Coexpression Foxp3的太阳神⁺调节性T细胞及其在人类疾病中的作用

文摘

调节性T细胞亚群)表达Foxp3转录因子免疫系统稳态的维护是不可或缺的。亚可能会失去Foxp3表达或被重组成细胞产生促炎细胞因子,例如,Th1-like亚群,Th2-like亚群,Th17-like treg, Tfh-like亚群。因此,选择性治疗分子操纵Treg血统稳定性和/或机能活动可能有潜力提高异常的免疫反应在人类疾病。特别是,转录因子赫利俄斯已成为一个重要的标志和亚群的调制器。因此,综述主要讲述了最近发现的表情,函数,赫利俄斯和机制,以及具体的模式⁺亚coexpressing赫利俄斯在各种人类疾病,为了探索潜在的Helios许多免疫相关疾病的改善。研究选择使用南京医科大学图书馆从PubMed综述。包括研究的结果表明,赫利俄斯稳定表达Foxp3的表型和功能⁺亚群在某些炎症环境中。此外,亚coexpressing赫利俄斯和Foxp3被当成特定表型的强抑制免疫细胞在人类和动物模型。重要的是,有足够的证据表明Helios-expressing Foxp3⁺亚群相关各种人类疾病,包括结缔组织疾病、传染病、实体器官transplantation-related免疫力,和癌症。因此,赫利俄斯⁺Foxp3⁺CD4⁺亚群在人类疾病中可能是一个有价值的目标,和他们的潜力应该探索进一步在临床设置。

1。介绍

调节性T细胞亚群,形成一种独特的CD4的子集⁺T细胞,曾经被称为抑制T细胞,当他们发现限制抗原T细胞反应(基于革顺的结果和近藤的实验在1960年代和1970年代)(1,2]。亚群中起着关键作用的负调控过度炎症反应,建立和维护自我耐受性,和传统的受损的抗癌效果和新颖的免疫治疗药物3- - - - - -5]。代,感应,表现型维护和功能活动,特别是在局部微环境,一直是一个热点研究课题。Foxp3在2003年被确认为最明确的标记与Treg分化和功能有关,它促进了识别特殊族群的CD4 T细胞(6- - - - - -9]。除了经典的CD4细胞⁺淋巴细胞亚群、多元化监管分组人口已经被确认,包括IL-10-Tr1 TGF -β-Th3, CD8⁺细胞受体)亚群,αβ⁺CD4^{- - - - - -}CD8^{- - - - - -}IL-10-Bregs亚群,γδ亚群,和监管先天淋巴细胞(ILCregs) [10- - - - - -13]。大多数的亚群的特点是高表达CD25 (IL-2R -α链),具体的存在,低或没有CD127 (IL-7R -的表达式α链)[14]。然而,标记或标记特定于特定的组合善意的亚更免疫抑制能力仍然需要被识别(15]。

研究近年来的进步,越来越多的因素被发现参与Treg-mediated抑制,包括细胞因子、表面分子,转录因子,代谢途径和基因改造16,17]。在这些因素中,赫利俄斯已成为一个重要的标志和功能亚群的调制器,它甚至可能有潜力作为改善免疫相关疾病的分子目标(18,19]。最近的综述,我们收集结果相关函数,监管途径,赫利俄斯的分子机制,以及Foxp3的显著变化⁺亚群coexpressing赫利俄斯在人类疾病,为了更好地了解免疫微环境Treg-mediated疾病和赫利俄斯的潜在疗效。

