段H19超表达间充质干细胞在溃疡性结肠炎的疗效提高调制mir - 141 / ICAM-1和mir - 139 / CXCR4轴

文摘

过度的C-X-C主题趋化因子受体4 (CXCR4)和细胞间细胞粘附molecule-1 (ICAM-1)可能促进间充质干细胞(MSC)的归航。在这项研究中,我们治疗溃疡性结肠炎动物与MSC预处理或不段H19和MSC的治疗效果和MSC-H19相比。我们评估的监管关系段H19和mir - 141 / mir - 139和mir - 141 / mir - 139与ICAM-1 / CXCR4。我们建立了一个溃疡性结肠炎小鼠模型来评估MSC和MSC-H19的效果。段H19绑定到被发现mir - 141和mir - 139。段H19强烈减少细胞的活动c-transfected mir - 141 / mir - 139 WT段H19。ICAM-1被确认的目标mir - 141和趋化因子受体CXCR4 mir - 139的目标。段H19表达呈负监管关系mir - 141和mir - 139表达但积极的监管与ICAM-1和趋化因子受体CXCR4表达之间的关系。总之,过度段H19的MSC下调mir - 139和mir - 141,从而增加ICAM-1和趋化因子受体CXCR4的活动目标,分别展示在溃疡性结肠炎的治疗效果。

1。介绍

作为胃肠道系统的条件,炎症性肠病(IBD)表现为溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎症的持续的腹部。炎症性肠病的病因仍不清楚;虽然,IBD发病机制的研究表明,免疫系统崩溃的消化道,包括肠道菌群的失衡,对出现这种情况(至关重要1,2]。

间充质干细胞(MSC)存在在许多器官,如牙髓、骨髓、脂肪、肌肉;此外,MSC与微脉管系统在整个身体的周。这些细胞可以分化成不同类型的间充质细胞(3]。MSC产生细胞因子和改变所需的微环境细胞再生。MSC具有强大的免疫调节特性通过减少炎症细胞的增殖以及细胞因子的合成(4]。MSC目前用于治疗炎症条件,如心肌炎、硬化,炎症性肠病(5,6]。而MSC的功能仍然难以捉摸,MSC用于炎症性肠病治疗和有吸引力的结果显示在动物7- - - - - -9]。

非编码RNA (ncRNA)已被证明具有显著特性基因功能的规定(10]。NcRNAs已被证明成为重大监管因素在发病,进展和预后的疾病(11]。microrna NcRNAs包括广泛研究,以及lncRNAs,这是一种ncRNA最近承认的重要性。然而,尽管microrna集中检查的功能,lncRNAs还包括一个新的,可能至关重要的一类ncRNAs [12]。LncRNA段H19位于染色体端粒的地区接近11 p15.5 [13,据报道在发展中高度表达胚胎时显著下调新生儿(14]。此外,段H19被描述为一种致癌基因在一些疾病,如膀胱癌、结肠癌或乳腺癌[15- - - - - -17]。除此之外,段H19沉默靶基因移植mir - 139的表达。在一项研究中,段H19显著调节在缺氧条件下,表明段H19参与细胞损伤引起的组织缺氧(18]。和之前的一项研究显示,mir - 139表达下调和啮齿动物的大脑神经细胞在缺氧(19]。此外,段H19演示与mir - 141和影响力竞争mir - 141的表达,以及ZEB1 mir - 141的目标基因,在胃癌(20.]。利用生物信息学的方法,段H19显示绑定到mir - 139和mir - 141。因此,它被认为,mir - 139之间可能存在交互/ mir - 141和段H1920.,21]。

生物信息学和dual-luciferase化验结果表明,趋化因子受体CXCR4直接mir - 139的目标。功能,mir - 139的抑制效应t细胞的增殖被趋化因子受体CXCR4转染逆转,而mir - 139超表达显著降低t细胞的恶性肿瘤,和非常高的人表达mir - 139和趋化因子受体CXCR4表达显示患者五年存活率大于减少mir - 139表达(22]。同时,脐cord-derived MSC的导航和迁徙能力通过调节趋化因子受体CXCR4可能导致保护肝脏缺血/再灌注损伤的增加由rapamycin-preconditioned脐cord-derived MSC (23),通过促进趋化因子受体CXCR4的表达,还发现艾滋病毒糖蛋白gp120提高移植MSC (24]。同时,生物信息学和dual-luciferase化验结果表明ICAM-1 mir - 141的直接目标。ICAM-1已被证明与靶细胞在细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞损伤(25],ICAM-1也已被证明能够防止和逆转硫酸葡聚糖sodium-induced结肠炎小鼠(26]。

