这一预测无病生存的分化型甲状腺癌预后诺模图

文摘

背景。分化型甲状腺癌(DTC)是最常见的一种甲状腺肿瘤复发率高的。这里,我们开发了一种计算图表来有效地预测DTC患者术后无病生存期(DFS)。方法。DTC患者的mRNA表达和临床数据下载的癌症基因组图谱(TCGA)和基因表达数据库综合(GEO)。百分之七十的患者被随机选中作为训练数据集,和百分之三十的患者分为测试数据集。采用多变量Cox回归分析建立一个计算图表预测1年,3年,5年DFS的DTC患者。结果。这由TENM1 FN1,无足的,F12和BTNL8基因预测建立了DFS的DTC患者。结果一致性指数(c指数),曲线下面积(AUC),和校准曲线表明,训练数据集和测试数据集表现出良好的预测能力,和他们优于其他传统模型。风险评分和远处转移(M)这是独立的危险因素,DTC复发的影响。诺模图,预测1年,3年,5年DFS的DTC患者建立了c指数为0.801 (95% CI: 0.736, 0.866)。结论。我们的研究开发了一种预测模型基于基因表达和临床特点预测DFS的DTC患者,这可能适用于更准确地评估患者预后和个性化的治疗。

1。介绍

分化型甲状腺癌(DTC)是最常见的肿瘤在头部和颈部区域,大约占所有病例的90%。DTC是由乳头状甲状腺癌(PTC)和滤泡性甲状腺癌(FTC),都起源于甲状腺滤泡细胞(1,2]。尽管DTC的10年死亡率仅为1.7%,术后复发率高达35%,复发患者的死亡率是48%3- - - - - -5]。能够精确地预测个体的复发风险已成为一个重要和有效的措施来防止DTC的复发。目前,常用的风险分层包括美国癌症联合委员会(与)分期系统,美国甲状腺协会(ATA)分期系统,和欧洲甲状腺协会(ETA)分期系统(6- - - - - -8]。尽管这些传统的危险分层系统整体患者是有用的预测结果,很难将它们应用个性化和准确的预测。由于分子的出现肿瘤剖析,分析prognostic-related基因大大进步,从而能够在分子水平上准确地预测患者的预后。在先前的研究癌症的预测分析,预测系统集成的基因签名和临床特点,提供更加准确可靠的预测结果与传统的分期系统(9- - - - - -11]。

目前,诺模图已被接受为预后评价方法基于循证和精密医学,它已广泛应用于各种肿瘤的预后分析(12- - - - - -14]。在这项研究中,我们分析了癌症和paracancerous组织的mRNA表达的DTC患者癌症基因组图谱(TCGA)和基因表达综合(GEO)数据库(度)相关的差异表达基因筛选患者无病生存期(DFS)。多变量Cox回归分析来建立一个基因签名,这是与传统的和其他风险分层模型。基因签名表明高和低风险组接受kaplan meier生存相关曲线分析和GSEA通路富集分析。最后,基于基因签名和临床特点的列线图绘制预测1 -,3 -,5年DFS DTC患者。

2。材料和方法

2.1。数据源和筛选差异表达基因

mRNA表达数据(HTSeq计数)癌变和paracancerous组织收集到3月29日,2020年从TCGA-THCA (https://cancergenome.nih.gov/)、GSE27155和GSE53157数据集(玻璃纸文件)。获取mRNA表达从正常组织和肿瘤,GEO数据库(数据https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)下载。边缘包(version3.26.3)和limma包(3.38.3版)(版本3.6.0)运行,消除非常低表达的基因。TCGA mRNA表达数据获得和地理是标准化,消除错误。然后, 和 将屏幕度在癌症和对照组。维恩图被用来确定三个数据集获取度之间的交叉共同点。基因本体论(去)和《京都议定书》百科全书的基因和基因组(KEGG)浓缩度是由大卫使用生物信息学资源(版本6.8;https://david.abcc.ncifcrf.gov/), 选择条件。复发病人的临床资料包括DFS时间、状态、肿瘤类型、性别、年龄、肿瘤与分期,肿瘤T分期、N分期,肿瘤和肿瘤M分期(15]。所有临床参数是基于与甲状腺癌分期系统(第八版),(16)和临床数据与信息缺失或重复样品被排除在外。