2。赫利俄斯的功能描述

赫利俄斯(IKZF2)的一员伊卡洛斯转录因子家族(也包括伊卡洛斯(IKZF1),艾俄洛斯(IKZF3), Eos (IKZF4)和珀加索斯(IKZF5)),最初被确定为一个新颖的二聚合伙人伊卡洛斯(20.,21]。赫利俄斯及其蛋白亚型赫利俄斯的成绩单变异基因编码(IKZF2)位于人类染色体2 q34。类似于伊卡洛斯家族的其他成员,赫利俄斯拥有四个高度保守的氨基端和两个c端锌指图案,通过他们的dna结合蛋白与基因调控交互元素区域和各种为形式,形成,和多聚体,抑制或激活特定基因的转录,特别是参与淋巴细胞和其他造血细胞的分化与发展(22- - - - - -24]。Helios是特定于多功能淋巴祖细胞的表达和T-lineage细胞在不同发育阶段;相比之下,赫利俄斯的表情不在大多数B-lineage细胞(25,26]。赫利俄斯的特异性分布格局背后的分子机制还有待阐明。

回顾研究表明,赫利俄斯沉默可能是B细胞的正常发育和功能的关键(26]。虽然影响很小,异位的Helios表达水平明显促进B细胞异常(25,27]。一项研究报告说,转基因的表达完整的Helios在B细胞导致的发展转移小鼠的B细胞淋巴瘤(25]。Helios转基因动物的B细胞高活性抗原刺激,表现出增加的细胞受体介导扩散和改善生存在骨髓和脾脏25]。与B细胞和一些antigen-matured T细胞的表达,赫利俄斯是优先和高度Foxp3表达的⁺T细胞亚群和稳定需要抑制活动。事实上,赫利俄斯已被证明是稳定的亚群的表型和功能的一个标志,也是与脱甲基作用密切相关的Treg-specific脱甲基地区(TSDR) Foxp3的轨迹28,29日]。

最近在人类和小鼠模型,观察到赫利俄斯⁺亚比太阳神有更强的免疫抑制活性^{- - - - - -}亚[19,30.,31日]。重要的是,赫利俄斯击倒在人类亚发现Foxp3表达减少和削弱它的免疫抑制功能31日]。有趣的是,与具体⁺赫利俄斯⁺Foxp3 T细胞⁺赫利俄斯^{- - - - - -}T细胞能够分泌促炎细胞因子如- 2、IL-17和干扰素-γ(32,33]。然而,在炎症条件下,赫利俄斯对Foxp3的表型和功能稳定性很重要⁺CD4⁺和CD8⁺亚[28,31日]。关于其机制,赫利俄斯不仅直接结合的启动子Foxp3和增强Foxp3transactivation还沉默基因启动子- 2为亚群的发展和稳定31日,34]。

在肿瘤微环境,赫利俄斯的选择性删除导致不稳定的亚群及其表型转换成T效应细胞,这提高了抗肿瘤免疫力在肿瘤动物(35]。此外,异位赫利俄斯的表情也会影响肿瘤细胞亚群和之间的交互。在儿童期B细胞前体急性淋巴细胞白血病,增加Helios表达treg促进白血病干细胞的浸润和转移,提高血管内皮生长因子(VEGFA)表达和血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2)活动和调节由促进白血病细胞凋亡的表达antiapoptosis蛋白bcl - 2 (36]。因此,赫利俄斯可能有可能调节Treg-dependent耐抗肿瘤反应。然而,赫利俄斯是一个细胞内的转录因子,功能性研究是有限的困难参与隔离活细胞的子集。

3所示。赫利俄斯表达的诱导和调节

下在体外条件,赫利俄斯表达可以诱导或抑制细胞因子和几个信号通路在人类和小鼠CD4细胞⁺T细胞。两个TGF -βHelios所需信号和内在Foxp3表达表达小鼠诱导亚(37,38]。赫利俄斯函数与Foxp3协同增强Treg-related分子的表达和诱导的抑制功能亚群(37]。然而,retrovirus-mediated Foxp3在小鼠CD4的感应⁺T细胞并没有显著增加赫利俄斯的表情没有TGF -β(37]。这可能意味着Helios并不完全取决于Foxp3的表达。

