文摘
FGF23是一种激素分泌主要由骨细胞和成骨细胞在骨。其关键作用的担忧矿物离子体内平衡的维护。已经证实,磷酸和维生素D代谢相关的影响FGF23及其过剩或不足导致多种遗传性疾病的诊断。多个研究表明FGF23水平增加慢性肾脏疾病(CKD)的早期阶段,和它的浓度也可能高度与心脏有关的并发症。目前的审查仅限于一些钙和磷酸盐代谢的最重要的方面。讨论FGF23的角色,这被认为是早期和敏感的标志CKD-related骨病也是一个新颖有效的心血管风险因素。此外,本文给予特别注意FGF23测量的可靠性和各种混杂因素可能影响FGF23的临床效用。最后,本文阐述了临床有效性FGF23和评估FGF23是否可能被认为是一个治疗的目标。
1。介绍
纤维母细胞生长因子(FGF)与不同的生物活性多肽生长因子(1]。它们参与以下过程:血管生成、有丝分裂发生、细胞分化、细胞迁移和修复组织损伤。FGF家族由22个成员分为七个系统组。
成纤维细胞生长因子23 (FGF23)属于纤维母细胞生长因子19和21内分泌亚科和纤维母细胞生长因子是最年轻的成员不同FGF家族的蛋白质。在20世纪,伊藤等人孤立的鼠标cDNA FGF23编码,确定在腹外侧丘脑核(2]。FGF23是32 kDa多肽与一个氨基和一个c端251个氨基酸(地区1]。是phosphaturic激素分泌主要由骨细胞和成骨细胞在骨也表达的唾液腺,胃,,在更低的浓度,通过其他组织,包括骨骼肌、脑、乳腺、肝脏和心脏(3,4]。FGF23循环内分泌激素,在矿物代谢起着调节作用。增加FGF23浓度发生生理反应,维持正常血清磷水平诱导肾磷酸盐排泄。
了解器官系统之间的相互作用,主要是骨架,小肠和肾脏,是至关重要的管理钙和磷酸盐代谢的异常。钙和磷的平衡是由大量的激素,包括甲状旁腺激素(甲状旁腺素),维生素D和FGF23。然而,新发现的FGF23已成为影响维生素D代谢bone-kidney轴的一部分;它也被认为是一个磷酸调节激素。
各种临床研究已经表明FGF23水平升高与总死亡率和心血管(CV)密切相关,尤其是在慢性肾脏疾病(CKD)患者(5- - - - - -7]。本文将专注于FGF23的角色,这被认为是一个早期慢性肾病的标志和一个强有力的CV风险因素。此外,它将阐述FGF23测量的可靠性和潜在使用FGF23作为治疗目标。
2。FGF23的作用机制
FGF23的表达是由磷酸盐和1,25-dihydroxyvitamin D (1,25 (OH)2D]。后者刺激生产FGF23并创建一个负反馈循环,调节生产本身。FGF23也有许多其他监管机构,例如,骨矿化和重塑,磷、钙、瘦素、雌激素,糖皮质激素,和铁代谢8]。
FGF家族的成员结合FGF受体(FGFRs);然而,FGFRs FGF23的亲和力较弱(1]。FGF23只能在另一个代数余子式的存在α克罗索,调节受体的结合。Kuro-o等人发现α克罗索1997年小说延迟衰老基因(9]。克罗索基因表达的异常会导致不孕,动脉硬化、皮肤萎缩,或短寿命。这意味着克罗索FGF23效果起着至关重要的作用。
FGF-receptor -α克罗索复杂在远端肾小管FGF23的主要目标。在肾脏,FGF23抑制钠磷酸盐转运蛋白的生产Npt2a Npt2c,从而增加磷酸在近端肾小管重吸收(磷化效果)10]。此外,FGF23抑制1 -的表达α水解酶,导致降低活性维生素D的形成。FGF23抑制也α克罗索基因转录的肾脏和甲状旁腺素的生产甲状旁腺(见图1)。据医学报道,甲状旁腺素调节FGF23是有争议的11- - - - - -14]。
FGF23的蛋白水解处理的关键调控其生物活性。一个furin proprotein转化酶之间劈开一个完整FGF23 Arg179和Ser180 bioinactive N - c端片段,不降低磷酸盐水平。因此,只有全身FGF23显示生物活性(15]。
3所示。测量FGF23
