识别的新型生物标志物来评估疾病严重程度House-Dust-Mite-Induced过敏性鼻炎的血清代谢组学

文摘

本研究的目的是确定不同的血清代谢组学的室内(HDM)全身过敏性鼻炎(AR)患者相比,控制和探索新型生物标志物反映疾病的严重程度。血清样本收集从72年29健康对照组和HDM-induced AR患者,包括30轻度患者(MAR)和42中度到重度的AR患者(特别)。代谢组学检测,执行和正交偏最小二乘判别分析应用于评估AR患者之间的差异和控制和基于疾病严重度的子组。这些成功分析结果显示不同的代谢物签名3月病人和病人特别杰出的控制。特别的病人还可以从3月歧视患者基于他们的代谢指纹。大多数观察代谢物变化与甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸代谢,嘧啶代谢,鞘脂类代谢,精氨酸和脯氨酸代谢和脂肪酸代谢。肌氨酸的水平,sphingosine-1-phosphate、胞嘧啶核苷和亚油酸与全部鼻症状评分显著相关,AR患者视觉模拟尺度。这些结果表明,代谢组学分析可以提供新颖的见解HDM-induced AR的病理生理机制,为疾病严重程度的评估。

1。介绍

过敏性鼻炎(AR)是一种ige免疫疾病特点是粘液分泌过多,引起气道高反应常见的过敏原,如屋尘螨(HDM)、花粉、动物皮屑(1,2]。在这些过敏,HDM是最常见的一个,和HDM-induced AR特别麻烦,考虑到室内环境中几乎无处不在的HDM全球(3]。流行病学研究表明,基于“增大化现实”技术的全球至少有十亿人受灾,其中一半以上是中度到重度3]。在中国,基于“增大化现实”技术的流行甚至上升到一般人群的34.3%,和利率仍在继续增加4,5]。虽然没有生命危险,基于“增大化现实”技术的展品负面影响人们的生活质量和工作生产和带来高医疗成本对个人和社会。目前,基于“增大化现实”技术分为间歇AR根据过敏性鼻炎和持续的基于“增大化现实”技术及其对哮喘的影响(咏叹调)分类6],和持续的基于“增大化现实”技术的进一步分为轻度AR(3月)和中度到重度的基于“增大化现实”技术根据严重程度量表。免疫学基础与疾病严重程度及其关联重大研究的一个热门话题,但仍缺乏澄清。

以前的出版物报道,基于“增大化现实”技术是一种异构的疾病的严重程度;没有可用的客观指标或生物标记特定的疾病活动(7,8]。当前监测这种临床疾病的严重程度主要依赖主观临床症状评分,这是相对不敏感,尤其是儿童(9,10]。对于大多数基于“增大化现实”技术的病人,他们经常不承认他们的症状有多严重,因为进步宽容这些症状。此外,自述症状被医生用来指导治疗和评估治疗效果可能不精确。可能,这也会导致日益增长的医疗保健成本和资源浪费7]。此外,临床研究的基于“增大化现实”技术的阻碍,因为缺乏敏感的生物措施疾病的严重性。因此,疾病严重程度的识别生物标志物是迫切需要改善病人的管理,然后加速药物开发的基于“增大化现实”技术。

代谢组学、组学的一个分支科学,系统地分析了低分子量内源性代谢物的浓度配置文件生成的生命系统,是一种很有前途的方法来识别新的生物标志物和新颖的代谢途径几个疾病,同时提供洞察潜在的病理生理机制(11,12]。最近几项研究采用代谢组学技术探索代谢变化,哮喘,肺炎,慢性阻塞性肺病和成功地识别潜在的生物标记和一些关键代谢途径(13- - - - - -15]。但是,没有之前的研究都集中在代谢产物和代谢途径的变化在AR患者的血清,特别是有关疾病的严重性。

因此,本研究的主要目的是探索HDM-induced AR患者的代谢分析和确定代谢物的变化和临床严重程度之间的关系,从而提供新的见解和监控疾病活动的复杂的病理生理机制。在这项研究中,ultrahigh-performance液相色谱质谱(UHPLC-MS)进行检测代谢物在特别行政区血清样本,与3月相比,健康对照组。此外,线性回归分析进行评估代谢物和疾病严重程度之间的相关性。