除了Foxp3外,还发现促进- 2的表达Helios STAT5磷酸化通过感应,以及控制IL-2R的表达式,从而促进IL-2-driven信号并导致维护Helios表达式(28,39- - - - - -41]。最近的研究表明,亚群在老年小鼠还显示- 2高表达水平下降的赫利俄斯(41,42]。因此,- 2和/或其他因素也可能改变亚赫利俄斯的表情。

- 2对比发现,il - 6发现抑制TGF -β全身的Helios表达式通过STAT3-dependent信号(37]。重要的是,赫利俄斯的CD4的表达⁺T细胞在类风湿性关节炎(RA)显著增加患者成功地处理叫(TCZ),人性化anti-IL-6R抗体(37]。它也表明,赫利俄斯的扩散⁺和赫利俄斯^{- - - - - -}亚健康个体的体外文化可以由CD16监管⁺和CD14⁺CD16⁻单核细胞通过白介素和肿瘤坏死因子-子集α分别为(43]。因此,赫利俄斯的表情在Treg开发可能由不同的控制,但具体,炎性细胞因子在动物和免疫疾病患者。

其他分子也被提出参与Helios表达式的调制。例如,刺激TNFR-2兴奋剂单克隆抗体(TNFR-2受体激动剂mAb),发现了雷帕霉素,增强赫利俄斯和Foxp3的表达在人类的亚群体外条件,以及促进Treg扩张(44]。另外,1、25-dihydroxyvitamin D3独自或与雌激素的协同作用,诱导Helios表达和CD4细胞的数量增加⁺赫利俄斯⁺Foxp3⁺亚群Vdr-dependent的方式(45,46]。此外,一项研究表明,GITR与它的抗肿瘤效应在活的有机体内对具体的影响⁺CD4⁺亚通过抗体DTA-1,充当GITR受体激动剂(47]。结扎引起的GITR显著减少的数量intratumor Foxp3表达的亚群和损失(47]。重要的是,DTA-1治疗也导致减少赫利俄斯的表情,这是伴随着upregulation效应T细胞的转录因子ROR -γt T-bet和加工47]。金和他的同事在另一篇论文也证实了争胜anti-GITR抗体,赫利俄斯的差别而引发对这些促进瘤内treg转化为效应T细胞(35,41]。此外,可溶性GITR出现在重症肌无力患者的外周血也促进了赫利俄斯表达和增强Treg功能独立于膜GITRL [48]。因此,这些研究表明,赫利俄斯的表情也受到表面受体和其他分子。

损失Foxp3的表达经常发生在体外扩大亚群。然而,除了phosphorothioated随机寡核苷酸在文化扩张导致Foxp3表达的稳定和长期稳定的Foxp3(+)赫利俄斯(+)分组人口(45,46]。关于底层机制,它已经表明,这些寡核苷酸稳定Foxp3 Helios表达式在无菌的帮助α主题histidine-aspartate-domain含有蛋白1在人类亚群在转录后的级别(49]。另一个相关的和有趣的发现发表在最近的一项研究:Treg在表型和功能在体外膨胀温度也受到文化的影响。亚群,培养33°C的轻度体温过低的温度下表现出强劲的扩散;高稳定表达Foxp3、CD25和赫利俄斯;和显著的脱甲基TSDR [50]。因此,除了Foxp3和赫利俄斯、温度对Treg稳定性也有影响。

