文摘

背景。脊髓损伤(SCI)全球发病率高,常伴有随后的认知能力下降。准确的早期risk-categorization SCI患者使用生物标记物可以使认知能力下降的及时应用适当的神经保护措施和开发新代理商管理SCI-associated认知衰退。神经肽FF是一种内源性神经肽与众多的功能和神经炎症过程。这项前瞻性研究调查的预测价值血清神经肽FF水平测量急性SCI后,随后的认知能力下降。方法。88名患者出现急性SCI没有先前存在的神经损伤,脑外伤,或严重系统性疾病和招募了60名健康对照组。血清神经肽FF水平、临床和实验室常规变量包括低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、空腹血糖、总三碘甲状腺氨酸(TT3),总甲状腺素(TT4)和促甲状腺激素(TSH)水平收集来自所有受试者评估。蒙特利尔认知评估(MoCA)进行登记后3个月。SCI患者分组根据血清神经肽FF的四分位数水平和MoCA分数比较用方差分析。此外,多元线性回归与临床和实验室变量进行预测MoCA分数。结果。SCI患者显示基线血清神经肽FF水平显著高于健康对照组( 与 , )。SCI患者的四分位数基线血清神经肽FF显示显著降低MoCA得分在3个月。线性回归分析显示血清神经肽FF水平作为一个重要的独立预测指标恶化MoCA SCI后分数( , )。结论。早期血清神经肽FF显著水平,独立预测认知衰退后急性SCI患者没有先前存在的神经紊乱。

1。介绍

脊髓损伤(SCI),包括损伤脊柱的重要结构,是非常普遍的在世界范围内,在1000年平均发病率为1,报告发病率不同地理区域的不同大约3 195例每年每百万(1- - - - - -3]。SCI可能发生由于创伤和nontraumatic原因,和急性SCI通常发生由于创伤,道路交通事故和瀑布是最常见的原因(1,3]。更高的创伤发生率SCI已经指出在中产阶级和低收入国家3]。除了高死亡率,SCI可以占高发病率,残疾,医疗和经济负担4- - - - - -6]。

科学被广泛报道与高水平的认知障碍(7- - - - - -9,科学已经发现增加后续的风险认知能力下降(7]。大规模的研究发现,60%的患者孤立SCI在创伤性脑损伤缺席的情况下显示不同程度的赤字在认知加工和情绪调节(8- - - - - -10]。由于长期神经炎症病理机制激活SCI是理解SCI-associated核心认知能力下降(11]。认知功能障碍由于SCI后可以长期坚持出院,影响生活质量12]。个体间差异的post-SCI认知缺陷记录和归因于多种临床因素包括年龄、吸烟史、受教育程度低,发病前的认知能力,以及更严重的postconcussion症状(8,12]。这些赤字与SCI不管受伤的水平(9)和支持这一概念,神经受伤在SCI导致大脑区域远程病理神经退行性变化,就是明证纵向的、长期的MRI改变指出远程大脑皮层和运动皮层区域(13- - - - - -16]。值得注意的是,不利的MRI改变在6个月的程度有关,更糟糕的是长期神经病理和功能状态17]。

SCI的动物模型显示细胞凋亡增加,小胶质激活,海马体和大脑皮层神经细胞损失(18,19]。SCI引发广泛的系统性炎症多种促炎的神经免疫通路的激活(20.]。全面了解详细的分子机制支撑SCI后认知功能障碍是一个正在进行的调查的主题。SCI的复苏是可变的,目前,功能或利用临床评估预后和临床决策(21]。然而,改善和SCI患者的早期识别次要神经和认知功能障碍并发症的风险及时神经保护和康复治疗可以改善临床结果。目前,有一个需要识别认知障碍的临床相关的生物标记物早期在SCI (22]。