2.2。建立和验证分析的基因签名

和样品规范化mRNA表达数据和综合临床数据被包含在整体分析。总数的70%的随机选择样本作为训练数据集(17),剩下的30%的样本作为测试数据集(18)使用脱字符号包-84(版本6.0)。训练数据集的数据通过单变量Cox回归分析生存包(版本2.44 - -1.1),和相关的度DFS使用的筛选 。此外,glmnet包(2.0版-18)是采用拉索进行回归分析。数据随机模拟的1000倍,那么crossvalidated选择度最好的预测能力。分析了屏蔽度逐步多元Cox回归分析通过生存包 。风险评分和c指数的计算训练数据集,和一个基因签名是由结合回归系数和mRNA的表达。基因签名应用于TCGA, GSE27155, GSE53157数据集来评估其能力AUC的区分肿瘤和正常组织。度的基因签名被用于分析配对癌基因表达的差异与paracancerous组织。1年期、3年和5年接受者操作特征曲线(ROC)患者的训练数据集通过风险绘制ROC包(1.0.3版本)。然后,训练数据集的基因签名模型公式纳入测试和整个数据集的数据实现的ROC曲线和AUC值数据模型,分别。随后,AUC值被用作衡量比较我们的模型与其他模型的性能包括吴这模型等。11),与阶段模型、ATA模型,埃塔模型。这模型之间的比较吴等人,我们的模型进行了使用TCGA-THCA HTSeq计数数据集。

2.3。风险分组分析的基因签名

训练数据集的最佳分界点风险评分被确认使用 - - - - - -瓷砖软件(版本3.6.1)为了将数据划分为高风险和低风险组(19]。kaplan meier生存曲线高和低风险组的创建和使用生存方案。此外,风险曲线,散点图,风险和风险热图创建可视化数据的高危险群体和低收入国家。然后,最好的分界点风险评分的训练数据集验证使用的数据测试和整个数据集。kaplan meier生存曲线绘制验证歧视分界点的性能。高危险群体和低收入国家在整个数据集包含在基因集富集分析(GSEA) (windows版本4.0.2)和基因注释设置c2.cp.kegg.v7.0.symbols。格林尼治时间作为参考。获得不同的生物功能和高危险群体和低收入国家之间的通路,结果过滤和分析 和 (20.]。

2.4。建立和评价分析,预测列线图

病人的临床资料和风险评分值在整个数据集提取和包含在后续分析。单变量和多变量Cox回归分析使用生存包是用来筛选独立危险因素影响了DTC患者的复发。-3.1使用rms的包(版本5.1),诺模图是绘制,包含所有的独立风险因素及相关临床资料。此外,建立了校准曲线对诺模图的预测能力进行评估。

2.5。统计分析

基于执行统计分析(版本3.6.0),分类变量进行了分析测试或确切概率法。连续变量进行了分析 - - - - - -测试和分析了连续变量的多个组与Bonferroni posthoc单向方差分析测试。预后的差异之间的高收入和生存率较低风险的组织进行了分析。每个相关的因素,风险比(人力资源)和95%可信区间(CI)计算。除非另有规定, 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。数据源和度筛选分析

本研究的主要流动呈现在图1。表1显示三个数据集包含的特征加入数量的数据,样本大小,平台。当三个数据集在常见的分析度,169度,包括105调节基因和64个表达下调基因(数字2(一个)和2 (b))。去分析表明,生物学过程的变化度主要是富含细胞外基质(ECM)之间的相互作用,血管生成,BMP信号通路,转化生长因子受体信号通路,和MAPK级联(图的规定2 (c))。此外,KEGG通路富集分析表明,度主要是集中在癌症通路和P53信号通路(图2 (d))。DTC患者的有关临床资料,共433个样本选择与完整的临床资料进行分析。

3.2。建立和验证这签名

TCGA的整个数据集,数据集的305例随机分为训练数据集和测试数据集128例。表2显示了DTC患者的临床基线特征训练和测试数据集。在训练数据集,基于单变量Cox度和患者DFS数据的分析,发现总共有14度与DFS有关,包括8调节基因和6表达下调基因( )。为进一步通过套索回归分析筛选,11个基因选择执行信使rna和DFS数据(数据之间的拟合2 (e)和2 (f))。回归系数和5度通过多变量Cox回归分析和五个基因的表达被包含在建筑模型的公式来实现以下风险评分公式:

训练数据集,这签名的c指数是0.750(95%置信区间:0.664—-0.836),1年,3年,5年AUC是0.686,0.708,和0.659,分别。比较这五本研究的模型和其他模型表明,我们的模型具有良好的预测能力在培训,测试,和整个数据集(数据3(一个)- - - - - -3 (c))。的能力这五区分癌症和正常组织是令人满意的,自从TCGA的AUC, GSE27155,和GSE53157数据集是0.935,0.889,和0.987,分别(图3 (d))。数据显示,TENM1的信使rna表达水平,FN1, F12与风险评分呈正相关,而无足的表达水平与风险评分和BTNL8负相关。此外,FN1的表达水平,F12,无足的,BTNL8显示显著差异在DTC复发的高和低风险组( )(图3 (e))。此外,根据配对癌和paracancerous组织基因差异在58 DTC患者中,每个基因的表达在癌组织(图明显不同3 (f))。我们发现TENM1 FN1, F12肿瘤组织中高度表达,而无足的和BTNL8较低表达在肿瘤组织中。之间的关系五个基因的表达和临床病理特征的DTC患者补充数据所示(21]。

