文摘
心血管疾病(CVD)的发生率逐年增加,已成为增加死亡率的主要原因。线粒体DNA (mtDNA)在心血管疾病的发病机制中起着至关重要的作用,尤其是在心力衰竭和缺血性心脏病。随着研究的深入,越来越多的证据表明,mtDNA与心血管疾病的发生和发展有关。目前的研究主要集中在如何mtDNA拷贝数,一个间接的线粒体功能的生物标志物,有助于心血管疾病及其潜在机制包括mtDNA自噬,mtDNA在心脏炎症的影响,及相关代谢功能。然而,没有进行相关研究。在本文中,我们研究现状的梳理相关机制的影响mtDNA发生,发展,和心血管疾病的预后,从而找到这些机制是否有共同点,或有心血管疾病发展的每个机制之间的相关性?
1。引入mtDNA结构和功能
(1]mtDNA本身就是一个小,圆形双链分子,和人类mtDNA 16569个基点。13 mtDNA编码多肽子单元的氧化磷酸化酶复合物(OXPHOS), 22个转移rna,和2核糖体rna,这需要线粒体呼吸(2]。与核DNA (nDNA) mtDNA缺乏组蛋白保护和有效的DNA修复功能,使其容易受到伤害。我们知道,DNA是主要的遗传物质和包含遗传信息。大约30%的基因档案mtDNA用于编码,约70%是用于编码蛋白在线粒体内,所以mtDNA的变化将引起的疾病有相应的遗传性质。越来越多的研究表明,mtDNA先天免疫的调节中起着重要的作用,并可通过影响细胞诱导炎性疾病的压力。线粒体功能障碍,导致释放mtDNA叫做有关分子模式(潮湿),可以触发自然免疫力,导致湿激活的炎症。此外,mtDNA和细菌的DNA相似的特征;30日发布mtDNA分子可以通过诱导炎症反应导致动脉粥样硬化等心血管疾病。mtDNA的降低增加了自噬调节功能,心血管疾病后心肌细胞损伤也会导致身体功能障碍,释放更多mtDNA细胞,并导致心血管疾病通过各种机制,形成一个圈。因此,它是重要的研究上的多个mtDNA机制发生,发展,和心血管疾病的预后,为临床治疗提供新思路。
2。mtDNA拷贝数和心血管疾病
mtDNA是唯一相对独立的基因组中存在的细胞器。它可以控制和编码蛋白质的一部分,它可以间接反映线粒体功能。mtDNA拷贝数的基因组可以预测心血管疾病的发生、发展和预后。有孔虫等人表明mtDNA的拷贝数成反比CVD事件,和年轻的个人的影响心血管疾病风险评估是显著增加3]。然而,上述研究的样本量很小。因此,多因素分析年龄、地区、性别、血脂、血压、吸烟状况及相关药物应该研究和确定mtDNA在临床的应用潜力。克里斯蒂娜等人2507非裔美国人社区的欧裔美国人动脉硬化风险评估和研究mtDNA-CN和nDNA甲基化之间的关系。他们已经表明,mtDNA拷贝数的规定导致差异甲基化和基因的表达与信号转导过程,从而影响人类的病理生理的过程中关键基因的表达状况(4]。此外,mtDNA拷贝数在心血管疾病的发展中扮演一定的角色。mtDNA拷贝数可以反映mtDNA损伤的程度和可能是一个生物标志物的线粒体功能和心血管疾病风险的预测。它已经在文献中报道,mtDNA拷贝数在心力衰竭患者心肌细胞明显减少。氧化应激可以加重心力衰竭和心脏重构,和线粒体电子传递链是一个氧化自由基的重要来源。在心肌梗死小鼠抗氧化基因的表达的酶类3 (PRX-3)和mtTFA可以在某种程度上,增加mtDNA拷贝数在心力衰竭患者,延迟病理性心肌重塑,改善小鼠的存活率。Ikeda等人发现,在小鼠overexpressing mtTFA和闪烁螺旋蛋白质,mtDNA拷贝数增加了2倍孤立心脏肥大和心肌损伤是缓解5]。因此,增加mtDNA拷贝数变成了一个新方法来治疗心肌损伤介导的氧化应激。
mtDNA拷贝数变异受到环境和遗传因素的影响,其中,氧化应激是最重要的因素之一。不同的这些因素对mtDNA拷贝数的影响需要更多的研究来阐明。同时,mtDNA拷贝数变异是如何工作的预测疾病的发生、发展及其在治疗相应的应用程序也将在未来研究的重要方向。
3所示。mtDNA炎症反应
