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为泌尿肿瘤生物标记物

研究文章|开放获取

体积2020年| 文章的ID8824717| https://doi.org/10.1155/2020/8824717

一组基因的识别改善肾脏肾透明细胞癌生存预测通过整合转录组数据的再分析

Banlai阮 ,^1、2、3 Xianzhen冯 ,⁴ Xueyi陈 ,^1、2 给董 ,³ 齐王 ,⁵ 凯许 ,³ 习近平田 ,³ 杰刘 ,^1、2、3 滋阴陈 ,³ Wenzhen史 ,^1、2 王的男人 ,³ 和路钱 ^1、2et al。

学术编辑器: 剑马

收到了 2020年5月19日

修改后的 2020年9月19日

接受 2020年9月24日

发表 2020年10月13日

文摘

背景。大量的研究关于肾癌进行,各种治疗方法已应用于治疗。然而,高复发和转移率继续威胁肾肾透明细胞癌患者的生存(KIRC)。方法。癌症基因组图谱的数据下载,一系列的分析,包括微分分析、考克斯分析、加权基因coexpression网络分析,至少绝对收缩和选择算子分析,多变量Cox分析,生存分析,接受者操作特征曲线和功能富集分析。结果。总共有5777个差异表达基因从微分分析确定。考克斯分析显示1853个重要基因( )。加权基因coexpression网络分析模块中显示,226个基因在相关临床参数,包括Tumor-Node-Metastasis TNM分期。至少绝对收缩和选择算子和多变量Cox分析表明四种基因(CDKL2, LRFN1、STAT2 SOWAHB)有一个势函数在预测KIRC患者的生存时间。生存分析发现,高的风险这四个基因与预后不利。接受者操作特征曲线分析进一步证实了风险评分模型的准确性。四个临床病理参数确定基因的分析显示,他们与KIRC的进展。结论。CDKL2组成的基因表达模式,LRFN1 STAT2, SOWAHB是一种很有前途的工具,预测KIRC患者的预后。这项研究的结果可以提供洞察KIRC的诊断和治疗。

1。介绍

肾癌是全球最常见的癌症之一(1,2]。属于肾癌、肾肾透明细胞癌(KIRC)特点是复发和转移率高,具有挑战性的患者的健康和生活质量3,4]。据统计,手术后的复发率KIRC可能达到40%5,6]。在KIRC,癌细胞通常转移到其它器官(7- - - - - -9]。此外,KIRC在疾病的早期诊断是困难的因为它的症状。这些原因导致在治疗KIRC困难。

生物信息学分析已经在癌症研究中越来越重要的预测患者的预后和探索新的治疗靶点。加权基因coexpression网络分析(WGCNA),至少绝对收缩和选择算子(套索)分析和功能富集分析三个最受欢迎的生物信息学工具。例如,最近的一项研究发现关键通路和基因在肝细胞癌的动态发展基于WGCNA [10]。WGCNA竞争内源性RNA可能也适用于构造网络,参与调节癌症进展(11,12]。套索分析通常采用屏幕最重要的基因和减少基因在一些模型13]。例如,最近的一项研究使用套索分析来确定预后长非编码RNA签名在膀胱癌14]。功能富集分析被广泛用于研究发现关键路径(15- - - - - -17]。

在这项研究中,我们主要使用上述工具,旨在建立一个模型提高预测KIRC患者的生存。从癌症基因组图谱与数据(TCGA),在获得差异表达基因(度),考克斯分析初步检测prognosis-related基因。随后,WGCNA被用来建立一个基因coexpression网络,和套索分析是用来删除高度相关的基因,并利用多变量Cox分析构建一个生存预测模型。我们发现一组四个基因,包括细胞周期蛋白依赖性激酶2 (CDKL2),富亮氨酸重复和纤连蛋白类型III domain-containing 1 (LRFN1),信号传感器和激活转录2 (STAT2)和sosondowah锚蛋白重复域家庭成员B (SOWAHB),是一个有前途的模块预测KIRC患者的生存。随后,进行功能富集分析分析生物事件受此模块。