此外,它已经表明,趋化因子受体CXCR4和ICAM-1的超表达可能促进MSC治疗IBD的归航[27,28]。此外,我们怀疑段H19的过度表达可提高表达的趋化因子受体CXCR4和ICAM-1,可能发现段H19可以海绵mir - 139的表达和mir - 141表达(21]。在这项研究中,我们治疗溃疡性结肠炎动物与MSC预处理或不段H19的治疗效果和比较MSC和MSC-H19治疗溃疡性结肠炎。

2。材料和方法

2.1。老鼠

所有女性C57BL / 6小鼠(大约8周,体重大约20 g)被从机构获得动物中心。老鼠pellet-based饮食和饮用水。研究机构伦理委员会批准的协议。

2.2。MSC的准备

双边胫骨和股骨隔绝前不久女C57BL / 6小鼠,和骨髓冲洗了骨髓腔的DMEM (Gibco,纽约,纽约,美国)并使用细胞过滤器过滤(70μm, BD生物科学,富兰克林湖,新泽西,美国)纺纱前5分钟在600 g。细胞球然后resuspended在同一介质 细胞/毫升。段H19——CXCR4-overexpressing MSC是利用慢病毒转导(美国热费希尔)pWSLV-07-EF1a-Puro-GFP向量。每一个质粒验证通过测序的正确性。293 T细胞(写明ATCC马纳萨斯,弗吉尼亚州)是与pWSLV-07-EF1a-H19-Puro-GFP cotransfected pWSLV-07-EF1a-Puro-GFP质粒使用Lipofectamine 3000(表达载体,卡尔斯巴德,CA)。

2.3。动物模型

结肠炎是由管理36-50 kDa DSS (MP生物医学,圣安娜,CA)。无菌水的老鼠5% DSS 1周,然后喂清水14天(三个周期)。每天的动物在那里进行评估记录食物摄取和体重(体重变化计算使用0天体重作为参考)。每3天体重数据收集计算体重变化(%) ),和粪便一致性和直肠出血发生记录。32 C57BL / 6小鼠随机分为四组动物/组(8):一群虚假与PBS(小鼠),动物模型组小鼠(DSS)处理,和两个治疗组(治疗小鼠DSS + MSC和老鼠对待DSS + MSC-H19)。两个治疗组的老鼠用MSC治疗或MSC-H19 ( 细胞/毫升)通过尾静脉注射在天4日14日和24日。动物模型建立完成后之前出版协议(29日]。大约5%的老鼠死在我们的实验。最后的实验(共12周),每组动物被杀孤立冒号进行功能分析。

2.4。实时聚合酶链反应

miRNeasy迷你包(试剂盒,瓦伦西亚,CA)是使用ReverTra PCR分析工具包(Toyobo、大阪、日本)和SYBR绿色混合(Toyobo,大阪,日本)测量段H19, mir - 141,趋化因子受体CXCR4、ICAM-1, mir - 139表达的2^−ΔΔCt方法。U6,β肌动蛋白被用于控制。段H19的底漆集5 - - - - - -CTTCTTTAAGTCCGTCTCGTTC-3(向前)和5 - - - - - -GAGGCAGGTAGTGTAGTGGTTC-3(反向)。mir - 141的底漆集5 - - - - - -TCTTCCAGTGCAGTGTTGG-3(向前)和5 - - - - - -GAACATGTCTGCGTATCTC-3(反向)。mir - 139的底漆集5 - - - - - -CTACAGTGCACGTGTCTC-3(向前)和5 - - - - - -GAACATGTCTGCGTATCTC-3(反向)。趋化因子受体CXCR4 mRNA的底漆集5 - - - - - -GACTGGCATAGTCGGCAATGGA-3(向前)和5 - - - - - -CAAAGAGGAGGTCAGCCACTGA-3(反向)。ICAM-1 mRNA的底漆集5 - - - - - -AAACCAGACCCTGGAACTGCAC-3(向前)和5 - - - - - -GCCTGGCATTTCAGAGTCTGCTo-3(反向)。