主要有两种类型的商业酶联免疫吸附试验(ELISA),可用于测定FGF23在人类血浆或血清:完整FGF23从海野(iFGF23)测试,Immutopics (1圣和2nd代),微孔或DiaSorin, c端FGF23 (cFGF23)测定Immutopics [16,17]。第一只检测全身FGF23同时识别的抗原表位的N - c端域蛋白水解的裂解位点,而第二个检测iFGF23和c端内由两个两个抗原表位的抗体片段c端部分。此外,清水等人发明了一个自动化学发光iFGF23化验,优于广泛使用ELISA-based包(18]。这种方法需要小样本和分析更大范围和更短的运行时间。然而,以上分析验证了临床使用,但仅用于研究目的。
所有的化验相差很大。他们使用不同的针对不同抗原表位的抗体FGF23蛋白质。海野的化验,Immutopics校准使用重组人类FGF23表达小鼠骨髓瘤细胞系。大规模concentration-picograms iFGF23化验是校准单位每毫升(pg / ml),虽然cFGF23校准相对单位每毫升(俄文/毫升)。甚至之间的绝对值的化验结果上有着不同的校准和没有之前的协调测试。纯化的商业来源,人类FGF23本地或国际参考制备合成FGF23失踪。
3.1。FGF23稳定性
有一个有争议的问题相关的要求FGF23测试样品,因为完整FGF23可能被蛋白酶降解或修改后血液撤军。Immutopics建议使用乙二胺四乙酸(EDTA)实际上等离子体,而不是铁板建议使用血清。然而,这样的散度是不清楚;也许,这是相关抗原决定基相对稳定在不同样本矩阵。法斯宾德等人提出了冲突的数据和建议,应该使用等离子体在所有FGF23测量(19]。一致的结果,史密斯和他的同事们(未发表的数据)显示完整FGF23明显更稳定的血浆(肝素锂或K2血清中edta抗凝)比(20.]。澳大利亚研究人员检查的影响不同的样本收集方法使用纯(血清),EDTA(等离子体),和EDTA的蛋白酶抑制剂。他们证明了FGF23水平测量血清中显著降低等离子体相比,添加蛋白酶抑制剂并没有提高FGF23的稳定性。虽然这个问题尚未完全阐明,研究人员建议等离子体作为最优集合FGF23测量方法(21]。
另一个陷阱FGF23稳定性的担忧。Imell Bacchetta,连同他们的合作者,显示一致的结果,FGF23浓度检测不到TIO患者(22,23]。目前还没有可靠的解释这一发现。然而,很怀疑它是一个免疫反应FGF23退化的结果。还有FGF23的直接postvenepuncture不稳定性的担忧。短剑等人证明了当代iFGF23 Immutopics化验,铁板,微孔,和DiaSorin不需要血液提取蛋白酶inhibitor-coated收集管,这表明没有立即蛋白质蛋白质水解后发生正常的血液撤军(24]。此外,他们证明了FGF23浓度降低离心时推迟到8个小时(12% Immutopics测定,7%微孔试验,与海野试验和5%;所有 )。后者发现证实了以前的研究结果显示减少23% FGF23测量8个小时的延迟后的离心使用第二代Immutopics [16]。因此,直接离心是高度建议。
几项研究已经评估了postcentrifugal稳定完整FGF23 [24- - - - - -26]。没有观察到完整的FGF23浓度明显下降,即使测量的完整FGF23直接离心液样本延迟(8小时或更多)。此外,如果加工样本存储在-80°C,没有发现FGF23损失的迹象。此外,iFGF23浓度也受到反复冻融周期(未发表的数据)。因此,样品遭受反复冻融周期不应被用于进一步分析。
3.2。生物差异
在健康受试者中,相当大的昼夜变化被发现在等离子iFGF23早上高峰值而cFGF23每天仅略有增加(27]。浓度的cFGF23似乎只显示适度,白天无意义的增加(28]。这种差异可能反映了不平等的间隙完整蛋白质或其c端片段(29日]。这些信息对样本集合的时间有显著的影响。
不确定性对空腹血浆FGF23水平上的影响。早上在禁食和nonfasting样品没有显著差异。这些结果证实了Isakova等人谁没有发现餐后血浆cFGF23浓度的变化与早期慢性肾病学科和健康人群(30.]。然而,一些研究表明,iFGF23磷酸浓度增加后摄入至少12小时的延迟(27]。因此,最好使用禁食或清晨的样本,用于测量(口腔iFGF23水平。