2。材料和方法

2.1。参与者和设置

这是一个前瞻性研究,101名参与者招募了2018年6月至2019年1月。所有的参与者被分成三组:3月组( ),特别小组( ),和对照组( )。HDM-induced AR的诊断是根据病史和过敏症状(喷嚏、鼻涕、鼻塞和鼻痒)至少2年,积极的皮肤测试结果(平均鞭痕 ),和积极的具体IgE HDM(> 0.35国际单位/毫升)。持久AR患者分为3月和特别行政区根据咏叹调标准(6]。排除标准包括目前的吸烟,其他过敏性疾病,全身性类固醇治疗,炎症或感染性疾病,自身免疫性疾病,心血管疾病和肝脏和肾脏功能障碍, 年,怀孕的条件,免疫疗法,使用抗过敏药药物在1个月前的研究。总IgE水平,具体IgE HDM水平,血液嗜酸性粒细胞计数,和人口研究对象收集信息,包括性别、年龄、身体质量指数(BMI)、和疾病持续时间的持续时间。所有参与者得分症状通过使用被广泛接受的全部鼻症状评分(评分)和视觉模拟量表(血管),描述了先前的研究[7,16]。的评分是4个人症状评分的总和打喷嚏,鼻涕,鼻塞、鼻痒,每个症状分数被认为从0到3分制评分(0 =没有症状;1 =最小,同时症状;2 =麻烦但是容忍症状;和3 =严重和难以容忍的症状)。此外,上周的全球疾病严重度评估了血管(清廉厘米:0是没有症状,10厘米是最大程度)。招募参与者的详细临床资料在三组中描述表1。

2.2。血清样本收集和准备

血清样本来自HDM-induced AR患者和健康对照组血清分离器管没有抗凝和促凝剂在早餐之前,和血清样本存储在室温下1小时。所有血液样本离心机在4°C(3000转10分钟);然后,我们收集了上层清液和存储在-80°C等于整除的后续的检测和分析。血清样本准备UHPLC-MS分析100年混合μ与300 L的血清样本μ包含一个内部标准(L甲醇L-2-chlorophenylalanine 2μg / mL)。30秒的漩涡后,样品在冰水里用10分钟。然后,样本在-40°C的环境1小时和离心机在4°C 12000 rpm 15分钟。100年μL的上层清液被转移到一个新的玻璃小瓶UHPLC-MS分析(16]。质量控制(QC)样本由混合同等整除的上层清液的样品和用来评估UHPLC-MS的重现性和可靠性分析系统与前面所描述的研究(17]。

2.3。没有针对性UHPLC-MS代谢组学

样本分析1290无穷系列UHPLC系统(水公司,米尔福德,妈,美国),之前的研究描述(17]。简单地说,10μL的重组样本注入UPLC本·酰胺列( ,1.7μ25米)。移动阶段包括更易25更易与L / L醋酸铵和氢氧化氨在水( )(A)和乙腈(B)。分析了每个样本在正离子模式和负离子模式。6600三TOF质谱(美国AB Sciex,波士顿,MA)用于收购的能力MS / MS谱information-dependent基础上(IDA)在LC / MS实验。在这种模式下,采集软件(分析师TF 1.7、AB Sciex弗雷明汉,妈,美国不断评估全扫描调查数据收集和触发器女士收购MS / MS谱根据预选的标准。在每一个周期中,最密集的12前体离子强度高于MS / MS被选出的100位宾客在30 (CE)电动汽车碰撞能量。周期时间是0.56秒。电喷雾电离(ESI)源条件设置如下:气体1 60 psi,天然气2 60 psi,窗帘气体35 psi,源温度为600°C, declustering潜在60 V,和离子喷涂电压浮动(ISVF) 5000 V或-4000 V的积极或消极的模式,分别。

2.4。数据处理和分析

原始数据(.wiff)文件被转换为女士mzXML格式由Proteo向导和加工XCMS V3.2 R包。过程包括峰值反褶积、对齐和集成。Minfrac和截止设置为0.5和0.3,分别为前18]。内部一份数据库申请代谢物鉴定(19]。合成数据出口SIMCA(期刊版本14.1,Umetrics,瑞典)进行多变量分析。正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)进行寻找潜在的生物标记物,导致代谢组之间的区别(20.]。验证了模型的质量(拟合优度)和(善良的预测)。与此同时,7倍交叉验证和200年排列进行了测试减少过度拟合的风险和假阳性结果的可能性。代谢物贡献选择根据变量重要性项目(VIP)值( )和值( )(21]。确定标识的性能组合,接收机工作特性(ROC)进行了分析,并计算曲线下面积(AUC)评估敏感性和特异性。为了了解潜在的代谢机制与AR和其严重性,分析了代谢途径在离子模式使用MetaboAnalyst 3.0。