2.5。细胞实验

MSC被分为2组:(1)pcDNA组(MSC转染pcDNA)和(2)一个pcDNA-H19集团(MSC转染pcDNA-19)。细胞在DMEM培养(Gibco沃尔瑟姆,MA)含100 U /毫升pen-strep和10%的边后卫。细胞通过用0.25%胰蛋白酶EDTA (Gibco热费希尔科学,沃尔瑟姆,MA)每星期。同样,MSC被分为两组:对照组(1)争夺与控制(MSC转染核)和(2)一个段H19核组(MSC转染段H19 siRNA)。段H19核的底漆集5 - - - - - -AACCCGUAGAUCCGAUCUUGUG-3(向前)和5 - - - - - -CAAGAUCGGAUCUACGGGUUU-3(反向)。引物组为控制核是5 - - - - - -UUCUCCGAACGUGUCACGUTT-3(向前)和5 - - - - - -ACGUGACACGUUCGGAGAATT-3(反向)。MSC的转染Lipofectamine 3000执行,收集和细胞转染48 h后的后续分析。

2.6。细胞入侵检测

Transwell化验(康宁,康宁,纽约)是使用一个8执行μm膜与基底膜基质涂层(BD生物科学,圣何塞,CA)。

2.7。荧光素酶检测

根据以前的出版物,段H19预测了绑定到mir - 141 (20.和mir - 13921]。确认绑定的段H19 mir - 141和mir - 139,一个荧光素酶试验是由cotransfecting细胞与炒microrna控制+ WT段H19, mir - 141 / mir - 139 + WT段H19,炒microrna的控制+傻瓜段H19, mir - 141 / mir - 139 +傻瓜段H19。总之,mir - 141的碎片和mir - 139包含mir - 141和mir - 139结合位点被克隆到pcDNA向量(Promega,麦迪逊,WI)生成野生型荧光素酶基因的下游段H19质粒mir - 141和mir - 139绑定,分别。同时,执行定点诱变mir - 141和mir - 139段H19生成段H19基因突变质粒的结合位点。在下一步中,MSC与野生型和突变体段H19 cotransfected和mir - 141或使用Lipofectamine mir - 139 3000。荧光素酶活性测试48 h后使用dual-Luciferase化验(Promega,麦迪逊,WI)。

此外,通过搜索公共数据库(http://mirtarbase.mbc.nctu.edu.tw,http://www.mirdb.org),ICAM1和趋化因子受体CXCR4被证明,分别结合mir - 141和mir - 139。在这项研究中,ICAM-1碎片和趋化因子受体CXCR4包含绑定网站mir - 141和mir - 139,分别被克隆到pcDNA向量下游的荧光素酶基因产生野生型ICAM-1和趋化因子受体CXCR4质粒mir - 141和mir - 139绑定,分别。同时,执行定点诱变mir - 141和mir - 139结合位点ICAM-1和趋化因子受体CXCR4产生变异ICAM-1和趋化因子受体CXCR4质粒mir - 141和mir - 139绑定,分别。在下一步中,MSC与野生型/变异cotransfected ICAM-1趋化因子受体CXCR4质粒和mir - 141或使用Lipofectamine mir - 139 3000。普遍,转染后执行通用协议:plasmid-based构造的浓度为0.2μg, microrna的模仿是30 nM的浓度。构造和模拟分别溶解在PBS和添加到介质盘前摇晃混合。细胞的荧光素酶活性被使用化验48 h posttransfection Dual-Luciferase记者化验设备。

2.8。西方墨点法

西方墨点法是为了测定ICAM-1和趋化因子受体CXCR4的表达蛋白质样本中使用传统的过程。Anti-ICAM-1和anti-CXCR4主要抗体购自Abcam (Cambridge, MA)。

2.9。MTT试验

MSC增殖测量使用MTT试验装备(Beyotime医疗,武汉,中国)。在570纳米波长光密度是评价标(550年Bio-Rad Bio-Rad实验室、大力神、CA)严格按照手册提供的机器制造商。