3.3。这风险分组分析

风险评分分为高和低风险组通过应用 - - - - - -瓷砖软件( )。kaplan meier生存曲线的高和低风险组训练数据集,测试数据集,和整个数据集被绘制(图4(一))。所有组有显著差异在高和低风险之间的DFS组( )。风险曲线,风险分散的情节和风险分配热量地图这三个数据集的数据4 (b)- - - - - -4 (d)。GSEA P53信号通路富集分析表明,VEGF信号通路,甲状腺癌,细胞周期、DNA复制更活跃在高危人群相比,在低风险组( , )(图4 (e))。

3.4。建立和评价预测的诺模图

单变量Cox回归分析进行的风险分数这签名结合临床特征(表的整个数据集3)。我们的数据显示,年龄(> 55比≤55岁, ),肿瘤大小(> 2 cm和≤2厘米, ),N阶段(N1与N0, ),M阶段(M1和M0和MX, ),与阶段(阶段I和II, III和IV与阶段 ),和风险评分( )是与病人复发。在单变量分析,参数 进一步整合到多变量Cox回归分析。多变量Cox回归结果表明,风险评分和M阶段DTC患者复发的独立危险因素( )(表4)。列线图的c指数为0.797(95%置信区间:0.730—-0.864)。1年期、3年和5年ROC曲线的诺模图模型建立(图5(一个)),AUC结果表明诺模图预测的准确性优于其他模型(图5 (b))。此外,校准曲线对诺模图模型(图进行分析5 (c))。

4所示。讨论

甲状腺癌是最常见的内分泌发生在头部和颈部恶性肿瘤,发病机制了解甚少的(1]。辐射、碘摄入量,遗传学,和其他因素可能导致甲状腺癌(1]。即使患者接受标准手术,^131年我和甲状腺激素抑制治疗,-23%的患者还患有转移性复发(5%22]。良好的病人预后预测模型可以有效地发现和培养高复发风险的患者个性化深入的治疗达到更好的治疗结果。各种预后标志物的联合预测来自基因表达分析可以在分子水平上反映个体病人的预后。这样的基因签名可以与传统与互补,ATA,埃塔分段预测系统。

在这项研究中,生物过程浓缩进行了分析和KEGG通路富集分析使用癌症相关的度,这是来自TCGA-THCA之间的交集,GSE27155, GSE53157数据集。结果表明,转化生长因子受体信号通路,BMP信号通路,调节MAPK级联,和细胞外基质组织明显丰富生物过程的分析。细胞外基质蛋白、胶原蛋白、纤连蛋白和整合素代表主要组件。一些研究表明,IV型胶原酶和基质金属蛋白酶分泌甲状腺癌细胞可以促进肿瘤细胞的转移通过破坏细胞外基质结构,影响甲状腺癌的预后(23- - - - - -25]。纤连蛋白和整合素可以参与肿瘤细胞和细胞外基质的粘附过程通过Ras /皇家空军/ Mek通路的激活和钙调蛋白依赖性ii (CaMKII)途径26]。转化生长因子1 (TGF -β1)和BMP-2转化生长因子家族的成员,发挥重要的作用在肿瘤的生长和入侵。TGF -β1和表皮生长因子(EGF)与配体在甲状腺癌生长的不同阶段有相反的作用:一方面,它们作为肿瘤通过抑制甲状腺细胞的增殖抑制和调节细胞外基质的形成27,28];另一方面,他们可以促进血管生成在晚期甲状腺癌的29日]。TGFβ和每个通路可以导致协同抑制肿瘤的生长,但非典型TGFβ激活PI3K / AKT信号可以扭转这种抑制和促进肿瘤细胞增殖30.]。增殖作用的蛋白激酶(MAPK)途径是最经典的信号转导途径在甲状腺癌。在这个途径,BRAF-mutations和RET / PTC重组可以促进甲状腺滤泡细胞转变成乳头状甲状腺癌,这是一种PTC发展特点和发展31日]。