2.5。统计分析

被显示为正态分布变量 ,和单向方差分析(方差分析)进行了三组之间比较,学生的测试是用于比较两组;非正态的分布式数据被描述为中位数和四分位范围,和克鲁斯卡尔-沃利斯测试和Mann-Whitney测试被用于三组,两组之间的比较,分别。分类变量描述为(%)和利用卡方检验进行比较。探索代谢产物的水平之间的相关性和AR的严重性,斯皮尔曼的相关性进行了分析。差异被认为是重要的 。上述统计分析使用SPSS统计软件进行了version19.0(美国芝加哥,IBM IL)。

3所示。结果

3.1。所有参与者的基线特征

参与者的主要特征和临床信息如表所示1。没有统计上的显著差异在性别,年龄,体重指数和疾病持续时间在三组。与对照组和3月组相比,澳门特别行政区组表现出高水平的血清总IgE,特定的IgE HDM,血液嗜酸性粒细胞计数,评分和血管( )。

3.2。代谢组学分析3月与卫生控制

OPLS-DA模型显示一个明确的和独特的集群3月组和对照组之间在ESI +和ESI -模式( ,数据1(一)和1 (c))。这些模型被排列然后评估分析,所有的变更低于0.6左右,所有变更s低于0,这意味着一切年代和s是低于最初的右边(数字1 (b)和1 (d))。因此,这表明这些模型配件和预测都是有效的。最后,共有35个代谢物包括ESI 15 +模式和20 ESI -模式负责区分MAR UHPLC-MS病人从健康对照组进行检测分析。贡献情节中代谢物的贡献模型作为贵宾所示。最高的前十名代谢物VIP分数确定为最具潜力判别代谢物和6表列出相关的代谢途径2。根据代谢途径的分析,最重要的途径是精氨酸和脯氨酸代谢,glycerophospholipid新陈代谢,鞘脂类代谢和脂肪酸代谢(图2)。

3.3。特别行政区代谢组学分析与健康控制

特别的病人与健康相比有不同的血清代谢控制UHPLC-MS分析ESI +和ESI -模式( ,数据3(一个)和3 (c))。排列分析结果表明,该模型配件和预测(数据都是有效的3 (b)和3 (d))。与对照组相比,59代谢物包括ESI 29 +模式和30 ESI -模式表达水平在3月组明显不同。十大潜力的结果判别代谢物和9表列出相关的代谢途径3。最重要的途径包括鞘脂类代谢、嘧啶代谢,和精氨酸和脯氨酸代谢是显示在图4。

3.4。代谢组学分析特别行政区与MAR

在这项研究中,基于“增大化现实”技术的患者分为特别患者和3月患者根据咏叹调标准,和这些患者的代谢差异进行了进一步的分析。如图5、特别行政区患者的血清代谢组学概要文件和3月患者显著不同的形式互相离子模式( ,数据5(一个)和5 (c))。排列分析结果表现出良好的验证和可预测性(数字5 (b)和5 (d))。与3月组相比,30代谢物包括ESI 17 +模式和13在ESI -模式被发现在澳门特别行政区显著不同浓度组。十大潜力的结果判别代谢物和8相关代谢途径显示在表中4。最重要的途径包括脂肪酸代谢和鞘脂类代谢是显示在图6。

3.5。代谢组学分析和基于“增大化现实”技术的严重性

三组之间的独特的代谢产物具有良好的可预测性( )包含在斯皮尔曼相关分析来评估他们的相关性与基于“增大化现实”技术的严重程度。在桌子上吗5、肌氨酸sphingosine-1-phosphate (S1P)和胞嘧啶核苷含量呈正相关,与评分和脉管AR患者( )。然而,亚油酸含量负相关与评分和血管( )。为了评估的预测能力四个显著独特的代谢物反映疾病的严重程度,我们执行一个single-composite ROC分析。结果表明,组合预测表现出良好的准确性和实用程序( , )(图7)。