2.10。Transwell化验

Transwells (8μm,微孔,Billerica, MA)被用来检查MSC在48小时的迁移能力的实验。

2.11。免疫组织化学

免疫组织化学进行了确定ICAM-1的蛋白表达和趋化因子受体CXCR4在石蜡包埋标本。补液后,4μm切片组织样本的部分被封锁使用5%山羊血清前孵化anti-ICAM-1(稀释:1:1000;Abcam, Cambridge, MA)和anti-CXCR4主要抗体(稀释:1:1000;Abcam Cambridge, MA)在一夜之间在4°C。然后,部分被孵化20分钟37°C与生物素化的二次抗体(稀释:1:2000;Abcam),沾3 3diaminobenzidine(民建联、热费希尔科学、沃尔瑟姆,MA),与苏木精复染色,观察到在一个奥林巴斯光学显微镜(奥林巴斯公司)。

2.12。组织学分析

他从结肠癌样本染色横向部分切成4μ米部分,固定在4°C一夜之间在4% (v / v)甲醛、石蜡和嵌入。结肠炎症损伤的程度是评估盲目根据以前的出版物(30.]。

2.13。血清分析

周边血液生物标志物的水平,如c反应蛋白(CRP)、生化分析仪进行评估(稍后通知- 120 fr;东芝医疗系统有限公司、枥木、日本)根据制造商的指示。

3所示。统计分析

单向方差分析(事后考验:图基的测试)和学生的 - - - - - -在适当的时候使用SPSS 21.0进行了测试比较结果为不同的群体。一个值为0.05时被带到法官统计学意义。

4所示。结果

4.1。验证的段h19 - mir - 141 - icam - 1和段h19 - mir - 139 - cxcr4轴

通过搜索公共数据库(http://mirtarbase.mbc.nctu.edu.tw和http://www.mirdb.org),段H19预测绑定到mir - 141(图1(一))和mir - 139(图1 (c))。我们随后证实了绑定段H19 mir - 141和mir - 139通过检测荧光素酶活性在细胞cotransfected控制+ WT /狗段H19和在细胞cotransfected mir - 141 / mir - 139 + WT /狗段H19。因此,结果表明,荧光素酶活性急剧减少细胞cotransfected WT段H19和mir - 141(图1(一))或WT段H19和mir - 139(图1 (c))。下游的目标mir - 141和mir - 139进行了进一步的分析。ICAM-1预测是下游mir - 141(图的目标1 (b)),趋化因子受体CXCR4是预测下游mir - 139(图的目标1 (d))。然后,荧光素酶活性检测与控制细胞cotransfected + WT /狗ICAM-1与细胞cotransfected mir - 141 + WT /狗ICAM-1(图1 (b))和细胞cotransfected控制+ WT /狗趋化因子受体CXCR4与细胞cotransfected mir - 139 + WT /狗趋化因子受体CXCR4(图1 (d))。因此,荧光素酶活性显著降低细胞cotransfected mir - 141和野生型ICAM-1(图1 (b)cotransfected)和细胞趋化因子受体CXCR4和mir - 139(图1 (d))。

4.2。监管之间的关系段H19, mir - 141 / mir - 139和ICAM-1 / CXCR4

间充质干细胞(MSC)转染pcDNA或pcDNA-H19,紧随其后的是发现mir - 141的表达,ICAM-1 mRNA /蛋白质,mir - 139和趋化因子受体CXCR4 mRNA /蛋白质。显然调节段H19表达式验证成功转染pcDNA-H19(图2(一个)),mir - 141(图2 (b))和mir - 139(图2 (d)在pcDNA-H19细胞)表达减少,而ICAM-1(数据2 (c)和2 (f))和趋化因子受体CXCR4(数字2 (e)和2 (g)在pcDNA-H19细胞)表达增加。此外,细胞转染段H19核(图3(一个))有更高水平的mir - 141(图3 (b))和mir - 139(图3 (d)),但低水平的ICAM-1(数字3 (c)和3 (f))和趋化因子受体CXCR4(数字3 (e)和3 (g))。

