文摘

维生素D的缺乏被报道与癌症风险有关。DHCR7和CYP2R1是至关重要的组件的维生素D-metabolizing酶。因此,积累研究人员关心的是多态性之间的相关性DHCR7和CYP2R1和癌症易感性的基因。然而,文献的结论是不一致的。我们进行了一次综合检查的相关性DHCR7和CYP2R1单核苷酸多态性与肿瘤易感性。同时,使用访问数据进行荟萃分析澄清之间的联系DHCR7和CYP2R1单核苷酸多态性和整体罹患癌症的风险。文献涉及哪些满足严格的纳入和排除标准。每个SNP的协会与癌症风险概率计算比率(ORs)。12个病例对照研究设计覆盖了23780起病例和27307控制最终进化在目前的荟萃分析的五个单核苷酸多态性(DHCR7rs12785878 rs1790349 SNP;CYP2R1rs10741657、rs12794714 rs2060793 SNP)。我们发现DHCR7rs12785878 SNP显著相关癌症的风险在整个人口,白种人的子群,医院(HB)子群。DHCR7rs1790349 SNP分析在白种人增加癌症的风险。此外,CYP2R1rs12794714-A等位基因与降低结直肠癌的风险有关联。我们的研究结果表明,rs12785878、rs1790349 rs12794714 snp可能是潜在癌症生物标志物的敏感性。

1。介绍

维生素D,也视为1,25-dihydroxyvitamin D3,是一个关键的类固醇激素原已发挥重要作用在肌肉骨骼健康1]。此外,强有力的证据显示维生素D的角色extraskeletal疾病,如感染性疾病(2)、心血管疾病(3),自身免疫性疾病(4,神经退化5),和癌症(6]。缺乏维生素D被报道与口腔鳞状细胞癌(7],乳腺癌[8),结肠直肠癌(9),前列腺癌(10],胰腺癌[11),甲状腺癌(12),肝细胞癌(13)和卵巢癌14]。此外,维生素D补充剂可能会减少癌症死亡的16% (15]。

有个体差异在血清维生素D的商店不能单独解释的年龄,阳光照射,身体质量指数,或饮食摄入量12]。研究表明,维生素D水平高度遗传的(16]。遗传和表观遗传因素会影响几个关键步骤维生素D代谢途径的基因直接参与维生素D通路的基因DHCR7,CYP2R1,论述,CYP24A1,CYP27B1等等,其中的异常表情已被证明与维生素D浓度和癌症有关17- - - - - -21]。全基因组关联研究(GWAS)检测人体内25 -羟维生素D浓度的相关性与单核苷酸多态性(snp)基因参与了维生素D代谢途径(1,16]。

DHCR7最终,位于染色体11 q13.4编码酶7-dehydrocholesterol还原酶催化转化维生素D3的前体(7-dehydrocholesterol)胆固醇,而不是维生素D3 (22]。细胞色素P450 2亚科R家庭成员1 (CYP2R1,11号染色体上p15.2)编码维生素D 25-hydroxylase催化合成维生素D的最初的羟基化反应,转化为维生素D浓度(9]。增加相关研究都是关注的DHCR7和CYP2R1多态性和癌症易感性。一些研究证实了关联,而其他人仍然怀疑或者否认他们的相关性。本研究的目的是探讨是否DHCR7或CYP2R1单核苷酸多态性与癌症风险相关。

全面回顾了合格的研究和分析所有可用的数据。我们的目标是探索协会DHCR7和CYP2R1单核苷酸多态性与癌症风险,向研究人员提供线索筛选新颖癌症生物标记。

2。材料和方法

2.1。检索策略

两个调查人员(J.W.和J.L.)分别进行了科学全面的文献检索在PubMed和Web数据库2020年2月,通过使用以下查询术语:“CYP2R1/家庭细胞色素P450 2亚科1 / R成员DHCR7/ 7-dehydrocholesterol还原酶”、“多态性/ SNP /变量/变异”,和“/ /肿瘤癌肿瘤/癌症”。所有注册文章必须满足入选标准:(1)病例对照或嵌套病例对照研究设计;(2)关于协会DHCR7和CYP2R1单核苷酸多态性与肿瘤易感性。同时,出版物达到以下排除标准被移除:(1)字母或评论;(2)重复记录;(3)无关DHCR7和CYP2R1单核苷酸多态性或癌;(4)没有任何可用的基因型分布数据。

