Th17 / Treg失衡和动脉粥样硬化

文摘

动脉粥样硬化是现在公认大动脉血管的慢性炎性疾病。近年来,细胞和分子生物学研究证实动脉粥样硬化发生与发展是与炎症和自身免疫有关。多种免疫细胞、细胞因子和转录因子参与这个过程。目前的研究发现,辅助T细胞17岁的调节性T细胞,细胞因子在动脉粥样硬化的发展发挥重要作用和脆弱斑块破裂。在这里,我们提供了一个审查的最新应用辅助T细胞17岁的调节性T细胞,细胞因子,其资产在动脉粥样硬化的预后和治疗。

1。介绍

动脉粥样硬化病理条件,构成了几个重要的心血管不良事件,包括冠状动脉疾病(CAD),中风,和外周动脉疾病,负责大部分的心血管发病率和死亡率在当今世界1]。CAD是动脉粥样硬化的进一步发展,其主要病理过程是炎症反应的激活凝血系统(2]。多种炎症细胞和细胞因子导致的变薄的纤维帽和扩大脂质核心,从而促进易损斑块的形成和破裂。动脉粥样硬化的发病机制包括脂质浸润,损伤反应,单眼巨噬细胞入侵和炎症反应(3]。目前,动脉粥样硬化是血管壁的慢性炎症性疾病,涉及细胞免疫反应。T细胞填充为主动脉粥样硬化病变的浓缩纤维帽(4,5]。适应性免疫反应,CD4细胞⁺辅助T细胞1 (Th1)和辅助T细胞2 (Th2)被视为重要的因素调节免疫平衡。Th1功能的抑制或增强Th2函数已经被证明能减少动脉粥样化形成载脂蛋白E (ApoE)^{- / -}或low-density脂蛋白受体(Ldlr)^{- / -}老鼠(6- - - - - -8]。在一个小鼠模型抗动脉粥样硬化,增加Th2防止脂肪条纹早期发育(9]。然而,证据表明,增加辅助T细胞17 (Th17)和调节性T细胞(Treg)是高度参与动脉粥样化形成10]。T细胞呈现在所有阶段疾病的动脉粥样硬化斑块的发展至关重要。其中,Th17-mediated促炎反应加重动脉粥样硬化而Treg发挥关键atheroprotective作用通过限制炎症和平衡斑块形成11]。最近,研究发现,Th17 / Treg平衡可以控制炎症和可能在斑块稳定发挥重要作用。因此,Th17和Treg之间的平衡可能是动脉粥样硬化的重要发展和预防。在这里,我们仔细审阅相关的细胞因子、转录因子,Th17, Treg及其不平衡在动脉粥样硬化导致的知识关于动脉粥样硬化发病机制。

2。细胞因子

细胞因子是小分子多肽或糖蛋白合成和分泌多种组织细胞(主要是免疫细胞)。细胞因子可以调节细胞之间的相互作用,各种各样的生物功能。新兴证据表明,白介素(IL)和转化生长因子-β(TGF -β)家庭,两种细胞因子,发挥重要作用在动脉粥样硬化的发生和发展12,13]。

2.1。il - 10

抑制细胞因子il - 10是一个由激活的淋巴细胞和单核细胞,被认为是预防动脉粥样硬化的发展。il - 10抑制抗原呈递能力,树突细胞活动,和T细胞增殖,以及消极的调节促炎细胞因子的生产(14,15]。它是一种抗炎细胞因子,其中缺乏增加atherosclerosisprone小鼠动脉粥样硬化(16]。Mallat等人表明,il - 10 C57BL / 6小鼠缺乏美联储一个患cholate-containing饮食促进早期动脉粥样硬化病变的形成,特点是增加炎症细胞的浸润,特别是激活T细胞,和增加产量的促炎细胞因子(17]。数据表明,更高层次的il - 10在急性冠脉综合征事件是预防未来心血管事件的风险18,19]。动物数据表明,il - 10可以防止动脉粥样硬化斑块的发展,提高了斑块稳定,促进病变大小减少(8,20.,21]。研究证明,il - 10可以抑制氧化低密度最小lipoprotein-induced monocyte-endothelium互动(16),增加巨噬细胞的肌动蛋白丝重排,引起高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的摄取流体相内吞作用[22),从而抑制动脉粥样硬化病变形成的动脉粥样硬化饮食的老鼠。全身或局部超表达il - 10的adenoviral collar-induced动脉粥样硬化模型的基因转移Ldlr^{- / -}老鼠被发现高度有效的防止动脉粥样硬化(23)和il - 10的过度激活T淋巴细胞减少动脉粥样硬化Ldlr^{- / -}老鼠(8]。最近,使用嵌合的典范Ldlr^{- / -}小鼠骨髓细胞在缺乏对il - 10,我们提供证据证明leukocyte-derived il - 10有助于预防动脉粥样硬化病变发展和调制的细胞和胶原蛋白斑块成分,至少在某种程度上,通过系统性免疫反应调制(7]。

