扎产品成功转染小鼠足细胞电穿孔后。文化的48小时后,嘌呤霉素筛选了,和免疫印迹技术被用来确定CCL24成功击倒,从而获得CCL24基因敲除小鼠足细胞系统。

2.5。描述鼠标肾小球的病变

正常饮食组和HFD / STZ饮食组设置。他(hematoxylin-eosin)染色,不是(周期性acid-Schiff)染色,马森的三色的染色和免疫荧光染色法被用来观察肾小球病变和免疫复合物沉积在两组。

2.6。小鼠肾小球Nidogen表达的变化

免疫荧光染色法被用来观察DN小鼠肾小球基底膜的改变。肾组织切片在4%多聚甲醛固定,与PBS洗3次后,阻塞有3% BSA为30分钟,和孵化Nidogen (Abcam,猫。不。ab 131279)主要抗体(1:500)在一夜之间在4°C。第二天,他们孵化与anti-rabbit荧光二次抗体(1:200)为2 h在室温和用PBS倒置荧光显微镜下分析(奥林巴斯)(详情请见之前的出版物(17])。

2.7。High-Glucose刺激测试MPC5细胞系

经过2周的文化,足细胞有良好的生长状态转移到six-well盘子。细胞培养在6-well文化菜,直到他们达到大约50%汇合,然后被刺激在不同浓度葡萄糖和时间。梯度浓度梯度和时间另行规定。有五组,包括三个high-glucose浓度梯度,一个正常的葡萄糖浓度控制和高渗控制。浓度梯度如下:1被设置为正常对照组(5.5 d -葡萄糖更易/ L),以及2高渗的组(d -葡萄糖5.5更易+ 39.5更易与甘露醇),3与葡萄糖高葡萄糖组25更易/ L, 4,高葡萄糖组与d -葡萄糖35更易/ L,和5作为一个群体与葡萄糖45更易/ L。之后,残留介质被PBS缓冲和洗了三次冷,冰和细胞被刮掉。最后,总蛋白提取和表达CCL24炎症信号通路等关键蛋白质和葡萄糖代谢途径被免疫印迹检测。

2.8。免疫印迹分析

免疫印迹分析,几个主要抗体。信号检测使用HRP-conjugated二级抗体和ECL检测试剂(Beyotime,中国)。细节可以在我们之前的研究中发现18]。主要抗体用于本研究包括CCL24 (ProteinTech, 22306 - 1 - ap), podocin(σ,P0372) Fibronectin-1 (CST, 63779年代),il - 1β(66737 - 1 - ig) ProteinTech GLUT4 (CST, 2213年代)、IKKβ(中国Beyotime AF7200),β肌动蛋白(σ,A5441)。

2.9。统计分析

数据分析的结果提出了 。统计比较两组都使用未配对 - - - - - -测试。统计分析使用GraphPad prism 6.0软件,和 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。比较糖尿病和早期DN患者之间的临床指标

没有显著差异在性别构成和年龄之间的糖尿病患者( )和早期DN患者( )包括在这项研究。早期DN患者包括在这项研究中,尿微白蛋白、尿微白蛋白/尿肌酐、24小时尿蛋白定量,肌酐,和半胱氨酸蛋白酶抑制物c都高于糖尿病患者,但表皮生长因子受体减少,他们具有统计学意义( )。没有显著差异血糖(空腹血糖和糖化血红蛋白),高密度脂蛋白,低密度脂蛋白之间的两组(表1)。

3.2。更高水平的CCL24早期DN患者的血清

通过微阵列芯片分析,结果表明,在早期DN患者、40炎症因子,包括il - 1β、il - 6和TNFα,相比之下,那些没有DN升高,和六个炎症的差异因素,其中包括CCL24统计学意义(数字1(一)- - - - - -1 (f))。的荧光强度CCL24早期DN患者明显高于那些没有DN,以及它们之间的差异具有统计学意义(数字1 (g)和1 (h))。