2.2。数据提取

数据收集的两个独立调查人员(J.W.和J.L.)和关于所有项目来达成共识。基本特征提取每个合格的发布由第一作者,出版,种族,样本大小,类型的癌基因单核苷酸多态性,基因型分布频率例和对照组,对照组源(医院(HB)或以人群为基础的(PB)),哈迪温伯格平衡(HWE),调整因素,基因分型方法。当多个在一篇文章中进行了研究,分别收集数据。

2.3。质量评估方法

两位作者(J.W.和X.L.)独立每个注册发布的质量得分,根据得分方案中提到的文献[23,24]。六个评价项目参与评分方案:代表性的情况下,控制源,确定癌,样本大小,HWE在对照组,和质量保证的基因分型方法。评估质量分数范围从0到10。学习不少于5质量分数被认为是一个合格的研究可在后续的分析。

2.4。假阳性报告概率

假阳性报告(FPRP)计算概率估计是否我们的研究结果是“值得注意。“最初,我们计算的统计力量测试基于样本大小,口服补液盐,和 值通过使用NCSS-PASS软件(美国版本11.0.7)。然后,我们把FPRP值计算公式已报告在早期的研究中,和 被认为是一个值得关注的发现25]。

2.5。统计分析

卡方检验( 进行测试)来计算基因型频率分布的HWECYP2R1和DHCR7多态性在控制。的相关性CYP2R1和DHCR7多态性与癌风险计算比值比(或)及其95%置信区间(95% CI)。科克伦的 - - - - - -基于 测试是用来评估interstudy的异质性(设置为意义 , )。我们汇集结果通过一个固定后果模型时没有出现interstudy异质性;采用随机模型。此外,隐性和显性遗传模型,分别视为变异纯合子与异质结合体/野生,和杂合子/变异纯合子与野生纯合子。发表偏倚是估计使用等级相关测试(贝格的测试)和线性回归方法(症的测试)。灵敏度分析计算后显示合并后的结果是否足够稳定的去除那些偏远的研究。所有提到的统计分析的计算是通过占据软件(美国占据Corp .,大学城,TX,版本11.0)。所有 双尾测试值,小于0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。合格的特点研究和单核苷酸多态性分析

完全137出版物聚集通过数据库检索后删除重复的点击。125篇文章被移除后浏览标题和摘要:21功能研究;6是审查或会议;8没有病例对照研究;17不相关DHCR7或CYP2R1单核苷酸多态性;53并不关心癌;和13和癌风险没有联系。因此,19研究应该参与目前的分析。然而,7出版物失去了原始数据,5全基因组关联研究。我们无法与作者联系。因此,12个病例对照研究设计终于进化在目前的荟萃分析,涵盖了23780起病例和27307控制,如图所示1。这些合格的特性研究了质量评估标准表中列出1。


图1
识别的流程图的研究,包括荟萃分析基于棱镜的指导方针。
表1
合格的研究的特点。

六个多态性能够参与我们的系统回顾,包括rs10741657 G / A, rs12794714 G / A, rs2060793 G / A, rs3829251 G / A, rs12785878 T / G, rs1790349 A / G。的频率分布DHCR7和CYP2R1单核苷酸多态性基因型表所示2。六个记录,然而,从定量合成由于一些位点的研究数量不足或不符合HWE ( )。因此,五个snp在最终的荟萃分析。为DHCR7,分析snp rs12785878 T / G和rs1790349 A / G;为CYP2R1,分析snp rs10741657 G / A, rs12794714 G / A, rs2060793 G / A。