3.3。FGF23方法测量的准确性和重现性
一些出版物的可变性很大FGF23患病的人相对于那些完全健康,就像无数的血液透析患者的甲状旁腺素和标记在佩吉特氏病31日- - - - - -33]。除此之外,一个重要的个体内的(看好)cFGF23浓度的变化(CVI)据报道在接受血液透析的患者34,35]。相比之下,据其他透析军团,CVI cFGF23是低于甲状旁腺素(36,37]。史密斯和他的同事透露,测量等离子体与cFGF23 FGF23执行试验显示更好的分析精度和更低的CVI iFGF23化验。
iFGF-23和cFGF-23化验差别很大,因此这些方法得到的结果不应该与对方。这是由史密斯等人证实,在健康成年人,等离子iFGF-23浓度的参考范围是21.6 - -91.0 11.7 - -48.6 pg / ml和俄文/毫升血浆cFGF-23 [27]。此外,他们可怜的等离子iFGF23和cFGF23浓度之间的协议。iFGF23 Passing-Bablok回归的分析没有发现相关性和cFGF23化验。一般来说,没有迹象显示这些方法之间建立联系。
研究证实iFGF23 cFGF23化验彼此不同的内部,interassay变异系数,分别为< 2.4%,< 4.7%,第二代Immutopics铁板试验(< 9.7%,< 14%38),< 2.9%,< 6.3% DiaSorin试验(26),< 10%,< 8%的微孔试验(制造商的数据)。据说微孔试验范围广泛的功能分析导致可怜的敏感性在低浓度(16,17]。这些结果表明,第二代Immutopics试验是最可靠和适合FGF23测量。
FGF23血液透析患者的浓度非常高,经常超过100000俄文/毫升。有限的可用的功能分析范围化验是FGF23多余条件的问题。因此,大型稀释可能需要为了使工作范围内的浓度。
3.4。比较iFGF23化验
数据比较分析协议iFGF23 cFGF23可用,但信息的相关性不同iFGF23化验是有限的。发现当前商业iFGF23化验显示不良分析协议(铁板,Immutopics,微孔),可能由于不同的校准16]。海野工具包用于测量等离子体浓度iFGF23给结果高于Immutopics或微孔板。这种差异增加iFGF23浓度更高。此外,海野和微孔iFGF23化验显示数值一致,但不是在低浓度。每个iFGF23和cFGF23化验相关分析显示没有明显的协会在健康受试者,对比观察血液透析病人。总的来说,这项研究强调,海野化验iFGF23套件的评估最描述性分析性能特征和Immutopics cFGF23是最不容易受到样本不稳定。此外,从不同的化验结果可能不是可互换。不幸的是,艺术的现状不包括上述的广泛临床效益分析。
3.5。完整或c端试验:选择哪一个?
cFGF23的测量有一定的优势,iFGF23的昼夜变化,更可取的方差特征与个人间高于个体内的变异。根据肖荟萃分析et al ., c端但不完整FGF23与全因死亡风险显著相关(39]。此外,cFGF23被认为是一个更好的预测慢性肾病进展和动脉硬化与心血管疾病(CVD)和心力衰竭(HF) [40,41]。因此,cFGF23分析临床使用可能是一个更好的选择,特别是关于个人风险评估。然而,使用iFGF23可能更准确地代表FGF23的生物学效应。据报道,FGF23 c端肽可能抵消FGF23 phosphaturic行动29日]。
3.6。混杂因素和疾病
测量的问题不会完全没有众多的混杂因素的深入分析,其中:(1)肥胖,(2)炎症,缺铁(3),(4)营养不良、高醛甾酮症(5),(6)肝脏疾病。
胡锦涛等人证实,血清FGF23水平显著升高在肥胖男性和绝经后女性,特别是那些腹部肥胖(42]。有趣的是,在绝经前妇女,没有发现协会之间血清FGF23水平和腹部肥胖或超重/肥胖。殿下等人报道之间的正相关血清FGF23水平和较高的体重指数、腰围大,增加甘油三酯,降低高密度脂蛋白胆固醇,高总或躯干脂肪量43]。此外,他们证实,有一个强大的协会之间的血清FGF23水平和男性比女性的脂肪量。总的来说,他们发现的证据表明,FGF23和CV风险之间的联系可以部分由肥胖和血脂异常的心血管疾病的危险因素。