3.3。成功构建小鼠模型的DN

的基础上早期发现CCL24 DN患者的血清,我们推断CCL24可能参与DN的发展。因此,我们使用了经典模型涉及STZ治疗高脂喂养相结合生成一个小鼠模型的DN。我们发现空腹血糖、空腹糖化血红蛋白、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度和DN小鼠肾指数都高于对照小鼠。此外,血浆白蛋白与DN的老鼠体重明显低于控制老鼠(表2)。接下来,我们进行形态分析肾脏的DN老鼠。他染色显示弥漫性系膜细胞增生,肾小球萎缩DN的老鼠相比,控制老鼠(图2(一个))。PAS染色显示肾小球基底膜的皱纹和增厚,肾小管基底膜增厚,系膜细胞增生的DN的老鼠相比,控制老鼠(图2 (b))。马森染色显示在DN小鼠肾纤维化明显多于控制老鼠(图2 (c))。此外,有明显的IgA颗粒沉积(图2 (d))和IgM(图2 (e))在DN小鼠系膜细胞,也是糖尿病肾病的典型病理表现之一(数字2 (d)和2 (e))。

3.4。肾功能不全和增加表达CCL24 DN的老鼠

在分子水平上,我们还研究了老鼠的肾脏CCL24 DN的表达蛋白免疫印迹和发现CCL24的表达增强的价格相比控制老鼠(图3(一个))。此外,podocin的表达,一种蛋白质位于足膜,降低在DN老鼠(图3 (b)足突细胞损伤),因此,建议。肾纤维化的程度,评估通过表达Fibronectin-1(图3 (c))和促炎il - 1的表达β(图3 (d))是更大的,葡萄糖转运体的表达GLUT4较低(图3 (e)控制老鼠相比,DN)。使用免疫荧光,我们还发现,老鼠的肾脏Nidogen DN的表达显著升高,因此建议肾小球基底膜增厚(图的存在3 (f))。

3.5。CCL24参与肾纤维化和炎症小鼠的DN

在细胞水平上,我们使用一个high-glucose足突细胞模型来评估CCL24表达式。CCL24的表达明显高于高渗和high-glucose状态比控制,由西方墨点法(图4(一)),CCL24的表达逐渐增加随着葡萄糖浓度的增加(图4(一),^{& &} ,变化趋势测试)和持续时间分别为行动(图4 (b),^{& &} ,变化趋势测试)。此外,高葡萄糖刺激显示增加的总体水平炎症,表现为增加在IKK的表达β和il - 1β在足细胞(图4 (c))。此外,Fibronectin-1在足细胞的表达增加,从而表明上皮间充质转变。从这些结果,我们推测high-glucose环境可能导致足细胞upregulation CCL24表达,从而增加炎症。调查这种可能性,我们使用了CRISPR-Cas9技术获得CCL24^{- / -}足细胞。CCL24 CCL24的表达^{- / -}组几乎没有,明显低于对照组(图4 (d))。随后,与对照组相比,我们发现,il - 6的表达,il - 1β,肿瘤坏死因子α在淘汰赛组显著增加,这说明炎症通路被激活(图4 (e))。

4所示。讨论

CCL24能促进内皮细胞的分离的嗜酸性粒细胞通过下调炎症因子VCAM-1然后结合其唯一配体CCR3促进嗜酸性粒细胞进入组织(19]。虽然CCL24调节炎症因子,也受其他炎症因素。例如,肿瘤坏死因子α,干扰素γ,IL4可以刺激CCL24的表达方式存在剂量依赖的相关性(20.]。很少有研究CCL24肾脏疾病。在这里,我们使用煽动性的抗体微阵列筛选从糖尿病患者血清和DN早期,我们发现CCL24表达显著增加患者的DN。我们推测炎症趋化因子是否CCL24扮演着一个重要的角色在DN的发生和发展。因此,我们使用HFD / STZ诱导C57BL / 6小鼠DN模式起初[14,21],CCL24在DN老鼠的肾脏的表达显著高于控制。

