围神经的入侵应当被视为一个中度风险因素在手术治疗宫颈癌复发:倾向得分匹配研究

文摘

背景。围神经的入侵(句)被认为是一个可怜的宫颈癌的预后因素,但没有术后辅助治疗,因为它是否属于高收入或中间危险因素尚未确定,本研究打算提供证据来解决这个问题。方法。我们进行了一项回顾性分析宫颈癌病人根治手术和报告句从2012年1月至2017年6月在中山大学癌症中心。后1:1倾向得分匹配(PSM),一组患者没有句匹配根据临床病理特征。术后病理参数和预后进行评估与句之间匹配的组。结果。筛选1836例,其中162例(8.8%)诊断为IIB阶段IB1句报道。比较匹配的组织,更句(+)患者深外宫颈基质入侵,颈外膜入侵,阳性淋巴结,和积极的利润。患者无高危因素,句(+)患者差三年总生存期(90.8%比98.1%, ),句(+)患者单个中间危险因素和句(-)会见SEDLIS标准的患者也有类似的进步自由生存( )和总生存期( ),即使相似的生存曲线。结论。句与更糟糕的宫颈癌患者总生存期无高危因素和扮演的角色作为一个中间危险因素。

1。介绍

围神经的入侵(句)是由癌细胞和肿瘤侵犯神经是一个重要的预后因子与贫穷的结果在许多恶性肿瘤如头部和颈部和消化道癌(1- - - - - -4]。大量研究句的机制进行了探讨,认为它可能是癌症扩散(第四路线5- - - - - -7]。然而,句在宫颈癌的角色还没有被妇科医生足够的关注,尽管许多病理中心例行报告了句在术后病理结果。很少有研究讨论句在宫颈癌的预后价值,但来到矛盾的结论8- - - - - -13]。在2015年,一个系统回顾和荟萃分析表明句是一个可怜的宫颈癌的预后因素,但只有三个小样本回顾性队列研究中,未能区分句是否高或中度风险因子。

根据美国国家综合癌症网络的临床实践指南(发现),有明确的建议患者应该接受辅助辐射是否有以下的高危因素激进手术后:淋巴结转移,子宫旁组织的入侵,或手术部位边缘肿瘤细胞切除不参与。中度风险因素也被定义为lymphovascular空间(LVSI)入侵,入侵基质和肿瘤大小根据Sedlis标准(14]。然而,句并没有被认为是一个中间或宫颈癌的高危因素。虽然许多病人的术后病理报告说明句条件,目前没有句的治疗建议。

因此,我们进行了回顾和最大匹配的队列研究的样本量文学和意图证明句是宫颈癌的高危因素或中度风险因素。

2。材料和方法

本研究已通过适当的伦理委员会和机构审查委员会(IRB)孙中山大学癌症中心(SYSUCC、广州、中国)在2020年,并要求书面知情同意放弃了IRB因为没有具体的隐私的病人参与。自2012年以来,句逐渐认可,因此报道SYSUCC作为病人的病理结果的一部分。句的定义是这样的:诊断宫颈癌手术切除组织固定在10%中性缓冲福尔马林固定剂和嵌入在石蜡,和标本切成4μ米厚的部分和苏木精和伊红染色。当显微镜检查显示肿瘤细胞渗透任何神经纤维层(包括神经外膜、神经束膜和神经内膜)或周围神经周长 ,这是句积极评价。当病理学家未能确认是否组织是一个入侵神经束,特定标记S100免疫组织化学染色法被用来帮助确定(15]。数据从所有病人激进子宫切除术和盆腔淋巴结切除术SYSUCC 2012年1月至2017年6月被评估。患者筛选如果句一直在报道术后病理诊断结果,根据国际妇产科联合会(菲戈,2009)IIB阶段IA2鳞状细胞癌,腺癌,或者adenosquamous癌宫颈。神经内分泌等其他亚型或透明细胞癌被排除在本研究中。患者锥活检或明确的辐射激进手术前也被排除,因为错过了句诊断的可能性。新辅助化疗2周期的紫杉醇和cispaltin IB2方案患者可以应用阶段,IIB IIA2或根治手术之前。