心脏的“无菌性炎症”通常是一个二级反应心肌缺血损伤造成的损害或心力衰竭。越来越多的研究表明,炎症中发挥着重要作用的生理和病理进展心力衰竭(6]。炎症因子的表达水平在心力衰竭患者显著高于健康人(7,8]。炎症因子及其受体的异常表达与患者的死亡率密切相关严重心力衰竭和特发性扩张型心肌病的预后不良9- - - - - -11]。此外,研究发现,TNF的表达状况α血清中是心力衰竭的严重程度密切相关7,8]。相对hypomethylation,独特的结构特性,易受氧化损伤使mtDNA在疾病,一个潜在的有力潮湿,激活先天免疫诱导炎症和I型干扰素反应。最近的研究发现,模式识别受体(PRRs),包括TLR-9 NLRP3 inflammasome,和GMP-AMP合成酶(cga)刺通路,是关键的倡导者mtDNA-related炎症反应(12,13]。mtDNA的促炎作用于2004年首次发现由柯林斯et al。14]。在这项研究中,研究人员mtDNA代替nDNA注入关节腔的老鼠,发现mtDNA可以促进关节的炎症反应,诱导的分泌TNF -α在脾细胞。与此同时,据报道,线粒体DNA减弱il - 1的损失β在巨噬细胞分泌抑制激活inflammasome治疗后与脂多糖(LPS)和ATP (15]。mtDNA参与炎症反应的方式是类似于细菌。值得注意的是,在mtDNA-related炎症反应(氧化是必要的16,17]。当mtDNA TFAM结合核苷酸有高稳定性;否则,mtDNA脆弱和容易退化状态。据报道,TFMA的异常表达或mtDNA引起的氧化改性的决定性因素导致的组合TFAM mtDNA和类核的不稳定性。然而,有缺陷的TFAM和mtDNA绑定在炎症反应中的作用仍然是未知的。研究发现表明,游离mtDNA和TFAM-bound mtDNA发挥重要作用在炎症反应18]。
3.1。mtDNA炎症介质,与下列物质相互作用产生自身免疫应激反应,引发炎症
3.1.1。toll样受体9
研究表明,急性心肌梗死可引起无菌性炎症,加重组织损伤,导致mtDNA水平的增加,激活了NF -κB通路通过TLR9识别和触发一个先天免疫反应,导致心肌细胞损伤。mtDNA发布的动脉硬化,形成一个复杂的人类抗菌肽LL-37抵抗退化的脱氧核糖核酸酶2和逃脱自噬识别,导致TLR9-mediated炎症反应的激活和TLR9识别的持续激活,导致自体免疫激活的趋化因子和细胞因子生活,和加剧动脉硬化(19]。mtDNA增加等离子体源液在慢性心力衰竭触发炎症反应通过TLR9-NF -κB通路(20.]。mtDNA释放急性心肌梗塞激活TLR9识别和加重缺血再灌注损伤通过TLR9-p38 MAPK通路,从而加重心肌损伤。心肌缺血再灌注损伤是一个具有挑战性的临床问题。在心肌缺血再灌注损伤,大量mtDNA释放,导致炎症反应,加重心肌损伤21]。目前的研究表明氯喹干扰TLR9-mediated炎症信号转导,和PDTC抑制NF -κB和抑制NF -κB活化金属螯合。更合适的药物和剂量需要进一步研究[22]。
3.1.2。NLRP3和Inflammasomes
NLRP3已被证明是第二个因素影响炎症反应通过氧化还原和mtDNA。NLRP3非常敏感的细菌感染,病毒入侵和其他致病因素(23,24]。发现mtROS激活NLRP3,机制是密切相关的氧化mtDNA [15,16,25,26]。mtROS可以影响mtDNA亚细胞定位和激活NLRP3 inflammasome通过绑定NLRP3 [16]。NLRP3 inflammasome multiprotein复杂NLRP3组成,它是一个蛋白质斑点像半胱天冬酶的激活和招聘领域和与细胞凋亡密切相关。据报道,NLRP3和内质的ASC把线粒体集群reticulum-perinuclear空间NLRP3 inflammasome被激活,从而诱导半胱天冬酶1乳沟和激活(27]。caspase-1被激活时,促炎因子的表达水平il - 1和地震等显著增加,因此参与氧化还原炎症反应(28]。此外,删除NLRP3和caspase-1基因减少mtDNA释放(15,26]。它也发现nonoxidative线粒体DNA可以诱导il - 1β通过激活炎性分泌AIM2[等机构29日]。多种心血管疾病的风险因素也被认为是激活inflammasomes,所以干预inflammasomes的激活可以预防和治疗心血管疾病的目标。