此外,通过免疫印迹分析,我们还发现,肾脏podocin DN老鼠的表达显著低于对照小鼠。Podocin毛孔是一种关键蛋白的细胞足突细胞。podocin的差别,对这些基因的表达表明,足细胞受损的DN (22]。DN发展的主要实验室指标是蛋白尿和肾小球滤过率减少,和足细胞发挥重要作用在调节肾小球滤过。足突细胞损伤,这是最早的改变,导致肾小球滤过膜的破坏和蛋白尿(23,24]。肾脏的表达Fibronectin-1 DN的老鼠明显升高,与炎症因子il - 1β增加,因此建议增加肾纤维化和炎症在DN的小鼠模型中。此外,葡萄糖在DN模型传递函数也可能已经受损,GLUT4的差别由于对这些基因的表达。这一系列的病理变化在DN模式促使我们探索的相关作用CCL24在DN的发展。

足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分,被认为是第一个在DN发展病变(22]。因此,我们探索CCL24在正常小鼠足细胞的作用。DN的病理条件下,葡萄糖是主要的刺激因子(14]。所以,我们刺激足细胞葡萄糖浓度梯度。结果表明,CCL24蛋白质含量与血糖浓度呈正相关,和葡萄糖的行动时间。纤维化的程度逐渐增加,伴随着促炎因子的增加,因此建议CCL24可能足突细胞功能调节中发挥重要作用。进一步的结果也表明il - 1的增加β这是上游MAPK通路的中介。伴随着CCL24的增加,NFκB信号通路也被激活。此外,high-glucose-stimulated足突细胞胰岛素信号通路也异常。所以异常之间是否有相关性胰岛素信号通路的upregulation CCL24表达式以及炎症通路的激活需要进一步调查(25]。

许多炎症趋化因子目前发现相关DN的发病机制(26]。通常,大多数炎性因子作为致病因子,其表达水平与糖尿病肾病的进展[呈正相关27]。例如,高血糖可以刺激分泌CCL2, CCL5, CXCL12,通过足细胞和管状细胞、小鼠模型和DN患者的报道,导致蛋白尿和肾小球硬化症28- - - - - -30.]。然而,在一些情况下,一些炎症因素存在,作为保护性因素,如白介素17 (IL-17A)。IL-17A血清水平显著增加在实验T1DM的DN模型(31日),肾损伤更严重IL-17A基因敲除小鼠与STZ-induced糖尿病。更有趣的是,政府的重组IL-17A T1DM减少蛋白尿和肾功能损伤的小鼠模型(32]。CCL24的真正作用是什么?接下来,我们使用了CRISP-Cas9技术敲除CCL24表达式研究CCL24删除对足细胞炎症的影响。CCL24摧毁之后,足突细胞炎症水平显著增加,而控制。il - 1的表达β、il - 6和TNFα调节,NF吗κB信号通路也被激活,这表明CCL24炎症通路起到了抑制作用。到目前为止,我们相信在DN, CCL24肾脏炎症密切相关,它可以保护你的肾脏功能的早期DN患者通过控制炎症。然而,CCL24的具体机制仍不清楚,这将在进一步的研究中,这可能是一个新的目标的诊断和治疗DN。

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

耿Youdi王、吴雪和Mengya贡献同样这项工作。

确认

本研究支持“攀登高峰”培训项目的融资创新技术团队Yijishan医院,皖南医学院(PF2019013);资助科学研究的“峰值”培训项目Yijishan医院,皖南医学院(GF2019J07);学术和技术领袖的基础在中国安徽(2017 h120);引进人才的基础Yijishan医院(YR201612);皖南医学院的关键项目研究基金会(WK2020Z02);安徽省重点研究和开发项目(1804 h08020241)。

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