手术后,患者的高危因素,如淋巴结转移,子宫旁组织的入侵和手术部位边缘肿瘤细胞切除不参与将每周进行辅助放化疗与顺铂,而患者有下列中间的两个因素将获得辅助辐射(Sedlis修改标准):病理肿瘤大小大于4厘米,深度基质入侵,入侵和lymphovascular空间(LVSI)。辅助辐射包括子宫旁组织的体积、阴道,presacral节点,整个髂总、外部髂,内部髂和闭孔节点。髂总患者和/或para-aortic节点参与,扩展字段盆腔和para-aortic放射治疗肾血管是水平的。剂量是大约50灰色(Gy)与常规分离1.8到2.0 Gy日报;额外的短距离放射治疗剂量的18到21 Gy给患者积极的阴道树桩。最后,一个中间危险因素患者接受辅助化疗2周期的紫杉醇、顺铂或接受观察,根据病人的意愿。

记录患者的临床和病理特征,包括年龄、菲戈阶段,肿瘤大小、组织学类型、肿瘤分化,术前治疗,手术方法,术后辅助治疗,LVSI,卵巢入侵,子宫下段入侵,子宫颈管的深度基质入侵,深层基质入侵子宫颈,淋巴结入侵,入侵子宫旁组织,积极的利润,和句。

后续的数据也记录下来。后续程序包括体格检查、腹部和盆腔超声检查,血清鳞状细胞癌抗原水平(鳞状细胞癌和adenosquamous癌)和CA125(腺癌和adenosquamous癌)。这些在SYSUCC每三个月进行了两年,然后每六个月,直到第五年。计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描进行当医生怀疑复发。

根据文献,如果病理幻灯片不重读特殊染色,句的真正发病率可能被低估11]。句的情况我们收集从病理记录可能不代表真正的句人口,虽然工作量重读所有的宫颈癌病理幻灯片从2012年到2017年是非常巨大的。为了避免这种偏见,我们匹配的一组句根据基线(-)患者的临床特征,包括肿瘤大小、病理类型、菲戈阶段,肿瘤分化,同期和术前治疗通过使用1:1倾向得分匹配(PSM),匹配组的病理幻灯片重读的病理学家确认没有句。比赛的宽容PSM被设置为0.01。个人倾向分数计算使用逻辑回归分析(美国SPSS 23.0版,芝加哥,IL),基线特征进行分析使用卡方统计或确切概率法的分类变量,和 - - - - - -测试或连续变量的方差分析(方差分析)。招聘和排斥的流程图如图1(补充材料)。

比较两组之间的特征进行了使用非参数统计。数值参数表示为中间值和范围,以及Mann-Whitney测试是用来检查的差异。确切概率法和卡方检验是用来比较两组之间的利率,是合适的。生存曲线建立了根据kaplan meier估计量,使用生存率较和差异比较。小动物——一张长有值< 0.05被认为是具有统计学意义。所有使用SPSS统计分析软件版本23.0(美国SPSS . n:行情)、芝加哥、IL)。

3所示。结果

3.1。病人的特点

2012年1月至2017年6月,1836名患者从IA2 IIB收到激进的子宫切除术和盆腔淋巴结切除术有或没有para-aortic淋巴结解剖。,162例(8.8%)手术后句,和菲戈这些患者从IB1 IIB阶段。句没有IA期患者的报道。表1总结了病人的人口统计和肿瘤特性评估之前和之后的PSM。大多数句中发现了宫颈,子宫旁组织的10例患者有句或手术,和两个病人转移性卵巢中发现了句。

患者的平均年龄句 。平均肿瘤大小 。组织学类型主要是鳞状细胞癌,腺癌或adenosquamous细胞癌占28.4%,比在正常的子宫颈癌。95.1%的患者与中度或肿瘤分化较差。此外,92.6%的患者接受了开放激进的子宫,而只有7.4%的人接受了微创手术。

后1:1 PSM,没有明显差异在病理类型、肿瘤分化,菲戈阶段,主要治疗,两组之间NACT课程,和手术方法。然而,年轻病人匹配组(50.8 vs 51.5年, ),和更多的患者病理完全缓解或完全缓解后NACT(20.3%比0%, )。