这签名作为一种新的分子成立DTC患者复发的预测指标。多变量Cox回归系数的结果表明TENM1五个基因,FN1, F12和保护性因素,而无足的和BTNL8是DTC患者的复发风险的不利因素。多个研究表明TENM1的表达,它充当一个细胞信号传感器神经元,是高度与经济增长呈正相关,对PTC的入侵,这是一个潜在生物标志物早期诊断甲状腺癌的32- - - - - -34]。FN1编码纤连蛋白,参与细胞增殖、粘附、迁移。先前的研究表明,FN1是一个潜在的治疗目标高度相关的肿瘤入侵在PTC和髓样癌,也是一个标记,以区分恶性和良性结节的甲状腺癌(35- - - - - -37]。第十二F12编码凝血因子在血液循环作为发酵菌;然而,F12和肿瘤发生之间的关系还没有被报道。这项研究指出,F12 DTC组织中高度表达。此外,我们的研究结果表明,F12表达式比PTC在FTC组织组织,及其与患者年龄、表达式是高度相关的淋巴结转移,术后复发风险( )。无足的,称为载脂蛋白D,是由P73和P63蛋白,属于P53肿瘤抑制家庭(38]。此外,它已被证明,无足的可以抑制癌细胞的增殖在乳腺癌,前列腺癌和结肠直肠癌细胞系,并可能被用作标记的肿瘤恶化的初始阶段(39- - - - - -41]。Butyrophilin-like (BTNL)蛋白质可以调节T淋巴细胞反应。研究表明,BTNL8也与炎症性疾病和肿瘤发生有关。在肠道肿瘤,发现BTNL8表达下调,它能增强T细胞介导的免疫反应和肿瘤细胞的免疫监视作用42]。

在这项研究中,我们建立了一个高和低风险组( )这通过 - - - - - -瓷砖的软件。GSEA浓缩的分析显示两组P53信号通路和VEGF信号通路显著富集的高危人群。P53信号通路在肿瘤发生中起着核心作用。TP53是一种最重要的肿瘤抑制基因,抑制细胞增殖的作用,参与细胞周期调控和诱导细胞凋亡。由于蛋白半衰期短,野生型P53表达在低水平的细胞,而突变体(不活跃)P53是经常在肿瘤细胞由于其高稳定性。因此,P53蛋白的高表达的肿瘤组织与不良预后密切相关(43]。血管内皮生长因子(VEGF)是一种血管发展的至关重要的因素,这对肿瘤的生长至关重要。淋巴管密度和VEGF-C表达式被发现良性和恶性组织之间明显不同44]。VEGF的表达与肿瘤发生密切相关的预后DTC (45,46]。上述路径分析表明,肿瘤生长的生物学过程相关的丰富的高危人群。kaplan meier生存训练数据集和测试数据集的相关曲线直观地反映的DFS率两组的差异,这表明截止点的高收入和低风险组分化良好。

在许多研究中,诺模图预测甲状腺癌的复发患者先前制定。帕沙克等人建立了一个10年复发预测列线图(0.76 c指数)对甲状腺癌患者(47]。丁等人成功地建立了一个3 - 5,和10年期癌症复发预测列线图(0.70 c指数)对PTC病人(48]。吴等人建造了一个预后相关的诺模图这从地理和TCGA通过分析数据,与目标预测PTC患者的无进展时间间隔。模型的c指数是0.76,这对PTC(具有良好的预测价值11]。然而,有关预后列线图DTC患者到目前为止还没有被开发出来。在这项研究中,我们发现风险评分和M阶段DTC患者复发的独立危险因素( ),,我们建立了一个3 - 5 -,10年癌症复发预测列线图(0.80 c指数)对DTC患者。

虽然该研究分段总人口的30%的数据验证,其他军团的大样本验证分析有限,不能进行数据的可用性。因为在这项研究中,患者的临床特点,可以包含在分析是有限的,和更深入的验证是十分必要的。值得注意的是,这项研究首次分析DTC患者的复发预测水平的预后相关基因表达,其准确性和个性化的预测能力更加突出预测模型比传统的临床特征。

总之,我们已经成功地建立了一个计算图表的这五结合传统临床特点预测1年,3年,5年DFS的DTC患者,可以作为一种工具来评估病人的术后复发率和制定一个个性化的,准确的治疗策略。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现已经存入figshare存储库:(doi:10.6084 / m9.figshare.11734497.v2;doi:10.6084 / m9.figshare.11734500.v2;doi:10.6084 / m9.figshare.11734494.v2)。

的利益冲突

所有作者确认不存在利益冲突。

确认

我们感谢所有员工对我的帮助和支持。这项研究是由重庆市高等教育教学改革研究项目,授权号码:193385。

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