心脏功能的I / R小鼠NLRP3缺陷进行改进,和缺氧损伤降低。ATP的作用下,缺血性心肌成纤维细胞促进NLRP3的组装和upregulation inflammasomes,从而影响梗塞大小。通过构造一个缺血性损伤的小鼠模型,使用NLRP3 inflammasome抑制剂预防心肌细胞死亡和减少左心室收缩功能的老鼠在某种程度上。心力衰竭心脏缺血性损伤后,强烈的炎症反应会导致进一步的损伤和功能障碍方面研究心脏收缩和扩张,并在组织损伤释放细胞碎片导致构象变化NLRP3 inflammasomes,导致caspase-1的激活。临床治疗心力衰竭患者注射il - 1拮抗剂显示耗氧量增加,预计将心力衰竭治疗的一个新的方向。
目前,NLRP3 inflammasome对心力衰竭的影响主要集中在其介导的il - 1和地震作用心脏重塑。在小鼠的激活NLRP3 inflammasomes通过促进心肌炎症可以诱发心力衰竭和收缩功能障碍通过生产促炎il - 1 (30.]。
3.1.3。循环GMP-AMP合成酶
当首次发现,CGAS-STING信号通路被认为是先天免疫系统的一个重要组成部分;它的功能是检测胞质DNA的存在和诱导炎性因子的分泌。当循环GMP-AMP合成酶(cga)感官DNA不应存在于细胞质中,催化三磷酸鸟苷之间的化学反应和ATP生成小分子称为循环GMP-AMP (cGAMP);先天免疫系统的分子充当信使,进一步激活免疫反应。因此,注册会计师就像一个防盗报警器,cGAMP防盗报警器(所产生的电信号31日,32]。近年来,刺痛已被确认为胞质锚定蛋白可以直接绑定到双链DNA或启动通过循环二核苷酸激活干扰素反应。另外,干扰素反应由刺还可以通过影响mtDNA实现(33,34]。当刺mtDNA结合的机制,注册会计师将开始招募刺蛋白质,和斯汀诱发的磷酸化通过激活转录因子IRF-3坦克(NF -κB催化剂与TRAF激酶和NF -家庭成员)绑定κB信号通路(35]。mtDNA也激活cGAS-STING启动1型干扰素(ifn)的生产,这触发炎症反应(36]。最近的文献表明,mtDNA释放到细胞质中细胞凋亡可能激活注册会计师产生CGAMP,把刺,下游进一步激活TBK1-IRF3信号通路产生IFN-7和IFN-8。此外,最近的研究表明,mtDNA由疱疹病毒感染也可以激活cGAS-STING信号通路9。激活IRF-3介导转录的核基因产物刺激由I型和III型IFN和干扰素导致mtDNA-induced炎症反应。在生理环境下,氧化mtDNA全身注射IFN-stimulated基因表达增加野生型小鼠的脾脏,但不是在STING-deficient老鼠。因此,研究注册会计师和斯汀靶向药物治疗慢性炎症具有较好应用前景。
4所示。mtDNA自噬和心血管疾病
mtDNA引发的炎症反应密切相关,自噬。自噬是一个关键的自适应机制,多余的细胞质成分(如DNA、蛋白质、线粒体和胞内病原体)是由双层膜空泡“没收”(autophages)与溶酶体融合降解细胞质组件在间隙,保护细胞应激损伤(37]。各种心血管疾病的病理过程伴随着心脏细胞自噬的变化。心肌损伤激活自噬细胞的修复。如果损害是严重的,它可能导致凋亡过程。此外,自噬可以限制炎症反应通过调节等关键免疫监管者NF -κB10 STING11。在病理条件下如微生物感染和重大创伤,当故障的线粒体和损坏mtDNA积累在细胞质中自噬的能力之外,自噬的负监管功能。因此,炎症反应明显增加,伴有慢性炎症,由变态反应引起TLR92, TLR12, NLRP35,和/或cGAS-STING13,从而引发心血管疾病的发生和发展38]。
因此,研究自噬诱导将有助于改善自噬mtDNA造成的损失,从而减少慢性炎症对心血管疾病的影响。mtDNA溜走,自噬可以触发炎症反应心肌细胞介导的toll样受体TLR9识别,可以诱发心肌炎和扩张型心肌病39]。
这项研究提供了一个新的想法在心力衰竭阐明慢性炎症的机制。通过形成一个复杂的人类抗菌肽LL-37 mtDNA死细胞或从网络的结构不仅不能消除DNASE II, LL-37-mtDNA复杂的形成同时,进入细胞后,就很难明确,避免自噬识别,导致连续TLR9识别信号通路的激活细胞(40]。