4所示。Helios-Expressing Foxp3⁺亚群和人类疾病

4.1。自身免疫性疾病

报告的定量和定性特征亚群患者的各种自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮(SLE),是有争议的。赫利俄斯和Foxp3的组合被称为一个有效的标记功能亚群。系统性红斑狼疮的上下文中,Foxp3⁺赫利俄斯⁺从外周血单核细胞亚群(新鲜提取或萃取4 h后刺激细胞因子生产)并没有减少活动的系统性红斑狼疮患者(51]。此外,在moderately-to-highly活跃的系统性红斑狼疮患者,这些细胞被维持在正常水平校正后总CD4细胞计数。此外,它也表明,Foxp3⁺赫利俄斯^{- - - - - -}子集可能包含cytokine-producing传统T细胞,产生或干扰素- - 2γ,但具体⁺赫利俄斯⁺人口组成只有non-cytokine-producing细胞在系统性红斑狼疮患者和健康对照组(51]。在另一项研究也表明,Foxp3⁺赫利俄斯⁺亚群,与具体⁺赫利俄斯^{- - - - - -}细胞中发现了大量在系统性红斑狼疮患者和与疾病活动呈正相关,但这不是观察系统性硬化症(SSc)或类风湿性关节炎51,52]。这可能是与系统性红斑狼疮中自体抗原的存在活跃,包括DNA核苷酸oligodeoxynucleotides稳定被发现在体外Helios表达式在亚32]。在系统性红斑狼疮这解释了Helios-induced稳定的亚群,但SSc或RA中相应的机制尚不清楚。虽然,类似于健康对照组,观察Helios-expressing Foxp3⁺在系统性红斑狼疮患者亚群并没有产生效应的细胞因子,具有高度脱甲基TSDR,他们仍未能充分保护宿主免受强烈的反应B和T细胞反应。这可能意味着Foxp3的活动⁺赫利俄斯⁺亚群在不同的微环境仍有待确定。

类风湿性关节炎是一种慢性炎症性自身免疫性疾病,特点是免疫失调。证据表明,亚群在RA参与炎症过程。最近的一项研究报道,Foxp3基因表达和TSDR脱甲基作用显著降低在新诊断RA患者比健康受试者,但Helios基因表达在RA患者外周血高(53]。这是猜测,表观遗传修饰和赫利俄斯表达可能参与了RA的发展通过对Treg稳定性的影响。此外,组织亚群不同亚群的循环:Helios Foxp3表达⁺CD4⁺T细胞是多从风湿性关节滑液比外周血(54]。下在体外条件下,joint-derived Foxp3⁺赫利俄斯⁺亚群缺乏干扰素-γ、TNF和il - 10生产,而Fxop3⁺赫利俄斯^{- - - - - -}没有子集。此外,Foxp3⁺赫利俄斯⁺亚群表现出古典亚群的特点,包括CD25表达和细胞毒性T lymphocyte-associated TSDR抗原(CTLA-4)和脱甲基作用。因此,赫利俄斯的异常表达Foxp3⁺CD4⁺T细胞可能与RA的发病机制有关。

4.2。同种异体器官移植

不同Treg子集已观察到病人表现出同种异体移植物宽容,和这些细胞有助于建立和维护长期的同种异体移植物宽容的alloreactivity通过抑制T和B淋巴细胞和自然杀伤细胞(55- - - - - -57]。在肝移植患者中,赫利俄斯和Foxp3表达,大腿上的比率⁺亚群,CD45RA^{- - - - - -}HLA^{- - - - - -}博士⁺亚群,Foxp3 TSDR度脱甲基被宽容组高于nontolerant组(57]。值得注意的是,部分或不稳定的脱甲基的TSDR Foxp3基因亚群通常是预测的贫穷或Treg抑制功能的逐渐丧失58]。此外,在宽容的接受肝移植的病人,许多microrna,包括mir - 155, mir - 146 a,和miR-24高度表达,与Treg-mediated公差超过nontolerant患者(57]。有趣的是,赫利俄斯的比例⁺亚群患者外周血的宽容行肝肾移植高于仅在肝或肾移植病人(59]。病人的耐受性观察移植可能与保护相结合表型和基因表达的亚群。然而,该机制的潜在好处移植器官仍然需要澄清。