2。材料和方法

2.1。数据采集和处理

RNA序列数据KIRC样本(72正常样本和538肿瘤样本)和患者的有关临床资料KIRC TCGA下载(https://portal.gdc.cancer.gov/)。生存530个样本的信息是可用的,病人的细节展示在表1。关于无病生存数据从cBioPortal下载(http://www.cbioportal.org/)。构建风险模型的过程中,530个样本分为两组使用R包插入符号(分别为265年的训练和测试组)(表S1)。

2.2。的识别度

功能包磨边机是利用进行差异分析。我们选择和作为重要的截止值基于Benjamini-Hochberg方法。生成一个热图显示基因的表达水平在正常和肿瘤样本。

2.3。WGCNA

WGCNA结合执行重要的预后与临床特征(度18]。函数hclust样本用于集群和删除离群值。对振动功率选择标准的基础上近似函数执行pickSoftThreshold后无标度拓扑。根据对振动的力量 ,加权基因网络的相对较大的最小模块大小30了。参数mergeCutHeight的阈值合并模块。接下来,明显与临床相关的模块特征被确定。随后,模块之间的关系和临床特征确定。单个基因的关联与临床特征量化通过定义基因意义(GS)基因之间的相关性及临床特征。对于每一个模块,模块成员(MM)的定量测量是作为模块的相关eigengene和基因表达谱。GS和毫米高度相关,说明基因显著相关的性状往往也最重要的元素(中央)模块相关的特征。在此基础上,与临床有关的基因高度显著特征可以被识别。

2.4。Cox模型的建设

套索分析和多变量Cox回归分析进行了构造一个风险模型。226年重要的预后基因(蓝色模块)通过这些分析排名根据他们的确认值。前30名重要预后基因被套索分析计算。删除高度相关的基因后,进行多变量Cox分析。值< 0.05显示统计学意义。每个变量的风险率和95%置信区间计算。

2.5。功能富集分析

功能富集分析包括基因本体论(去)基因和基因组的分析和京都百科全书(KEGG)分析。去KEGG使用R包clusterProfiler进行分析。去分析包含生物过程、细胞成分和分子功能。显示统计学意义。

2.6。相关性的临床特征和CDKL2、LRFN1 STAT2, SOWAHB

四个基因之间的相关性及临床参数(Tumor-Node-Metastasis (TNM)阶段,病理阶段,和年级)进行了分析,进一步证实确定基因的重要性。显示统计学意义。

2.7。生存分析

网络生存分析和复发存活率(RFS)通过基因表达谱分析进行交互式分析(GEPIA;http://gepia.cancer-pku.cn/index.html识别重要的预后标志物。显示统计学意义。此外,生存分析的风险模型使用R包执行生存,接受者操作特征(ROC)曲线,构造了基于R包生存中华民国。

3所示。结果

3.1。度KIRC样本

工作流图所示1(一)。RNA KIRC样本测序数据处理的磨边机,和5777度(3913)差别upregulation和1863年对这些。前100名的热图度代表了度的表达水平在正常组织和肿瘤组织(图1 (b))。热图的显著差异基因的表达水平之间的正常组织和肿瘤组织观察。随后,考克斯单变量分析,1853患者的预后显著相关的基因识别(数据未显示)。

(一)

(b)

图1

这项工作的流程图和表达TCGA度的数据。(一)KIRC:肾肾透明细胞癌;:基因本体;KEGG:京都基因和基因组的百科全书;WGCNA:加权基因coexpression网络分析;套索:绝对的收缩和选择算子;中华民国:接受者操作特征曲线。度地图(b)热量。从绿色变成黑红色,基因的表达增加。蓝色面板代表正常样本; the red panels represented tumor samples. DEGs: differentially expressed genes.