3.2。术后特征和辅助治疗

表2演示了句患者的术后特点及其匹配组。两组之间没有显著差异观察LVSI而言,卵巢入侵,入侵子宫下段。然而,更多的病人与句颈深运河基质入侵(66%比39.5%, ),深外宫颈基质入侵(90.7%比61.1%, ),宫颈外膜入侵(45.1%比10.5%, ),阳性淋巴结(35.2%比18.3%, ),和积极的利润(37%比14.8%, )。

患者自句有更多的风险因素比匹配组的患者,术后辅助治疗的实例也更高:80.2%的句患者辐射有或没有接受辅助化疗,而匹配组的比例是69.1%。

3.3。生存的结果

3.3.1。无进展生存和所有患者的总体生存

最后随访日期为2020年10月1日,中位随访期为55个月(范围,2 - 100个月)。复发患者中观察到40句,平均复发时间为12个月。匹配的组,分别有22名患者和12个月。此外,患者27句(27/40,67.5%)和匹配组的10位病人(45.5%)有遥远的复发或无局部复发,这意味着更大的比率在遥远句组复发的患者( )。治疗后复发,36例(90%)和句匹配组中11例(50%)最终死于( )。

三年无进展生存(PFS)率句与患者匹配组为76.4%(95%可信区间(CI): 72.9% - -79.9%)和87.8% (95% CI: 72.2% - -90.4%) ),而三年总生存期(OS)率为78.6% (95% CI: 75.2% - -82.0%)和93.9% (95% CI: 91.9% - -95.9%) ),分别。这些两组的PFS和操作系统生存曲线在图表示1。

3.3.2。PFS和操作系统的分层高危因素的患者

为了理解在不同的风险组句的确切影响,我们分层患者的高危因素(与任何这三个因素:阳性淋巴结,子宫旁组织,或保证金),观察他们的PFS和操作系统。句和匹配组,89名(54.9%)和43例(26.5%)患者有一个或多个高危因素,分别。高危因素患者当中,我们可以看到一个更糟糕的趋势句患者,患者的3年PFS句和匹配组为67.9% (95% CI: 62.7% - -77.4%)和76.2% (95% CI: 69.6% - -82.8%) ),和三年操作系统为68.3% (95% CI: 63.0% - -73.6%)和82.4% (95% CI: 76.4% - -88.4%) ),分别。另一方面,患者无高危因素,患者的3年PFS句和匹配组为86.6% (95% CI: 82.4% - -90.8%)和92.1% (95% CI: 89.6% - -94.6%) ),和三年操作系统为90.8% (95% CI: 87.2% - -94.4%)和98.1% (95% CI: 96.7% - -99.5%) ),分别(图2),这表明句发挥重要作用在非高危患者的不良预后因素。

3.3.3。句(+)患者一个有中等因素与句(-)患者Sedlis会见了标准

进一步确认是否句是一个中间危险因素,我们挑选出句(+)患者结合单一中间危险因素(下列因素:肿瘤大小比4厘米大,深度基质入侵,或LVSI)这句(-)患者Sedlis会见了标准(中度风险因素从机构指南)。有34句(+)患者结合单一中间危险因素,其中三个复发和两个死亡;50句(-)患者Sedlis会见了标准,其中7人复发,有两人死亡。这些患者的生存曲线如图3,表明类似的PFS ( )和操作系统( ),即使是同样的生存曲线(图3)。我们证明了句可能是一个新的中间危险因素扮演相同角色,宫颈癌像大型肿瘤大小、深度基质入侵,或LVSI。

4所示。讨论

句是一个重要的预后因子在许多恶性肿瘤,也是辅助治疗的适应症。然而,在宫颈癌中,仍然有争论是否句是一个独立的预后因素。研究中报道Elsahwi et al。11)(包括192例;24句)和赵et al。12)(包括185例;13有句),句中没有与预后差相关的早期宫颈癌。相比之下,在唐等人的研究报告。16)(包括更大的组,406名患者;43有句),句被确定为操作系统和DFS的独立危险因素。没有过去的研究已经能够断言句是否高或中度风险因子。在匹配的案例研究中,我们首先证明了句是一个系统的中间危险因素。与原始发现宫颈癌的中度风险因素,任何一个中间危险因素没有被肯定被证明是一个独立的预后因子差,但中度风险因素两两组合可以清楚的显示出影响预后。