4所示。讨论

在当前的前瞻性群组研究中,我们描述了一种新颖的代谢组学应用于识别血清代谢签名和评估之间的关联独特的代谢产物和HDM-induced AR的严重性。OPLS-DA模型显示明显的鉴别器不同疾病严重程度患者与健康之间的控制。35和59个代谢物负责区分MAR和特别行政区病人从卫生控制,分别被确定。此外,30代谢物被发现负责识别特别的病人从3月的病人。在分析之间的关系主要有识别力的代谢物和临床参数的病人,我们观察到肌氨酸,sphingosine-1-phosphate,胞嘧啶核苷,亚油酸含量与疾病的严重程度相关。这些结果表明,识别潜在的诊断血清代谢物可能有用HDM-induced AR和发展中客观指标来评估其严重性。我们接下来将讨论最重要的代谢产物及相关代谢途径,可以帮助我们更好地理解的根本病机HDM-induced AR和监控疾病严重程度。

最重要的是,精氨酸和脯氨酸代谢途径明显不安中最影响途径HDM-induced AR患者。精氨酸和脯氨酸代谢是特别重要的一氧化氮合成和整体细胞呼吸的链接,新陈代谢,和炎症(22,23]。最近出版发现精氨酸和脯氨酸代谢显著干扰血清的通勤者交通污染暴露后,研究人员认为,精氨酸酶和脯氨酸代谢障碍与氧化应激和炎症密切相关的空气污染毒性(24]。杨et al。25]发现精氨酸的水平及其下游产品,如鸟氨酸、瓜氨酸、肌酸、肌酸酐、羟脯氨酸、肌氨酸,在哮喘患者的血清都高于在卫生控制,他们认为,精氨酸和脯氨酸代谢是最重要的途径发展的哮喘。与之前的报道一致,我们也观察到,肌氨酸的水平和血清肌酐高的HDM-induced AR患者比健康控制,积极和肌氨酸的含量相关评分和血管。精氨酸是一种重要的氨基酸与内皮功能、炎症、气道高反应性,和更高水平的精氨酸及其下游产品可以调节T细胞功能,促进其活动,扮演关键角色在一些炎性疾病,包括哮喘和AR (22,23,26]。因此,我们推测,精氨酸和脯氨酸代谢可能参与HDM-induced基于“增大化现实”技术的发展和肌氨酸大致可以与疾病严重程度有关。

我们的研究结果也提供了证据表明,鞘脂类代谢改变参与HDM-induced基于“增大化现实”技术的发生和进展。鞘脂类是无处不在的组件的细胞膜和细胞生长中起着重要的作用,炎症和组织重构(27,28]。众多鞘脂类,S1P已收到过敏性疾病和自身免疫性疾病,最大的关注,因为它已经涉及到的调制等多种细胞反应的免疫细胞增殖,分化和监管27,29日]。一项研究报道,S1P调节细胞因子的生产,如白介素、IL-23, IL-27,激活小鼠骨骨髓来源树突状细胞,它可能作为一种新的治疗目标在一些炎症性疾病的治疗30.]。在另一项研究中,研究人员发现,SIP的血浆水平升高在囊性纤维化患者中,与常规实验室和S1P水平相关参数,肺功能和临床症状31日]。Kowal et al。29日]分析了目标代谢物在22过敏性哮喘患者的血清和11个过敏性鼻炎患者,发现鞘脂类的生物合成代谢改变,S1P增强。在目前的研究中,我们观察到,鞘脂类代谢是不安和S1P水平升高HDM-induced AR患者,和S1P水平相关的积极与疾病严重程度,是按照以前的出版物中的结果(29日,30.]。我们的研究结果支持假设改变血清代谢物反映慢性激活免疫系统的基于“增大化现实”技术的病人和疾病严重程度是与更大的激活免疫系统的一致。然而,这些操作机制尚未阐明。