神经肽FF是一种内源性神经肽RFamide家庭与高水平的哺乳动物的中枢神经系统,参与多种生理过程包括疼痛调节通过调节阿片信号,心血管功能和神经内分泌调节,包括能源体内平衡23- - - - - -25]。它的行为主要是由NPFF1和NPFF2类型受体(26]。神经肽FF和其他RFamide肽显示调节下丘脑垂体轴激活(27]。神经肽FF分泌到血液中跳动的方式(28),进入脑脊液(29日]。下游神经肽的影响FF信号涉及核转录因子的激活(NF -κBκ(B)途径30.),集中涉及的病理生理学神经病理学和神经退行性疾病31日,32]。此外,多种神经肽FF配体的发现显示了潜在的应用在多个条件(33]。SCI是诱导的分泌多种神经肽和改变受体水平的保护性immunoinflammatory反应(34]但SCI诱导神经肽FF的可能分泌到血液中及其对预测随后的认知障碍的预后价值没有被调查。目前的前瞻性研究旨在调查急性创伤后血清神经肽FF水平SCI作为预测随后的认知能力下降。

2。方法

2.1。研究人群

脊髓损伤(SCI)患者参加了“颈肩腰腿痛医院,“山东第一医科大学和山东医学科学院从2018年7月到2021年6月参加本研究。入选标准18 - 80岁后与脊柱骨折创伤;住院治疗损伤后24小时内,没有历史之前的神经损伤,脑损伤,没有严重的传染病。排除标准是心脑血管、肝或肾脏疾病,或其他严重系统性疾病,先天性脊柱畸形,脊柱手术史,患者生命体征不稳定,死亡与受伤的14天,或者不愿意参与。此外,60岁健康志愿者和准确性在同一家医院接受体检被招募为健康对照组。所有的研究程序都符合《赫尔辛基宣言》。研究伦理委员会批准的协议是山东第一医科大学和山东医学科学院。所有的病人或其法定监护人提供招聘前签署知情同意。

2.2。临床和实验室数据

临床资料,包括年龄、性别、病史(高血压、糖尿病、和心房纤维性颤动)被收集。同时,进行实验室调查,包括低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、空腹血糖、总三碘甲状腺氨酸(TT3),总甲状腺素(TT4)和促甲状腺激素(TSH)水平。所有临床数据收集由主管医生或护士使用调查问卷和病人的记录,和实验室数据记录由一个专门的研究。

2.3。认知功能测试

所有的研究参与者进行认知功能测试使用蒙特利尔认知评估(MoCA) [35),3个月后入学。美国华人博物馆是一个广泛应用认知筛查工具,已翻译成中文,验证,和广泛的应用36]。美国华人博物馆规模的总分30分。更高的分数表明较高的认知水平。26分的一个阈值通常用于诊断认知功能障碍。研究者记录美国华人博物馆主题分组和基线特征是不可见的。

2.4。血清神经肽FF水平

空腹静脉血收集研究参与者。集合时间是上午8至10点后入学。从静脉血血清得到离心分离,酶联免疫吸附试验(ELISA)低温贮藏后立即执行或使用商用试剂(MyBiosource, Inc .,圣地亚哥,美国)探测距离为12.35 -1000 pg / mL。

2.5。统计分析

所有使用SPSS 20.00统计软件进行统计分析。统计数据表示为百分数,组间比较采用卡方检验。连续数据表示为(正态分布) 并使用学生相比 - - - - - -测试。SCI患者血清神经肽FF的进一步分组基于四分位数分布水平,和MoCA 4四分位数之间的分数比较组使用方差分析测试。最后,博物馆方面得分进行了多元线性回归分析结果,与基线临床和实验室特征预测为了调整SCI后任何额外的风险因素的认知能力下降。 表示一个统计上的显著差异。

3所示。结果

3.1。基线临床和实验室特征

总共88 SCI患者和60对照组进行了分析。如表所示1之间没有显著差异,两组在年龄、性别、病史、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、FBG、TT3、TT4、TSH ( )。