与句相关的因素是足够清晰的文学,LVSI,深层基质入侵, ,和子宫旁组织入侵8- - - - - -13,17];我们组还发现这些共同的特征。有趣的是,我们专门找到了一个相对较高的患者比例与中度或腺癌或adenosquamous细胞癌分化差,这些发现在过去的研究很少报道。2019年,王等人进行了一项多机构研究中国人群探索席尔瓦的再现性和预后意义模式系统在宫颈癌的腺癌,这仍然是一个新的模式,腺癌的病理。他们发现围神经的入侵与席尔瓦模式显著相关系统和席尔瓦出现在大多数C肿瘤( ),和他们建议修改席尔瓦C标准通过添加神经周的入侵因素(18]。这些特征可以帮助我们更好地理解和预测句。

沿着神经肿瘤转移,临床研究已证明。恰等人回顾了17例膀胱、直肠、宫颈癌和得出结论,随着肿瘤蔓延,部分神经活检证实了入侵,L5-S1脊髓神经和坐骨神经最频繁,与肿瘤细胞可以使用内脏神经导管和传播从末梢器官到腰骶神经丛(19]。在我们的研究中,我们发现句可以存在于卵巢或手术,远离当地宫颈肿瘤。根据机构的指导方针的建议,菲戈阶段IB1-IIA2宫颈癌患者,推荐的手术类型C激进子宫切除术(Querleu-Morrow分类系统),涉及两个亚型:C1和C2型类型,其中C1型也被称为神经保留激进子宫切除术(NSRH)。然而,细节指示NSRH尚未确立,这可能不适合病人容易句根据存在的证据。同步放化疗可能是适当的治疗病人容易句而不是NSRH和临床试验应该进行验证这些考虑。

我们的研究可能有子宫颈癌患者的最大样本量句(英语中公布的数据);我们提供有意义的信息的新的临床特点,患者的预后价值,进一步治疗句都很少提到过去的研究。然而,我们的研究有两个可能的弱点。首先,我们没有审查所有1836名患者的病理幻灯片识别句的实际发生率,这可能会让少数患者微不足道的句。审查所有的幻灯片是一个巨大的工作量,我们不能现实地完成;然而,我们使用的数据是基于病理报告结果,按照实际的临床情况。第二,匹配的情况下可能不完全代表的人口句(-)病例。然而,我们评估患者的临床特点和预后匹配组,并得出结论,这些患者符合我们一般临床认知正常的人口在同一个菲戈阶段。

5。结论

句很可能发生在宫颈癌患者的危险因素。我们的研究首先证明句玩时作为一个中间危险因素的高危因素,进一步的研究应该探索句的辅助治疗。

数据可用性

本研究的所有原始数据已经上传到指定的数据库中山大学癌症中心的伦理委员会,抽样管理委员会,http://www.researchdata.org.cn/。合理的请求数据。

附加分

摘要。(我)句是可能发生在宫颈癌患者复发的危险因素。(2)句与糟糕的宫颈癌患者总生存期无高危因素。(3)我们证明句扮演的角色作为宫颈癌患者中度风险因素。

的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

作者的贡献

Ting Wan负责研究设计、数据管理、写初稿,writing-review,和编辑;华图的研究设计与统计分析;丽丽刘的病理检查,writing-review和编辑;writing-review,他黄的研究设计和编辑;陵冯为数据管理和方法论;和刘Jihong手稿编辑、监理和项目管理。Ting Wan和华图同样助长了手稿。华你是co-first作家。

确认

我们要感谢Editage (http://www.editage.com/)英语编辑。这项工作收到广州的协作创新基金会的支持,中国(2015082020264)。这项工作是支持由中国国家自然科学基金(81802615)。

补充材料

图1:招聘流程图和倾向得分匹配(补充材料)

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