4.3。段H19细胞增殖和迁移的影响

MSC与pcDNA转染、争夺控制pcDNA-H19、或段H19 siRNA, MTT和transwell化验进行检测细胞增殖和迁移。MTT结果表明转染细胞的增殖率pcDNA-H19显著高于其他组的细胞,而细胞的增殖率与段H19转染核是所有细胞组(图中最低的4(一))。Transwell化验显示,高段H19的表达对细胞迁移,会有积极的影响的差别,而对这些段H19抑制细胞迁移(图4 (b))。

4.4。MSC和段H19溃疡性结肠炎小鼠的影响

小鼠随机分为4组:骗局,DSS, DSS + MSC和DSS + MSC-H19,体重测量每三天。因此,在90年的一天,老鼠接受DSS显示显著的减肥(图5(一个)结肠)和缩短长度(图5 (b))和DSS的影响减弱了MSC治疗和进一步缓解MSC-H19治疗(数字5(一个)和5 (b))。此外,周边血液生物标志物c反应蛋白的水平是最低的虚假的组和最高的DSS组(图5 (c))。如图5 (d)他染色表明,炎症的水平明显增加了DSS,和MSC治疗和MSC-H19治疗部分恢复增加了DSS老鼠的组织学炎症评分。

然后,炎性细胞因子(TNF -的水平α引发、il - 1、il - 6)在四组进行测试。正如所料,DSS治疗诱发炎症反应,表现为增加TNF的表达α(图6(一)),il - 1(图6 (b)),il - 6(图6 (c)),并引发(图6 (d))。MSC注入降低了DSS的影响,和MSC-H19注入进一步降低炎症反应水平。

4.5。MSC在溃疡性结肠炎小鼠段H19的函数

我们进一步测试段H19的目标(即。,miR-141 and miR-139) and their downstream genes (i.e., ICAM-1 and CXCR4) in the four mouse groups. As shown in Figure7、管理的DSS显然增加了mir - 141(图7(一))和mir - 139(图7 (c)而减少ICAM-1 mRNA(图)表达式7 (b))和趋化因子受体CXCR4 mRNA(图7 (d))表达,这也证实了RT-qPCR。MSC注入DSS的影响减弱,MSC-H19进一步减弱DSS的影响。ICAM-1通过免疫印迹和趋化因子受体CXCR4蛋白表达测定。如数据所示7 (e)和7 (f)ICAM-1和趋化因子受体CXCR4的蛋白表达显著减少了DSS,而MSC注入高蛋白质表达的趋化因子受体CXCR4和ICAM-1 MSC-H19有更重要的作用在提高ICAM-1和趋化因子受体CXCR4表达(数字7 (e)和7 (f))。蛋白表达的趋化因子受体CXCR4(图8 (b))和ICAM-1(图8(一个)通过包含IHC)进一步检查,结果是符合世行的结果。

5。讨论

炎症性肠病,如克罗恩病和溃疡性结肠炎,是持久的复发性条件与肠道慢性炎症和损伤的粘液31日]。粘膜恢复与改善和持久的医疗功效。因此,粘膜复苏IBD治疗的主要目标(32]。缺乏粘膜恢复通常会导致困难的病人恢复和并发症,如失血、瘘管,穿孔,住院和手术的需求。不到50%的IBD患者可以管理标准的治疗方法,如免疫调制剂、糖皮质激素、生物药物(33]。标准的治疗方法用于治疗炎症性肠病依靠免疫系统的抑制;因此,新技术需要提高粘膜再生(34]。而静脉移植的干细胞是常用的治疗一样,MSC受伤组织的分布仍极其复杂(35]。计划正在促进MSC的交付,如通过使用纳米粒子(36]。此外,趋化因子受体科学家(CXCR)、血管细胞粘附分子1 (VCAM1)和E-selectin配体已经评估了MSC表面援助他们的有针对性的受伤部位,改善炎症性肠病治疗的治疗结果(35,37]。在目前的研究中,小鼠随机分为4组:骗局,DSS, DSS + MSC, DSS + MSC-H19。老鼠接受DSS显示显著的减肥和结肠长度缩短。DSS的影响阻碍了MSC治疗和被MSC-H19治疗进一步缓解。此外,炎性细胞因子的水平在四组测试。DSS治疗诱发炎症反应,而MSC注入降低了DSS的影响,和MSC-H19注入进一步减少炎症反应。此外,目标的水平段H19 (mir - 141和mir - 139)及其下游基因(ICAM-1和趋化因子受体CXCR4)被测试的四个老鼠组。发现mir - 141和mir - 139的表达明显增加,而ICAM-1和趋化因子受体CXCR4的表达在DSS动物减少。MSC注入DSS的影响减弱,和MSC-H19注入进一步减弱DSS的影响。