有迹象表明,更高的总数量之间的交互自然杀伤细胞亚群,尤其是赫利俄斯⁺干扰素-γ^{- - - - - -}亚群,可能减轻移植物损害长期稳定的肾移植患者(60]。关于底层机制,有可能释放TGF -β蛋白质和细胞毒性T lymphocyte-associated 4-mediated交互的树突细胞在淋巴结赫利俄斯⁺干扰素-γ^{- - - - - -}亚群coexpressing激活标记HLA-DR提升长期通过抑制同种异体移植物容忍graft-reactive效应细胞(60]。此外,在以前的研究中,使用免疫抑制剂西罗莫司结合rgi - 2001(一种激活自然杀伤细胞)导致增加Foxp3的扩散⁺赫利俄斯⁺亚也减少了病人同种异体移植物抗宿主病的发生率造血细胞移植(61年]。因此,包括研究表明,Foxp3的结果⁺赫利俄斯⁺亚群可能有用的诱导和维持长期的同种异体移植物耐受。

4.3。传染病

老年肺炎患者,CD4细胞⁺T细胞在外周血单核细胞表现出减少Foxp3和赫利俄斯表达与年龄相比,sex-matched健康对照组(62年]。下在体外条件下,这些细胞显示移植Foxp3能力受损和Helios转录和更低的TGF -β和il - 10生产。此外,CD4⁺CD25⁺已发现肺炎患者T细胞分泌溶细胞的分子比的含量明显低于健康人,也有可怜的抑制效应T细胞增殖的能力。另一个有趣的发现是,老年病人的肺炎严重程度指数与Foxp3的比例呈负相关⁺和赫利俄斯⁺在CD4细胞⁺TGF - T细胞和水平β(62年]。在一个侵入性肺炎球菌感染的小鼠模型,免疫调节细胞因子的水平TGF -β在肺炎球菌pneumonia-resistant BALB / c小鼠菌株是CBA / Ca高于敏感品系小鼠(63年]。此外,蛋白质含量升高TGF -β与Foxp3的迅速崛起⁺赫利俄斯⁺亚群BALB / c小鼠的肺部。阻塞Foxp3的感应⁺赫利俄斯⁺与合成短肽P17亚群,TGF -的抑制剂β、抗肺炎球菌感染和受损导致细菌传播。相比之下,过继转移在体外全身Foxp3⁺亚群在易感CBA / Ca造成显著增加小鼠生存和减少细菌易位到血液中(63年]。这些发现表明,在侵入性肺炎球菌感染,Foxp3⁺赫利俄斯⁺亚群感染相关性炎症可能会通过约束发挥保护作用,促进肺组织损伤的分辨率。

位围产期感染艾滋病毒的儿童表现出显著增加的频率treg coexpressing Foxp3赫利俄斯,而不是与CD25、CD45RO和选择性扩张⁺(内存)Foxp3⁺赫利俄斯⁺亚群,不管是否服用抗逆转录病毒疗法(64年]。相反,CD45RO的频率^{- - - - - -}(天真)Foxp3⁺赫利俄斯⁺亚没有明显不同⁺和艾滋病毒⁻的孩子。此外,Foxp3的人口的增加内存⁺赫利俄斯⁺亚群在艾滋病毒⁺孩子与疾病进展;这是事实的基础上下降的百分比CD4细胞和CD4: CD8比率和增加血浆病毒血症。因此,在艾滋病毒感染的情况下,Foxp3⁺赫利俄斯⁺亚也可能促进疾病的进展。

另一项研究评估的诱导和抑制受体的功能亚群间日疟原虫来华的病人证明了循环treg显示受损的抑制能力和促炎的特征通过增加PD-1表达式(65年]。此外,间日疟原虫感染导致的高表达CTLA-4和PD-1亚群和CD4的频率的增加⁺Foxp3⁺亚群。Coexpression CTLA-4和PD-1 treg呈正相关,血清胆红素水平,和PD-1⁺亚群Foxp3水平较低和赫利俄斯,但T-bet的频率更高⁺和干扰素-γ⁺细胞,比PD-1^{- - - - - -}亚群。因此,在的情况下间日疟原虫感染,Foxp3⁺赫利俄斯⁺亚群可能参与病原体的影响。