炎症在CKD和缺铁是常见的疾病。不同炎性疾病之间的关联(如急性炎症/败血症,风湿性关节炎,和儿童炎症性肠病)和FGF23已经报道44- - - - - -46]。弗朗西斯和大卫FGF23透露,已知的监管机构,包括钙、磷、维生素D,可以引起变化,有助于增加FGF23炎症期间(47]。数据显示,炎症增加FGF23通过iron-related机制和功能缺铁能独立刺激FGF23生产。思等人报道,静脉输液患者的铁polymaltose缺铁导致临时增加FGF23几乎规范化输液(3周后48]。
Fukasawa等人表明,等离子体浓度FGF23将积极与血液透析患者的肌肉质量指数(49]。他们声称FGF23彼此和营养状况是高度相关的。Minoo等人进行了一项研究在终末期肾病患者接受血液透析维持治疗(50]。他们得出的结论是,FGF23线性与维生素D,维生素D的增加呈正相关,增加然而,矿物之间的关联因素,甲状旁腺素和FGF23,还没有得到确认。这些结果表明,可能不是所有因素引起骨骼磷酸盐尚未完全清楚的表达。
高醛甾酮症的效应的释放FGF23也一直是研究的焦点。张等人进行了一项研究在老鼠分成三组:第一组接受假治疗,第二个使用单一的去氧皮质酮皮下注射治疗,并与螺内酯(第三51]。观察是盐皮质激素会影响FGF23转录和释放体内的监管。先前的研究已经表明FGF23的释放是由胞质钙离子浓度的增加,进而引发了门店(跌倒)[Ca2 +条目52]。螺内酯和醛固酮减少跌倒修改FGF23转录。总之,FGF23的表达是由醛固酮调节。
一个法国研究显示,患者常染色体显性遗传性多囊肾病(ADPKD)保存肾功能cFGF23水平高于其他CKD患者(53]。可能的解释是,高度多囊肝产生FGF23并增加FGF23水平ADPKD患者。
据报道,越来越多的疾病诱发FGF23的增加。问题因此出现FGF23是否施加一些生物功能。
4所示。FGF23-Related疾病
磷酸FGF23的生理效应和维生素D代谢已经被研究证实一些遗传性疾病导致过量或不足的生物活性FGF23 [54,55]。的FGF23 bone-kidney轴是一个新发现的监管系统,集成与甲状旁腺素维生素D轴和扮演同样重要的角色在一些疾病的健康和发展。
4.1。Hypophosphatemic障碍
佝偻病和软骨病与干扰骨基质矿化,从而导致的骨质软化。佝偻病儿童发展,通常会导致生长迟缓和弯曲的腿56- - - - - -58]。成年人可能会影响到一个类似的条件称为软骨病,导致肌肉无力和骨骼疼痛。尽管佝偻病和软骨病有不同的病因,他们通常是由慢性低磷酸盐血引起的。
有几种疾病导致hypophosphatemic佝偻病、骨软化和有共同的临床表现。这三个遗传疾病:ADHR,常染色体隐性hypophosphatemic佝偻病和软骨病(ARHR) XLH,一个多种syndrome-TIO,和hypophosphatemic佝偻病和软骨病McCune奥尔布赖特综合症(MAS) /纤维发育不良(FD)。患有这些疾病的磷酸盐在近端小管重吸收的缺陷。因此,增加1,25 (OH)2D生产应该被观察到。然而,在这些FGF23-related hypophosphatemic佝偻病和软骨病,1,25 (OH)的浓度2D仍然正常或低。因此,假设这些hypophosphatemic疾病是基于磷酸盐重吸收受损和维生素D代谢异常。FGF23多动症的机制是有区别的(见表1)。
FGF23:成纤维细胞生长因子23;PHEX: phosphate-regulating基因同源性肽链内切酶的X染色体;DMP1:牙本质基质蛋白1。
4.2。Hyperphosphatemic障碍
肿瘤钙化(TC)是一种罕见的临床病理实体以异位钙化,主要在大关节。这种情况是最常见的观察患者终末期肾病(56,59]。然而,有几种类型的TC保存患者的肾功能。Hyperphosphatemic家族性肿瘤钙质沉着(HFTC)是一种常染色体隐性疾病与不合理增加肾小管磷重吸收和升高或正常水平的25 (OH)2d .许多研究表明遗传缺陷导致减少完整FGF23水平或恶化FGF23的功能。这种hyperphosphatemic疾病已被证明是由三个基因突变引起UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine: N-acetylgalactosaminyltransferase 3 (GALNT3)多肽;FGF23和克罗索60- - - - - -63年]。