3.2。结果WGCNA

执行hclust之后,两个样品(tcga b0 - 4696 - 01和tcga bp - 4770 - 01)被删除(图2(一个))。根据独立和规模意味着连接,对振动的力量被认为是适当的值,这是负责高相关性和高基因之间的连接(图2 (b))。与阈值功率一致,这些度被分为八个有效基因模块,和灰色模块被认为是一个无效的模块保存nonmodular基因(图2 (c))。通过GS和毫米之间的相关性,我们注意到蓝模块、TNM分期和肿瘤相关基因的品位。如图2 (d)模块,蓝色基因高度与临床特征。蓝色的模块之间的相关性和T为0.31, ;蓝色模块和N之间的相关性为0.34, ;蓝色的模块之间的相关性和M为0.24, ;蓝色的模块和临床分期之间的相关性为0.29, ;和蓝色的模块之间的相关性和肿瘤品位为0.33, 。此外,Cytoscape (https://cytoscape.org/download.html)被用来构造一个基于蓝色基因coexpression网络模块的基因(图2 (e))。从基因coexpression网络,我们观察到,大多数基因表现出很强的相关性。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

图2

加权基因coexpression网络分析的结果。(一)样本聚类来检测异常值。(b)分析不同的网络拓扑结构对振动力量。左侧面板显示无标度符合指数( - - - - - -轴)作为一个函数对振动的功率( - - - - - -轴)。右边的面板显示平均连接(学位, - - - - - -轴)的函数对振动功率(工作 - - - - - -轴)。(c)聚类的基因系统树图与不同是基于拓扑重叠和分配模块的颜色。(d)之间的关联模块和特质。每个包含相应的相关系数和小广场价值。(e)基因coexpression蓝色的基因网络模块。

3.3。基因风险评分系统的建设

构建风险评分系统,我们选择蓝色模块的前30个基因被认为是最重要的根据他们的基因价值(表2)。通过套索分析和多变量Cox回归分析,基因风险评分系统使用相关系数(数据获得的3(一个)和3 (b))。随后,RELT TNF受体(RELT)、跨膜蛋白245 (TMEM245)受体辅助蛋白4 (REEP4),富亮氨酸重复和纤连蛋白类型III domain-containing 1 (LRFN1)和vesicle-associated膜蛋白1 (VAMP1)被排除在外,最后风险评分公式如下: 。在这些基因中,CDKL2和SOWAHB负系数的单变量和多变量Cox回归分析,表明移植他们的表达水平提高KIRC患者的生存时间。根据风险评分,我们把患者分为高和低风险组。在训练和测试组,高,低风险组5年生存率为40%和80%,分别为(数字3 (c)和3 (d))。ROC曲线分析进一步证实了风险评分模型的准确性和曲线下的面积是0.78和0.753的培训和测试组,分别。后将530名患者分为高/低风险组的训练和测试组,患者的风险分数负相关的患者的生存时间(数据3 (g)- - - - - -3 (j))。热图建议STAT2和LRFN1高危基因,而CDKL2 SOWAHB和低风险的基因(数字3 (k)和3(左))。CDKL2,这些结果表明,STAT2 LRFN1和SOWAHB prognosis-related基因,上述公式可以用来评估患者死亡的风险。

(一)

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(我)

(j)

(k)

(左)

图3

基因风险评分系统的建设。(a, b)的选择相对系数的基因风险评分系统。(c, d)生存的基因风险评分系统。(e, f) ROC曲线的基因风险评分系统。(g-j)存活时间和高/低风险组的状态。(k, l)四种基因的表达(STAT2, LRFN1、CDKL2 SOWAHB)在高/低风险组。从绿色变成黑红色,基因的表达增加。类型表示低风险组的红色,和蓝色的颜色类型代表高危人群。