最近,水平段H19被发现成为骨关节炎大大增强组织,表明潜在的角色段H19在炎症条件的恶化38]。以前的报告在段H19的角色保护肠道屏障的脓毒症似乎与我们的结果[冲突39]。这种差异可能是由于不同的疾病背景。基本的疾病调查在这个研究是溃疡性结肠炎,和基本的疾病检查引用是脓毒症。最近,科学家利用生物信息学和荧光素酶试验来验证绑定mir - 141和段H19之间。假设,发现mir - 141可以互补结合段H19,抑制RLuc-H19基因的翻译。同样显示,mir - 141作为ICAM-1抑制因子的表达,和mir - 141超表达减少ICAM-1缺血引起的表达式来减轻再灌注损伤。因此,mir - 141可能作为治疗心脏疾病的有利因素(40]。这里,ICAM-1预计的下游基因mir - 141,和趋化因子受体CXCR4下游mir - 139的目标。mir - 141 / mir - 139的活动减少细胞cotransfected mir - 141 / mir - 139和ICAM-1 / CXCR4。此外,间充质干细胞(MSC)转染与pcDNA pcDNA-H19或段H19核。mir - 141的表达水平和mir - 139在段H19 pcDNA-H19细胞减少和增加核细胞,而ICAM-1的水平和趋化因子受体CXCR4在pcDNA-H19增加细胞但在段H19核细胞减少。此外,MSC与pcDNA转染,争夺控制权,pcDNA-H19或段H19核。MTT和transwell化验表明,高段H19表达对细胞增殖和迁移,会有积极的影响的差别,而对这些段H19抑制细胞增殖和迁移。

ICAM-1已被证明参与免疫反应的重要流程(9]。ICAM-1能促进归航的许多免疫细胞在二级淋巴器官。从生理的角度来看,在MSC ICAM-1表达式非常低,但ICAM-1显著增强MSC位于炎症环境中(41,42]。此外,ICAM-1 u-regulation增强MSC的免疫抑制作用(41- - - - - -43]。

ICAM-1在IBD的表达表明ICAM-1在IBD病理生理学的一个可能的功能。ICAM-1了高架在结肠溶菌产物收集从溃疡性结肠炎患者44,45]。

趋化因子受体CXCR4的水平是一个重要的因素在促进干细胞的增殖和迁移。在细胞细胞质中表达的趋化因子受体CXCR4主要是46]。趋化因子受体CXCR4是最小的水平和延长细胞培养(47]。各种细胞因子能促进趋化因子受体CXCR4的表达在细胞膜48,49]。转化生长因子-β1 (TGF -β1)可能移植趋化因子受体CXCR4表达基底细胞癌(BCC)细胞50]。TGF -β1也可以提高趋化因子受体CXCR4水平在急性I / R损伤的MSC。此外,趋化因子受体CXCR4艾滋病SDF-1 MSC移植。

这项研究的结果提供了背后的分子机制的进一步理解干细胞治疗炎症性肠病的治疗效果,确定了强化物,段H19,提高干细胞的治疗效果。这些发现可能为未来提供了依据临床使用干细胞作为治疗炎症性肠病的形态。

6。结论

总之,总的来说,我们的研究结果表明,在MSC的过度段H19下调mir - 139的表达和mir - 141,因此上调目标基因ICAM-1和趋化因子受体CXCR4的表达,分别。因为它已证明ICAM-1和趋化因子受体CXCR4的过度表达可促进MSC治疗溃疡性结肠炎的归航,段H19的过度表现出溃疡性结肠炎的治疗效果。

数据可用性

本研究的数据可从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持由广东省重点实验室精密医学胃肠道癌症(2020 b121201004)。

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