山下先生等人表明,一代FGF23-null老鼠显示严重高磷血症肾磷酸盐重吸收增加,高浓度的1,25 (OH)2D (64年]。他们还表明,突变小鼠的临床和生化表型和TC病人是相似的。
高浓度的FGF23也发现患者的甲状旁腺功能亢进。相信高浓度的磷酸FGF23可以弥补高磷血症或过载在这些疾病。尚不清楚是否有其他因素可能导致增加FGF23水平。
5。FGF23和慢性肾脏疾病
在CKD的过程中,第一个磷酸代谢紊乱是保留(65年]。CKD也被认为是最常见的一种疾病FGF-23的高水平。FGF23等离子体水平的增加发生在增加甲状旁腺素和磷酸盐(PO43 -)和减少1,25 (OH)2D、钙(Ca)浓度(66年]。这可能是一个代偿机制负责维护生理磷酸盐水平直到肾脏疾病的最后阶段磷平衡被破坏。异常在Ca和阿宝43 -新陈代谢hemodialysed患者经常被观察到。多个出版物显示,这些变化是早期慢性肾病患者的并发症,他们被认为是严重的肾功能障碍和心血管疾病的危险因素(67年,68年]。
FGF23是Ca之一,阿宝43 -磷酸代谢监管机构,减少肾小管的重吸收(66年- - - - - -71年]。认识到这种因素是密切相关的肾功能障碍,心血管疾病并发症和继发甲状旁腺功能亢进(HPT)。FGF23可能对有毒磷酸盐浓度也起到了保护作用。然而,它仍然是确定FGF23是否保护蛋白质或能否尿毒症毒素之一。
改变矿物代谢CKD被描述为慢性肾脏disease-Mineral骨骼失调(CKD-MBD)。这种综合症负责增加心血管疾病的风险包括CKD患者死亡率(1]。最近的研究表明,在CKD-MBD FGF23可能被认为是心血管疾病的危险因素(72年,73年]。
维生素D缺乏可能引起肾素血管紧张素醛固酮系统(老城)overactivation机制CKD和心血管疾病的恶化74年]。老城的激活降低了肾就这种基因的表达,为适当的FGF23信号是至关重要的。因此,高FGF23水平有助于进一步减少维生素D。最后,这样一个反馈回路导致激活的老城FGF23水平高,维生素D和肾缺克罗索。
6。FGF23在心脏病学
而FGF23在低水平最有可能不影响心血管系统,高水平可能与内皮功能障碍和老城激活(75年,76年]。在老鼠的一项研究,发现FGF23直接抑制endothelium-dependent血管舒张增加超氧化物水平和减少一氧化氮的生物利用度77年]。另一个系列指出高循环FGF23之间的联系和血管功能障碍患者的估计肾小球滤过率(eGFR)≥90 ml / min / 1.73米2,而一个协会增加动脉硬化被发现只在那些eGFR < 60毫升/分钟/ 1.73米2(78年]。
心肌细胞可以促进心脏重构通过自分泌和/或旁分泌机制(见图2)。结果表明,CKD患者心肌细胞生产FGF23过度导致upregulation calcineurin-NFAT FGFR4和激活的途径。加之减少肾脏的表达FGF23 coreceptor克罗索诱发心脏重构和左心室肥厚(LVH)患者透析而不是那些功能肾移植(79年]。此外,心肌纤维化可能诱导小鼠心肌梗死(MI)或缺血/再灌注后的超表达FGF23 upregulation联系在一起的β连环蛋白,TGF -β,我和III(原骨胶原80年]。
Wohlfahrt等人建议FGF23强烈预示着不良事件(包括各种原因的死亡,紧急心脏移植,或植入一个心室辅助装置)在慢性心力衰竭患者和隐性CKD [81年]。有趣的是,他们发现了一组高频FGF23水平升高患者可以从血管紧张素转换酶抑制剂治疗获益更多。