我们首先发现胞嘧啶核苷,确定从UHPLC-MS分析,与HDM-induced基于“增大化现实”技术,这可能是一个新颖的标记和潜在的治疗目标。在我们的研究中,我们观察到胞嘧啶核苷的含量升高3月和特别小组,与胞嘧啶核苷的浓度呈正相关评分和血管。胞嘧啶核苷,嘧啶分子,被认为是前兆的胞嘧啶核苷三磷酸(CTP),这是至关重要的合成、互变现象,和退化的DNA, RNA,脂质(32,33]。先前的研究已经发现,嘧啶代谢异常可能影响细胞生长,发展,和T细胞和B细胞的分化34]。最近的一份报告表明,嘧啶代谢的干扰影响小鼠淋巴细胞体外增殖和实验性自身免疫性关节炎(减毒的严重性35]。另一项研究发现,5,的浓度6-dihydorthymine更高的血清当前哮喘患者与健康对照相比,研究人员认为,嘧啶代谢的改变可能对哮喘病理生理学相关性(36]。这些事件表明,嘧啶代谢可能发挥关键作用在自身免疫性疾病和过敏性疾病。因此,我们最终认为胞嘧啶核苷与AR,并可能作为一种很有前途的代谢疾病生物标志物来评估其严重性。

有趣的是,我们还发现,脂肪酸代谢是所有OPLS-DA模型提供。近年来,越来越多的证据表明,脂肪酸代谢在免疫反应的调节中发挥了重要作用[37]。大多数研究人员认为未饱和脂肪酸,尤其是多不饱和脂肪酸,对过敏性炎症表现出潜在的保护作用,而饱和脂肪酸促进炎症反应(38]。在最近的动物实验研究,李et al。39]发现油酸平喘药效果,炎症细胞和嗜酸性粒细胞的差别包括对这些基因在支气管肺泡灌洗液,IgE血清。一些体外研究也证明了未饱和脂肪酸可能对T细胞起到免疫抑制作用,减少其增殖和活化等剂量依赖性的方式(37,40]。然而,饱和脂肪酸,如棕榈酸,被描述为要素促进T细胞活化和细胞因子的分泌41]。此外,大量证据表明,多不饱和脂肪酸可以修改肥大细胞功能和抑制其活化,然后降低生产的细胞因子和趋化因子受体(42]。因此,我们假设脂肪酸代谢可能是必要的基于“增大化现实”技术的发展,在当前的研究中,多不饱和脂肪酸的浓度(亚油酸、花生酸反式-vaccenic酸)较低的血清3月或特别病人与健康控制相比,在棕榈酸的浓度升高。此外,亚油酸的含量相关负面评分和血管。我们的结果是符合大多数以前的研究。然而,应该进行进一步的研究来证实这些结果和澄清AR亚型的潜在机制。

我们在研究中承认一些局限性,可能影响结果的临床应用。首先,总样本量相对较小,需要验证队列研究证实的结论。第二,招募参与者从一个中心相同的种族和地区,这可能会限制我们的研究结果的适用性。第三,只有一个生物样品(血清)用于本研究;未来的研究应该收集其他生物样品,如尿液和鼻灌洗液,进一步验证是否确定微分代谢物与AR有关。最后,我们没有比较血清代谢物之间的适度AR和严重的基于“增大化现实”技术的患者,但这并不意味着没有差异代谢物。未来的多中心前瞻性临床研究样本量较大,利用没有针对性和有针对性的代谢组学将重要支持和扩展我们目前的研究结果。

5。结论

我们的研究结果表明,血清代谢组学方法可以成功地用于歧视特别的病人,从3月病人和卫生控制,并建立一个代谢物签名与HDM-induced AR的严重程度相关。这些结果将有助于诊断HDM-induced AR和发展中客观评估疾病严重程度的指标。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

伦理批准

本研究是依法进行的《赫尔辛基宣言》的建议。中南大学湘雅医院伦理委员会批准了这项研究。

同意

所有参与者提供知情同意。

信息披露

早期版本的手稿已经作为预印本研究广场。我们的帮助感激上海BIOTREE生物科技有限公司有限公司(上海,中国)代谢物的检测和数据分析。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

作者的贡献

SX写了初稿。赫兹、ZX和我们收集和分析数据。公斤和生理改变统计提供支持。弗兰克-威廉姆斯和SX分析数据。射频和WJ监督学习和回顾了草案。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(81770985号、81873695号和81800917号)和湖南省自然科学基金(jj4910 2020号、2018号jj2632和2018号jj2662)。

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