表2
基因型频率分布lncRNA snp的研究包括研究。
3.2。定量数据合成的五个snpDHCR7和CYP2R1基因
3.2.1之上。两个DHCR7基因的多态性

收集五个合格的研究来评估之间的关系DHCR7单核苷酸多态性和癌的风险,整个人口的基础上。rs12785878 T / G SNP是插图与增加患癌症的风险。rs12785878 T / G SNP的相关性被发现在杂合子基因型模型(TG与TT: (1.027 - -1.328), ,表3)。rs1790349 A / G SNP和癌之间的关系不存在风险的初步分析。

表3
荟萃分析的常见snp与癌症风险之间的联系。

在分层分析,rs12785878 T / G SNP是定量分析了“种族”,“类型的癌,”和“对照组”子组,和rs1790349 / G SNP分析的“种族”子群。rs12785878 T / G SNP,相关性计算杂合子基因型模型(TG对TT)下观察“白人人口”和“铅”子组(高加索人: (1.021 - -1.358), ;铅: (1.028 - -1.385), ,表3)。rs1790349 A / G SNP,协会只体现在“白人人口”子群(AG)与AA: (1.008 - -1.431), ,表3)。

3.2.2。三个CYP2R1基因的多态性

九名合格的出版物涉及估算的联系强度CYP2R1多态性和整体癌风险。然而,这些单核苷酸多态性表现显著的相关性与癌的风险在任何遗传模型。

然后,分层分析rs10741657 G / A和rs12794714 G /单核苷酸多态性进行了基于“种族”,“类型的癌,”和“对照组的来源,”之间的异质性的存在。rs12794714 G /一个SNP,其等位基因模型相关性降低大肠癌遗传易感性(与G: (0.753 - -0.997), ,表3)。之间的相关性不能阐明任何rs10741657 G / A SNP的分层分析。

3.3。敏感性分析

采用敏感性分析来评估每个总结研究结果的影响,通过计算或(95% CI)之前和之后删除从汇集分析每一篇文章。rs12785878 T / G SNP,删除后是没有意义的两篇文章(2019年伊莎贝尔·卡瓦略,苔丝诉Clendenen 2015)单独(补充表S1)。

3.4。发表偏倚

潜在的发表偏倚评估覆盖所有出版物通过上面提到的两个测试方法。发现发表偏倚的rs12794714 G / A SNP在隐性模式下, 在这两个测试,这可能是因为缺乏出版物的负面结果或有缺陷的小规模研究方法论的设计(表4)。

表4
贝格和食叶蛾的测试的结果发表偏倚。
3.5。FPRP分析

最后,我们评估了FPRP重大发现。的研究少见肿瘤或常见肿瘤样本容量小,FRPR值小于0.5之前将使一个巨大的改进实践,基于FPRP计算的专业指导。由于本研究是第一个荟萃分析来估计DHCR7和CYP2R1 snp与癌症风险之间的联系,我们认为0.5 FPRP阈值。rs12785878 SNP的FPRP值(先验概率0.25/0.1)小于0.5,和FPRP rs1790349和rs12794714 SNP的值也小于0.5(先验概率0.25),表明这些显著关联(表值得关注5)。

表5
假阳性报告概率值之间的相关性基因型频率DHCR7 CYP2R1和癌症的风险。

4所示。讨论

在本文中,单核苷酸多态性的相关性进行了全面审查DHCR7和CYP2R1基因与癌症风险。和一个荟萃分析是进行五个普遍的单核苷酸多态性(DHCR7:rs12785878 T / G和rs1790349 A / G;CYP2R1:rs10741657 G / A, rs12794714 G / A,首次rs2060793 G / A)。我们的研究结果表明,rs12785878 rs1790349, rs12794714 snp癌症易感性相关的整个人口或在某些子组,这意味着他们可能参与癌发生。没有发现其他多态性协会。