在文献中,一个可能会发现,而穷人和矛盾的数据关于FGF23和冠状动脉疾病(CAD)之间的关系。大型流行病学研究调查FGF23水平与心血管疾病风险和死亡率显示一个强大的协会,尤其是心力衰竭和中风(82年,83年),但几乎没有任何与CAD包括MI。然而,这些研究大多是在现有CAD患者和老年人。因此,病人没有CAD的证据尚不清楚,需要进一步的调查。
尤戴尔等人测量FGF23稳定CAD患者,跟着他们的平均5.1年(84年]。这是第一个研究表明增加FGF23水平与不良心血管危险因素(CV死亡,事件高频)独立于肾功能。然而,研究人员发现没有明显的趋势将FGF23水平最高四分位数和心肌梗死和中风的风险。虽然这项研究的主要优势是其强劲的样本大小和注册临床事件的数量,限制已经建立了CAD和缺乏数据甲状旁腺素,Ca,阿宝43 -或维生素D水平。心脏和灵魂与CAD研究包括门诊病人和显示FGF23水平升高显著相关死亡率和心血管疾病独立于其他心血管疾病的危险因素,肾功能,c反应蛋白水平(85年]。尽管有令人印象深刻的结果,记住,参与者包括CAD研究中已经普遍,和大多数是老男人。
有趣的是,Bergmark等人评估的相关性FGF23水平升高在急性冠脉综合征(ACS) (86年),表明FGF23提供预后信息优于已经建立预测和生物标记物,如利钠肽、表皮生长因子受体,或高度敏感的肌钙蛋白i .此外,他们证明FGF23水平较高与不良履历结果如简历心衰死亡和住院治疗。大样本的研究似乎是精心设计的大小,数量的事件和裁决结果。即使左心室射血分数(LVEF)只有84%的患者的,结果一致后LVEF纳入调整模型。最近,奥地利研究人员证实FGF23水平升高明显,独立与左心室重构的发展ST抬高心肌梗死患者肝素)主要经皮冠状动脉介入治疗54]。此外,他们强调multimarker策略的使用,包括FGF23,可能改善STEMI患者的风险评估。彼得·辛格等人测量FGF23状心原性休克患者(CS)在心肌梗死溶栓(TIMI)急性冠脉介入后3流87年]。结果显示患者FGF23浓度最高一个糟糕的结果,FGF23可以作为短期死亡率的独立预测指标。
另一个大型研究显示,FGF23浓度与CAD事件相关显著,高频,简历死亡率(88年]。此外,一个额外的肾功能调整标记稍微削弱了关联。虽然这项研究的主要优势是一个混血人群为基础的样本,大量的事件,子群分析和相应的权力,一个严重的限制是FGF23 singlicate测量,可能导致回归稀释的偏见。西班牙研究人员进行研究,包括患者non-ST抬高心肌梗死(NSTEMI)或STEMI [89年,90年]。这项研究是第一个证明,同时评估calcidiol和FGF23水平是一个CAD患者不良事件的重要因素。此外,研究表明,低eGFR并不影响结果。相同的临床医生进行进一步分析评估是否阳光照射的季节性变化可能影响calcidiol和FGF23水平。他们发现一个不良结果可以预测患者稳定的CAD, calcidiol低和高FGF23水平。
大量研究表明FGF23预示着高频呼吸困难。高水平的FGF23与死亡率有关,LVH与透析患者和老年人动脉粥样硬化的发展(91年- - - - - -93年]。无杆等人表明,FGF23测量提供了一种附加值为风险评估利钠肽(多个生物标志物策略)心力衰竭患者LVEF减少(94年]。此外,他们表明FGF23浓度与长期的心血管死亡的风险增加。
一些医学研究显示,FGF23也可以被视为一个标记血管钙化。Srivaths等人报道,更高的FGF23水平相关显著与冠状动脉钙化和最终Agatston分数(95年]。有一种理论认为,这是由于伴有LVH克罗索水平降低,心肌纤维化和死亡率上升96年,97年]。根据Bergmark et al .,低克罗索和高架FGF23可能作为促进CV风险(增加的标志98年]。
一些出版物也表明有明显联系FGF23浓度和最常见的心律失常,房颤(AF)。房颤患者FGF23水平相当高,独立于经典危险因素或肾功能衰竭99年]。蔡等人进行了一项研究,量化40共同简历生物标记(One hundred.]。研究显示,两个生物标记,包括FGF23和脑利钠肽(BNP)以及评估的三个临床危险因素:年龄、性别、和身体质量指数,可以明确地确定房颤患者。