4.4。癌症

改变在肿瘤组织内的免疫细胞类型可以影响癌症患者的预后。在不同发展阶段的原发性卵巢癌,CD4细胞⁺T细胞亚群,但不是其他渗透细胞,表现出动态变化,所表示的一个初始Th17细胞反应,轻微增加Th1细胞招聘在第二阶段中,然后主要调节性T细胞浸润在高级阶段(66年]。肿瘤浸润treg主要显示赫利俄斯⁺激活和稳定的表现型伴随着TSDR脱甲基作用。瘤内Foxp3的百分比⁺赫利俄斯⁺肿瘤组织的亚群是明显高于外周血,但是没有显著改变癌症的不同阶段。肿瘤浸润亚群的招聘,这可能是与CCR4 / CCL22交互,导致一个特定的免疫抑制微环境的晚期卵巢癌。此外,T细胞在晚期乳腺癌微环境表现出详尽的表型(67年]。优惠Foxp3的积累⁺赫利俄斯⁺Treg子集与高度免疫抑制特性和coexpression CTLA-4 PD-1。因此,亚群和各自不同的免疫抑制相关因素为乳腺癌肿瘤细胞和创建一个immune-subversive环境可能影响预后不利。

亚群的抗癌或protumorigenic影响结直肠癌(CRC)可能会依赖于不同的肿瘤浸润免疫细胞的表型特征。CD4⁺T细胞,包括渗透CD3的大部分⁺T细胞在结肠组织,显示高coexpression PD-1 / CTLA-4和PD-1 / CD39 [68年]。更大的CD4⁺Foxp3⁺赫利俄斯⁺Treg子集也coexpress高水平的这些抑制的分子。的双重封锁PD-1 / CTLA-4和PD-1 / CD39由特定的中和抗体可能废除详尽的T细胞,恢复效应T细胞的激活和增殖,并减弱的功能这些浸润Treg子集。此外,相比nontumoral粘膜、CRC患者外周血肿瘤组织的特征是赫利俄斯的重要积累^高亚群,高水平的TSDR脱甲基FOXP3轨迹,和高水平的OX40 CD39表达式(69年]。这些亚与多个活动不仅抑制抗肿瘤免疫介导效应T细胞也释放IL-17源自Th17-like Treg极化或切换到T卵泡监管细胞,这可能损害Tfh反应,从而导致CRC的建立和发展。然而,赫利俄斯⁺分组人口中CD4⁺Foxp3⁺在外周血T细胞之间没有显著差异非小细胞肺癌(NSCLC)患者和健康的捐赠者(70年]。此外,Foxp3⁺赫利俄斯^{- - - - - -}Treg细胞群扩大,主要介导免疫抑制在非小细胞肺癌患者,赫利俄斯的和低表达在浸润Treg与贫穷的生存。因此,赫利俄斯表达在肿瘤亚可能不同。

虽然放疗肿瘤细胞直接损失和提高抗肿瘤免疫力,它包括感应抑制免疫组件,包括亚群,在肿瘤的网站。根据小动物的辐射研究平台,肿瘤浸润淋巴细胞,(直到)亚群辐照植入肿瘤(B16转椅/ F10、RENCA MC38)不仅表现出强劲的扩散,也调节CTLA-4, 4-1BB,赫利俄斯的表情和保留他们的抑制功能(71年]。此外,这些扩展treg并不依赖TGF -β和IL-33信号的功能。因此,radiotherapy-mediated T细胞亚群的变化和其他效应可能会提供选择性的基础治疗方案涉及的结合放疗和Treg损耗治疗,这可能优化个人每个治疗的抗肿瘤功效。