4.1。多态性在DHCR7

DHCR7编码一种酶7-dehydrocholesterol 7-dehydrocholesterol转换成胆固醇还原酶。这种酶是一个重要的监管维生素D3和胆固醇之间切换,为生物合成过程都需要7-dehydrocholesterol衬底(26]。此外,DHCR7一直认为是维生素D浓度相关基因和癌风险(1]。

关于rs12785878 T / G,插图是25 (OH) D concentration-related SNP (1]。我们发现重大rs12785878 SNP和癌症易感性之间的相关性在整个人口,白种人的子群,以人群为基础的子群。rs12785878 SNP位于8000年基地从5 ' UTR区域上游DHCR7,目前还不清楚它是否影响基因表达或有连锁不平衡和其他功能的单核苷酸多态性。目前的荟萃分析rs12785878 SNP包含5个病例对照研究。只有一个的五个研究,然而,是按照我们的后果。rs1790349 A / G SNP,计算与癌症风险有关在高加索子群杂合子基因型。rs1790349 SNP位于基因间区域附近DHCR7也被确认是一个25 (OH) D concentration-associated SNP在全基因组关联研究(16,27,28]。我们对rs1790349 SNP的分析只涉及2病例对照研究,从而进一步扩大样本容量是必要的。

4.2。多态性在CYP2R1

CYP2R125-hydroxylase,作为一个至关重要的重要,维生素D代谢25 (OH) D在肝脏29日]。的遗传变异CYP2R1与25-hydroxylases活动受损,影响血清25 (OH) D水平(30.]。协会的血清25 (OH) D水平与癌症易感性被发现在乳腺癌(20.),胃癌31日),甲状腺癌(32),前列腺癌(33),结肠直肠癌(34),等等。因此,积累研究人员关心的相关性CYP2R1单核苷酸多态性和癌症易感性。

rs12794714 (G / A) SNP,我们分析一个重要关系allele-rs12794714 SNP和减少结直肠癌(CRC)的风险。位于外显子1的区域CYP2R1rs12794714 G / SNP可能函数作为一个外显子拼接增强器(ESE) /外显子剪接消声器(ESS)影响基因表达,而这是一个同义变体(https://snpinfo.niehs.nih.gov/)。allele-rs12794714 SNP已经说明是伴随着更高的血清25-hydroxyviatamin D浓度(16];因此,它可以降低患癌症的风险。到目前为止,rs12794714的防护效果只有在CRC得到证实。进一步的研究仍需要关于rs12794714和癌症。

4.3。限制和结论

应该提到,目前的研究也有一些局限性。首先,协会的研究DHCR7和CYP2R1多态性与癌症倾向仍然有限。进一步的研究是更新的荟萃分析的要求。此外,几个项目没有访问从终极分析原始记录被移除,这可能导致发表偏倚。

总的来说,我们全面评估的相关性DHCR7和CYP2R1单核苷酸多态性与癌的风险。此外,一个荟萃分析是基于所有访问数据进行5多态性。结果表明3 (re12794714、rs12785878 rs1790349) 5个snp与癌症风险相关的整个人口或在某些子组,表明他们可能为癌症易感性可行的生物标志物。

缩写

SNP: 单核苷酸多态性
GWAS: 全基因组关联研究
口服补液盐: 优势比
置信区间: 置信区间
HWE: 哈迪温伯格平衡
FPRP: 假阳性报告概率
ESE: 外显子拼接增强剂
ESS: 外显子剪接消音器。

数据可用性

作者声明,所有相关数据呈现在纸上。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

航王的构思和设计研究。京温家宝和Lia李负责数据提取。梁京温家宝和鑫源负责质量评估。京温家宝和航王写的手稿,王每年修订后的手稿。

补充材料

表S1:口服补液盐(95% CIs)的敏感性分析。(补充材料)