5。mtDNA突变和心血管疾病
鉴于mtDNA和自身基因的结构特点、mtDNA容易突变。霍尔特和华莱士最初发现mtDNA突变,分别在细胞线粒体encephalomyopathy和Leber遗传性神经病变患者。突变是可能的候选人的影响心血管疾病的风险因素由于线粒体能量代谢和活性氧的生成基于证据的补充和替代药物。与科研水平的提高,多种研究表明,心血管疾病和mtDNA突变密切相关,如心肌梗死、心肌炎、突然死亡。这些研究提供理论和实验依据阐明心血管疾病的发病机制。然而,目前的研究仅限于一些mtDNA突变的检测在某些心血管疾病,但突变基因如何改变蛋白质的结构和功能编码和mtDNA指导蛋白质如何影响线粒体疾病的发生和发展引起的氧化应激和能量代谢仍有待进一步研究。
6。在糖尿病心肌病mtDNA和代谢记忆
40多年前,一些学者发现了一个独立的疾病,可以发生心血管疾病或高血压、糖尿病心肌病(DCM)命名。目前,其发病机理尚未完全阐明(41]。已经找到多个扩张型心肌病的病理生理机制,如高血糖的存在,非酶的糖基化的大分子(如蛋白质)、能量代谢紊乱,线粒体功能障碍,钙处理不当、活性氧异常、炎症、心肌细胞死亡,和心脏肥大和纤维化,导致心脏收缩功能受损。也有越来越多的证据表明,这种现象称为“代谢记忆”存在于心血管并发症的糖尿病,这表明这些致病机制可能是由mtDNA表观遗传修饰。而表观遗传机制如何工作还没有完全理解,一系列的研究已经证明了它的重要性在调节心脏应对糖尿病,和这些研究被认为有助于深入理解DCM的具体机制及其可能的预防和/或治疗。丛等人发现线粒体葡萄糖和脂质代谢紊乱DCM的重要机制之一。有两种方法来增加活性氧在心肌线粒体和extramitochondrial42,43]。Boudina等人研究发现增强线粒体解偶联的心肌细胞和线粒体呼吸链的功能障碍DB / DB小鼠2型糖尿病患者(44]。此外,UCP3表达增加,线粒体损伤,降低心脏心肌缺血后,能源效率也被报道在DB / DB老鼠45]。线粒体钙离子的调节异常DCM在多年研究火锅,和线粒体钙离子的存在监管障碍的糖尿病动物模型已报告在实验室46,47]。线粒体功能障碍有显著影响糖尿病性心肌病的发生和发展。mtDNA损伤引起的心肌细胞氧化应激显著影响糖尿病心肌病的发病机制。线粒体氧化应激的被认为是单一原因mtDNA损伤和线粒体功能障碍的根本原因。8-hydroxy-2的形成 - - - - - -脱氧鸟苷(8-OHDG)是一个经典的表现mtDNA损伤,从而导致突变时8-oxyguanosine DNA糖基化酶(Ogg1)修理不当;Cividini等人表明,高葡萄糖诱导o-GlcNAcylation Ogg1和增加mtDNA损伤(48]。希克斯等人表明,增加氧化应激诱导的糖尿病会改变线粒体拓扑异构酶的功能,和线粒体拓扑异构酶的激活/抑制状态有重要影响mtDNA完整性和糖尿病心肌健康。尽管mtDNA修复机制已被证明在心肌细胞,修复的机制还没有完全识别(49]。因此,这些发现提供了一种新的可能的糖尿病心肌病的生化机制。
7所示。总结
从文学,很明显,mtDNA扮演着一个重要的角色在维持线粒体正常(表1)。mtDNA的拷贝数可以在一定程度上反映了心血管疾病的发生和发展。mtDNA伤害不仅会导致人体多种相关代谢疾病也是一个重要的心血管疾病并导致新的冠状心血管疾病。mtDNA特别由于其组成和结构,如没有组蛋白保护和位于呼吸链附近,内源性氧自由基的主要网站。容易受到自由基的损害,不容易修复由于其可怜的损伤修复能力。因为mtDNA体内能量代谢有直接关系,mtDNA损伤容易导致ATP合成减少,导致细胞衰老甚至死亡。细胞凋亡或坏死是由多个因素,其中mtDNA损伤可能是许多心血管疾病机制的影响。网络系统构建的生理机制mtDNA复制、损伤、衰老、凋亡、自噬等心血管疾病的发生中起着重要的作用(图1)。结合mtDNA对心血管疾病的影响需要进一步的研究,和mtDNA多态性对心血管疾病的影响也应该研究。
数据可用性
没有数据被用来支持本研究。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。