尽管许多调查,的确切作用FGF23心血管疾病的发病机理和课程仍不清楚。这里一个重要的问题出现了:FGF23水平升高的人没有以前CKD的历史表明增加CV风险?进一步开展大规模试验需要检查这个问题。确认FGF23的预测价值可能导致患者的早期识别高CV风险,进一步诊断准确性的改善。也许,FGF23可能成为一种轻松、快捷的在未来预测工具。
7所示。临床的影响FGF23
测量FGF23可以帮助诊断和进一步管理磷酸盐和骨代谢异常的患者保留肾功能或明显的肾功能衰竭。然而,CKD似乎二级FGF23水平提高的主要原因。FGF23扮演关键的角色维护CKD磷平衡(磷过剩的状态),随后下降,25 (OH) 2 d支持认为FGF23升高可能负责二级HPT的起源。近年来,FGF23在CKD已经引起了人们广泛的关注,成为一个有前途的生物标志物在CKD患者不同阶段预测不良结果。
当前数据还表明高FGF-23水平与临床不良事件包括心血管疾病和死亡率。这样的结果并不令人感到意外,因为FGF-23与LVH的发展,CAD和心肌梗死,中风和障碍的免疫反应。因此,应该考虑FGF-23尿毒症毒素(101年]。
8。治疗的潜力FGF23
大规模的试验是确定的益处和风险calcimimetic cinacalcet降低FGF23水平的终端肾功能衰竭患者(102年]。研究表明cinacalcet显著降低血清FGF23和简历相关死亡风险,减少心血管事件如心力衰竭和猝死。
山崎等人使用了两种单克隆抗体,即FN1和FC1可以中和FGF23的影响(103年]。他们的报告说FC1 FN1块FGF23 FGFR和协会α克罗索。他们还观察到一个注入FN1或FC1造成显著升高血清磷酸盐和维生素d。最后,他们证实,中和抗体可用于开发新的FGF23-related疾病的治疗策略。
严重警告了美国出版评估治疗FGF23-neutralizing抗体在二级HPT和随后的分析,其效果在大鼠慢性肾病进展(104年]。Shalhoub等人表明,慢性中和FGF23与几个有利影响,如增加维生素D的水平,减少HPT和其他改善骨参数。不幸的是,阻塞的phosphaturic活动FGF23导致死亡率增加,血管钙化。此外,抗体的使用并没有阻止动物LVH的发展。
9。状态的不确定性和未来研究的建议
FGF23是一种很有前途的生物标志物连接CKD和心血管发病率和死亡率。FGF23-klotho轴和病理生理心脏的影响是复杂的,不可能被完全理解的。克罗索的确切角色、FGFRs和本地和系统性FGF23还需要确定。此外,监管机制和因素FGF23生产或甲状旁腺素的作用机制对磷酸盐排泄功能FGF23仍然保持神秘。
有很多问题需要回答关于FGF23影响心脏结构和功能:FGF23分泌是否会导致心脏疾病,反之亦然,无论是FGF23扮演着特殊的角色在急性心肌梗死病例,以及心肌细胞产生FGF23是否在健康和疾病,例如。
另一个问题是是否干预可以修改FGF23水平,这是否可能与改善的结果。一些科学家认为FGF23治疗目标。然而,在治疗策略可以实现,进一步大规模研究是必要的澄清基本未解决的问题。如果研究疗法针对减少FGF23成功的生物活性,常规测量FGF23可能会有用。然而,有迫切需要的标准化商业化验FGF23和引进国际标准。进一步的数据收集的乳沟FGF23和生物效应的片段也将至关重要。
10。结论
FGF23磷酸氢钙代谢调节中扮演着关键角色,interorgan信号。目前,许多证据表明这一事实FGF23不仅仅是一个无辜的旁观者,而是多种疾病的病理生理因素。许多临床试验已经表明不仅FGF23水平升高与更快的独立相关慢性肾病的进展,LVH,而且简历增加死亡率。然而,FGF23对简历障碍尚未完全阐明。建立FGF23作为目标为提高简历的结果,进一步研究潜在的病理生理机制是必要的。目前的审查也给关注FGF23测量的可靠性和潜在使用FGF23作为治疗目标。也许,FGF23可能出现医学各领域的一个关键因素,特别是肾脏学和心脏病。
数据可用性
之前报道的数据支持本文研究和数据集,已在相关地方引用文本中引用(1- - - - - -104年]。
的利益冲突
作者报告没有利益冲突的声明。