基于RNA的转录组分析测序显示脾treg隔绝B16转椅/ F10带有Helios WT老鼠和Helios KO小鼠表现出明显不同的基因表达瘤内亚从相应的Helios-sufficient孤立和Helios-deficient老鼠72年]。基因重组Helios-deficient亚群内炎症肿瘤部位显示效应Th细胞的表型转化,所表示的upregulation与Th细胞分化相关的基因和效应T细胞激活。Helios-deficient瘤内亚群显示更高水平的GITR / PD-1和肿瘤相关自体抗原的亲和力,但这不是观察intrasplenic或外周淋巴亚群。这些遗传和表型变化Helios-deficient亚群内的肿瘤微环境可能提供的基础理解赫利俄斯的角色作为一个潜在的目标为提高抗肿瘤免疫反应。

5。结论

这里讨论的研究强调特定表型的Foxp3的存在⁺亚群coexpressing太阳神转录因子,它与多种疾病相关。本文的目的是帮助当前理解赫利俄斯的动力学表达式,函数,在亚群和Foxp3的作用和机制⁺赫利俄斯⁺亚群的免疫微环境的各种人类疾病。尽管Helios表达式被发现是由多种细胞因子、表面分子和信号通路,底层的分子机制在转录和转录后的水平还有待进一步阐明。总的来说,分子标记和赫利俄斯的表型特征⁺Foxp3⁺亚群在人类疾病中可能是一个有价值的目标,和他们的潜力应该进一步探索临床(表1)。此外,一种改进的理解之间的交互赫利俄斯⁺Fop3⁺亚和其他免疫细胞以及肿瘤组织或细胞,尤其是在肿瘤微环境,将有助于建立改进的免疫治疗方法针对Helios-expressing亚群。

缩写

亚群:	调节性T细胞
Th:	辅助细胞
Tfh:	T卵泡辅助
具体:	P3 Forkhead框
Breg:	监管B细胞
RORγ师:	视黄acid-related孤儿受体-γt
ILCregs:	监管先天淋巴细胞
赫利俄斯/ IKZF2:	伊卡洛斯家族锌指2
TSDR:	Treg-specific脱甲基地区
TGFBR II:	转化生长因子β受体二世
STAT5:	信号传感器和转录激活5
VEGFA / VEGFR2:	血管内皮生长因子/受体2
bcl - 2:	B细胞lymphoma-2
类风湿性关节炎:	类风湿性关节炎
TCZ:	叫
TNFR-2:	TNF receptor-associated因子受体2
GITR:	激素性TNFR论蛋白质
系统性红斑狼疮:	系统性红斑狼疮
SSc:	系统性硬化病
microrna的:	小分子核糖核酸
CTLA-4:	细胞毒性T lymphocyte-associated抗原
PD-1:	程序性死亡1
OX40:	也称为Tnfrsf4(4)肿瘤坏死因子受体超家族成员
CD39:	也称为ENTPD1三磷酸(ectonucleoside diphosphohydrolase-1)
CCR4:	主题趋化因子受体4
CCL22:	主题趋化因子配体22
儿童权利公约:	结肠直肠癌
非小细胞肺癌:	非小细胞肺癌
直到:	肿瘤浸润淋巴细胞。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

文清,顾盛景,烟鹂王参与招聘、数据收集和分析。张Ming-shun Ning-fei霁,黄毛coinvestigators和参加这项研究的设计和监督。文清,顾盛景,Ning-fei起草文章。所有作者回顾了手稿,批准了最终版本。文清Yu Ning-fei霁,盛景顾了同样工作。

确认

这项研究是由精密医学研究支持中国国家重点研究和开发计划(2016号yfc0905800),中国国家自然科学基金(81970031号,81770031,81700028,81800090),江苏省国家科学基金会(BK20171080 BK20171501号,和BK20181497),和科学研究经费的台州人民医院(ZL202014和ZL202026)。

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