表1
参与者的特征。

美国华人博物馆(控件( )点和SCI ( )分)和血清神经肽FF水平(控制( )pg / m和SCI ( )pg / m)很明显不同( )SCI患者和健康对照组(表之间1和图1)。


图1
MoCA分数和血清神经肽FF水平差异SCI患者和健康对照组。美国华人博物馆:蒙特利尔认知测试;科学:脊髓损伤。与对照组相比, 。
3.2。SCI MoCA血清神经肽FF水平之间的关系

表2介绍了SCI患者的意思MoCA分数在每个象限的血清神经肽FF的水平。减少的趋势博物馆方面得分较高的血清神经肽FF水平SCI后指出,和组间差异非常显著( )。

表2
血清神经肽FF水平和认知功能之间的关系。
3.3。多元回归分析

表3介绍了多元回归分析的结果预测,年龄、性别、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、FBG、TT3、TT4、TSH水平和血清神经肽FF水平和为这些基线特征表明,调整后,神经肽FF水平SCI后显示重要的预测价值认知能力下降。因此,血清神经肽FF水平是一个独立的危险因素认知障碍SCI后( , )。

表3
多元线性回归分析预测SCI患者的认知功能。

4所示。讨论

目前的前瞻性群组研究表明,血清神经肽FF水平测量SCI住院的第二天,因为急性创伤3个月后可以预测重要的认知能力下降。这种关系是明显的临床变量调整后的年龄,性别,和多个实验室代谢变量包括血脂水平、高血糖症和甲状腺激素。SCI后血清神经肽FF水平被发现显著升高与一群健康的志愿者相比,相当的临床和代谢。这一发现表明,神经受伤在SCI发起一个外围神经肽FF水平上升postinjury时期早期的修复immunoinflammatory响应。内源性神经肽释放SCI后理解调解大脑中的二次损伤,和应用阿片拮抗剂显示有益作用[37]。此外,神经肽FF-amide肽前体已涉及神经损伤康复糖尿病通过神经肽FF受体2 (38]。然而,神经肽的影响FF多效性的理解,主要取决于受体亚型和位置。神经肽FF受体1和2显示反对影响实验数据,即神经肽FF受体1介导pronociceptive影响而神经肽FF受体2减毒促炎和神经性疼痛24]。值得注意的是,大约5%的兴奋性中间神经元在鼠标表面脊髓背角地区,负责有毒的继电器,热,或感官刺激,已经发现神经肽FF表达细胞,形成一种独特的细胞群(39]但脊髓显示第2个神经肽FF受体的表达,而两个都1和2受体亚型表达在大脑中,从而带来的假设神经肽FF释放急性SCI后可能有微分影响脊髓和大脑组织由于不同受体分布模式。

在目前的研究中,高早期神经肽FF水平被发现预测认知功能明显恶化患者3个月后没有任何之前的历史的神经功能障碍或伴随的创伤性脑损伤。创伤性脑损伤或急性SCI与发病前的认知下降明显恶化神经心理功能(8,40),可以作为混杂因素,因此被排除在外。这种关系仍然在控制了几个危险因素的认知能力下降。年龄和性别与认知功能的差异(41]。高血糖与糟糕的结果在SCI和认知功能(42),因此解决作为一个可能的协变量。甲状腺功能也被认为是一个主持人的认知功能障碍在中产阶级和older-aged种群调节注意力处理和记忆等认知过程(43]。类似地,非常高的或低的低密度脂蛋白和低HDL水平显示一个协会与老年人之间的认知能力下降44,45],而高血压是一个公认的危险因素认知衰退和老年痴呆症46]。此外,回归分析表明这些人口和实验室标记SCI后可以显著预测认知能力下降。其他可能的贡献者二级SCI后认知障碍包括同时神秘的脑损伤,睡眠呼吸暂停,分散心血管控制(9]。准确预测post-SCI神经功能恢复从初级和二级损伤仍然是一个挑战47]。未来的研究必须包括人口规模的数据,结合多个临床、成像、代谢,生物标记和基因数据,利用数据科学方法,使之能够准确预测post-SCI的认知能力下降。