3.4。四个基因之间的相关性及临床特征

基因之间的关系和临床特征(T阶段,N阶段,M状态,临床分期,肿瘤年级,等等)进行了分析,进一步明确的临床重要性确定的四个基因。结果表明,CDKL2和SOWAHB表达水平较低,而LRFN1和STAT2 T3/4肿瘤中表达水平较高和T1/2肿瘤(图4(一)与淋巴转移(图),肿瘤4 (b)与远处转移(图),肿瘤4 (c)),和阶段III / IV肿瘤与阶段I / II肿瘤(图4 (d))。此外,我们发现风险模型也与TNM分期、和生存状态(图4 (e))。来验证这些结果,我们进行了相关性分析使用一个在线网站(https://mexpress.be/index.html)。研究结果表明,这四个基因与许多临床特征(图S1)。CDKL2,这些结果表明,STAT2 LRFN1 SOWAHB可能影响发展,KIRC入侵和转移。此外,网上总生存期(OS)和RFS分析进一步证实这些基因的预后价值。结果表明,高表达水平的STAT2和LRFN1 KIRC患者与不良预后有关;相比之下,高表达水平的CDKL2和SOWAHB表示良好的预后患者KIRC(数字5(一个)- - - - - -5(我))。此外,患者的风险模型表明,RFS高风险是短而低风险组,在训练和测试组(数字5(米)和5 (n))。

(一)

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图5

生存分析的四个基因(STAT2, LRFN1、CDKL2 SOWAHB)。(a, b)操作系统和RFS GEPIA SOWAHB的阴谋。(c)操作系统块SOWAHB培训组。(d, e)操作系统和RFS GEPIA CDKL2的阴谋。(f)操作系统块CDKL2培训组。(g, h)系统和RFS GEPIA STAT2的阴谋。(我)操作系统块STAT2培训组。(j, k)操作系统和RFS GEPIA LRFN1的阴谋。(左)操作系统块LRFN1培训组。RFS风险(m, n)模型在培训组和测试组。 OS: overall survival; RFS: disease-free survival.

3.5。去和KEGG途径分析

我们进行功能富集分析R包clusterProfiler调查功能和通路可能由基因在蓝色的模块。这些基因主要富集在以下:生物过程(包括T细胞的激活,调节T细胞的激活,调节淋巴细胞激活,应对病毒,和监管信息的附着力(图6(一));蜂窝组件(包括肌动蛋白细胞骨架、内吞作用的囊泡分泌颗粒膜,吞噬泡,和ficolin-1-rich颗粒膜(图6 (b));和分子功能,(包括肌动蛋白绑定,GTPase监管活动,nucleoside-triphosphatase监管活动,GTPase激活活动,和G protein-coupled受体结合(图6 (c)))。通路可能由这些基因与nod样受体信号通路相关,cytokine-cytokine受体相互作用,破骨细胞分化、病毒蛋白相互作用与细胞因子和细胞因子受体JAK-STAT信号通路,辅助T细胞分化,等等(图6 (d))。这些结果表明,基因在蓝色模块参与调节KIRC通过这些途径的发展。

(一)

(b)

(c)

(d)

4所示。讨论

综合分析基因表达的签名在癌症组织在癌症研究中具有重要意义。它的好处癌症的诊断及其治疗提供了新的治疗目标。KIRC领域的研究,根据开源基因表达谱数据,一些试点研究应用生物信息学分析构建预后预测模型或屏幕中心基因在癌症的发展。例如,使用WGCNA和蛋白质相互作用网络,最近的一项研究分析了26对肿瘤组织的基因表达模式/相邻组织和确定四个基因参与KIRC的发展中心,包括AGXT PTGER3, SLC12A3, ALOX5 [19]。另一项研究使用套索和最佳子集回归检测预后基因KIRC TCGA的数据,包括PADI1 ATP6V0D2, DPP6, C9orf135,身为20.]。TCGA此外,通过数据,另一个研究小组筛选关键剪接因子调节可变剪接事件KIRC肿瘤发生过程中,这有助于阐明KIRC进展的机制(21]。高通量技术,如基因表达芯片和RNA序列,研究人员提供大量的数据。优化的工作流和结合多种分析方法将提供新的线索。本研究提出了一种新颖的模型预测KIRC患者的预后。功能富集分析表明该模型所涉及的基因的关键调节器KIRC的进展。此外,该模型只包括四个基因,简洁和精确,显示出更好的应用前景。

预后因素是疾病治疗的重要指标(22,23]。Cox回归分析是一种有效的工具来找出预后因素(24]。考克斯考克斯Cox回归分析包括单变量分析和多变量分析(25]。此外,单变量Cox分析通常是用来筛选潜在的预后因素,考克斯和多元分析是经常应用于构建预测模型(22,26- - - - - -30.]。在我们的研究中,一个风险模型构建基于Cox回归分析,这好处KIRC患者的预后评估和个性化医疗。在我们的风险模型,在确定的四个基因,CDKL2和SOWAHB KIRC患者的保护性因素,而LRFN1和STAT2这些患者的危险因素。属于统计家庭,STAT2特征明显是致癌基因和一个至关重要的组件的干扰素(IFN)α/β/γ信号通路。一起STAT1和IRF9 STAT2 IFN-stimulated基因因子3 (ISGF3)复杂形式,把核触发后目标基因的转录激活(31日]。此外,STAT2高度表达或异常激活多种类型的癌症和促进恶性生物学行为,包括增殖、迁移,入侵,epithelial-to-mesenchymal过渡的癌细胞(31日- - - - - -33]。然而,表达特征、生物功能和基本机制的STAT2 KIRC尚未系统研究。有趣的是,最近的一项研究报道,干扰素-γ信号通路显著激活转移性肾癌患者疾病(34]。研究结果表明STAT2可能参与KIRC的进展,这与本研究的发现是一致的。值得调查STAT2和STAT2-related通路的作用KIRC未来研究的进展。

CDKL2的作用在不同类型的癌症是截然不同的。它的功能作为癌基因在乳腺癌促进epithelial-to-mesenchymal过渡的过程中,诱导表达的锌指E-box-binding同源框1 (ZEB1)和促进CD24的转换^高细胞CD44^高肿瘤细胞(35]。然而,在神经胶质瘤、肝癌和胃癌,其underexpression或其启动子甲基化的病人提示预后不良;此外,过度的CDKL2胃癌细胞抑制肿瘤细胞的生长和入侵36- - - - - -38]。这些结果表明,CDKL2是一个肿瘤抑制这些类型的癌症。以前,没有报告在KIRC CDKL2所扮演的角色。CDKL2的差别,我们的数据暗示,对这些KIRC组织表示预后不良的患者。有可能是KIRC CDKL2函数作为一个肿瘤抑制;然而,这个假设需要进一步调查在体外和在活的有机体内研究。

重要的是,该模型用于本研究确定了两个很少研究基因,即LRFN1 SOWAHB。全基因组关联研究表明SOWAHB与慢性阻塞性肺疾病的易感性39]。SOWAHB在癌症生物学的生物功能仍然是模糊的。先前的研究表明,LRFN1属于SALM / LRFN家庭,是一个发展成熟的脊椎动物神经系统中的神经元组件(40,41]。我们的数据表明,LRFN1和SOWAHB KIRC发展中潜在的监管机构。因此,需要研究其生物学功能在以下研究。

5。结论

总之,我们利用一个综合分析构建小说KIRC风险评分模型,我们可以预测患者的预后。我们的研究结果提供潜在生物标志物和治疗目标,这可能有利于KIRC的诊断和治疗。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

家庭成员、dq和QL的构思和设计研究;家庭成员、FXZ WQ XK, TJP, LJ,公司,和CXY进行数据选择管理;家庭成员和dq进行了生物信息学分析和统计分析和解释结果;家庭成员,当中网、WM和dq起草的手稿;dq获得金融支持;家庭成员和CZY对稿件;dq批准了最终版本的手稿。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(批准号81703030;主管:叮潜山县)。

补充材料

补充1。补充图S1 4基因之间的联系,包括STAT2 LRFN1 CDKL2 SOWAHB,各种临床TCGA KIRC队列的特性。统计数据 , , ,和 ; 代表系数指标在分析连续参数。KIRC:肾肾透明细胞癌;,TCGA:癌症基因组图谱。

补充2。补充表S1:样本训练和测试信息组织从530年KIRC样本。KIRC:肾脏肾透明细胞癌。

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