目前的研究提供了证据,合理的神经肽FF在调停二级SCI后认知功能障碍。神经肽FF的病理生理学SCI-associated多渠道认知衰退可能会受到影响。SCI启动大脑的慢性神经炎症状态,增加水平的促炎介质趋化因子和白介素6 (19,48]。科学也会导致内质网压力增加,减少神经发生,和更低的几个脑区包括海马神经元生存,伴随着免疫激活的小胶质细胞(19,49]。神经肽FF信号的作用在这些详细机制尚未阐明。神经肽FF都会涉及到信号的增强作用可以改善急性神经炎症和选择性神经肽FF拮抗剂(50]。此外,急性炎症是为了诱导神经肽FF积极脊髓神经元(51]。值得注意的是,在动物研究中,神经肽FF受体的激活2证明加强inflammation-mediated抑郁症(52),因此一个类似的角色可能会假设认知功能障碍post-SCI炎症。SCI是紧随其后的是改变垂体轴(53),这是极度参与监管的心理功能和情绪调节54]。作为神经肽FF受体信号是一个关键途径参与调节下丘脑垂体信号(55),其激活可能参与post-SCI通过垂体轴功能障碍认知能力下降。此外,神经肽FF参与中央调控血压(25)和放松管制的集中式SCI后血压控制不良变化导致高血压是独立与机制促进SCI后认知障碍(56]。全面调查潜在的神经肽FF多种机制参与post-SCI认知能力下降是必要的,和获得的见解可能解开神经肽FF配体在这种情况下的潜在应用。

在这里,血清用于测量循环神经肽FF的水平。神经肽FF水平末梢循环的理解产生主要是由于泄漏从中枢神经系统组织57和周组织显示有限的表达58),循环神经肽FF水平可能是代孕的中枢神经系统表达式,从而拥有价值作为生物标志物。然而,中央和边缘之间的关系本质的神经肽FF水平需要进一步确认。类似于神经内分泌激素、神经肽FF的悸动的分泌模式的血液已经记录(27]。

之间的线性负相关关系循环神经肽FF SCI后post-SCI认知功能障碍的程度水平提供了强有力的依据其临床意义作为生物标志物。目前的研究没有评估SCI严重程度的相关性与循环神经肽FF的水平,尽管这些发现与post-SI认知功能障碍的严重程度。未来的研究应该解决可能的流通协会神经肽FF水平与SCI损伤的程度,一些生物标记与线性协会SCI严重性已确定(59]。个体差异在神经肽和其他介质释放神经损伤后可能归因于多种机制。遗传、表观遗传和系统性因素可能占主体变化神经免疫反应(60,61年]。当前研究的局限性包括一个单一的时间点取样,样本容量有限,缺少对教育水平的信息,没有动态检测血清神经肽FF的水平。未来大规模的研究来验证至关重要的预后相关性血清神经肽FF水平预测SCI后时间的认知能力下降。目前的数据还显示有可能神经肽FF配体应用管理post-SCI认知衰退。

5。结论

总之,目前的研究证明了一个重要的预后价值血清神经肽FF水平预测科学认知能力下降3个月后,调整后为多个人口和代谢因素。此外,高post-SCI血清神经肽FF水平预测更糟的认知状态。这些发现支持血清神经肽FF水平作为改进的生物标志物和潜在的治疗目标管理SCI后认知功能障碍。

数据可用性

在这项研究中给出的数据可以从相应的作者提供合理的请求。

所有的参与者或其法定监护人提供书面和前签署知情同意参与这项研究。

的利益冲突

作者报告无利益冲突。

确认

作者承认他们的同事对他们的援助在研究过程中,评审人员对他们有价值的建议关于这个手稿。