2.2。IL-17

免疫、内皮细胞和基质细胞,IL-17导致促炎细胞因子il - 6的分泌,粒细胞集落刺激因子,和集落刺激因子,趋化因子,所有这些可以proatherogenic [24]。相比之下,il - 6和TGF -β诱导子类型的Th17细胞产生il - 10与IL-17,和il - 10可以atheroprotective [16,25,26]。载脂蛋白e是一种蛋白质在等离子体和脂质代谢起着至关重要的作用。它被证实,缺乏ApoE积累导致等离子体的那些高胆固醇残留物,从而诱导动脉粥样硬化。所以,ApoE^{- / -}鼠标是广泛应用于动脉粥样硬化的研究,因为它可以体现人类动脉粥样硬化的病理特征(27,28]。实验研究ApoE^−−/老鼠的角色IL-17产生了不一致的结果,一些研究表明,IL-17A proatherogenic [40)和其他人atheroprotective (29日)和进一步研究表明IL-17对动脉粥样硬化(没有影响30.]。一些研究在动脉粥样硬化小鼠模型表明,IL-17能促进斑块稳定性增加I型胶原蛋白的生产由血管平滑肌细胞(VSMC) [49,61年]。此外,IL-17信号激活各种下游通路,其中包括核转录因子kappaB (NF -κB)和增殖蛋白激酶诱导各种介质与动脉粥样硬化之间的关系。NF -κB转录因子30年前被发现,已经成为主调节器的炎症和免疫内稳态。它能达到这个地位的重要支持和抗炎因子的大量转录控制之下。NF -κB在炎症性疾病,如动脉粥样硬化具有核心作用。NF -κB是一种进化保守的转录因子,实现诱导提供了一种方法,具体,和调节免疫反应31日]。的促炎性质的转录目标NF -κB和其固有的潜在损害宿主组织需要严格控制NF -κB激活转录活动。不受控制的后果,不合适,或者炎症表现特异表达一系列的疾病,包括动脉粥样硬化。许多研究发现额外的机制,主要是涉及的NF -转译后的修改κB亚基,调节NF -κB-mediated转录反应。数组的转译后的修改标识包括磷酸化、泛素化、乙酰化、糖基化、和亚硝基化,这些都直接影响NF -κB转录活动(32]。一项研究表明,IL-17能促进血管细胞粘附的表达在主动脉VSMC molecule-1诱导激活NF -κB,它对动脉粥样硬化的发展很重要。因此,这些信号通路可能是治疗靶点治疗IL-17-mediated炎症(33]。独自IL-17经常刺激疲软的回应,但它可能协同不同细胞因子肿瘤坏死因子-α干扰素-γ、granulocyte-macrophage集落刺激因子(gm - csf)、il - 1β,il - 22生成增加产量等炎症介质白介素和引发,导致增加和长期促炎反应(34]。另一方面,IL-17 antiatherogenic的影响可能是指对血管细胞粘附的抑制作用molecule-1表达和炎性纤维母细胞粘附分子和VSMC35]。此外,系统性水平升高的急性期c反应蛋白是未来心血管事件的预测因子。结果,证实在人类肝细胞主要冠状动脉平滑肌细胞,首次证明,IL-17是一种有效的诱导物通过p38增殖蛋白激酶c反应蛋白表达和细胞外调节蛋白激酶1/2-dependent NF -κB和CCAAT /增强子结合蛋白β激活和表明IL-17可能调解慢性炎症,动脉粥样硬化和血栓形成36]。在一些临床研究,结果表明,等离子体IL-17水平和外围Th17细胞数量的增加在不稳定性心绞痛或急性心肌梗塞患者相比稳定性心绞痛患者和健康人(37,38]。埃贝尔说等人管理在活的有机体内IL-17-blocking抗体在ApoE^−−/老鼠和发现功能的封锁IL-17降低动脉粥样硬化病变改善和降低血小板的脆弱性,激活细胞浸润和组织(39]。他们得出的结论是,IL-17在动脉粥样化形成中扮演一个关键的角色。

Retinoic-related孤儿受体(ROR -)γt是ROR的同种型-γ属于类维生素a的acid-related孤儿受体群;最好是被称为Th17细胞和更广泛的监管机构在其他细胞转录因子控制IL-17生产(40,41]。ROR -γt的诱导自身免疫中扮演着关键角色组织损伤和炎症(42]。ROR -γt合作与其他转录因子,包括传感器信号和转录激活3和runt-related转录因子1,诱导IL-17表达式;转录因子基本亮氨酸拉链转录因子控制分化Th17细胞通过调节ROR——的表达γt (43,44]。Ubiquitinylation和deubiquitinylation是一个逆过程,动态地调节蛋白质的稳定性。发现TGF -β+ il - 6, Th17细胞分化的重要信号可以提高deubiquitinylation由Ubiquitin-Specific肽酶,从而促进ROR -γt函数,表明Ubiquitin-Specific肽酶4可能发挥作用在Th17发展(45]。转录因子也参与ROR的监管γt。一项研究证实,Forkhead盒子P3 (Foxp3)可以抑制ROR -γ在Th17细胞分化[t转录活动46]。

最近,一项研究表明,损失的免疫调节因子三方主题包含21 (Trim21)影响动脉粥样硬化的过程。Trim21, E3泛素连接酶,在泛素化效应连接酶级联;主要作用是参与免疫过程。研究表明,Trim21-deficient骨髓移植到Ldlr^{- / -}老鼠hypercholesterolemic饮食会开发更大的动脉粥样硬化斑块明显高于胶原蛋白含量。Ldlr^{- / -}老鼠是最广泛使用的转基因动物的动脉粥样硬化。相比之下,ApoE^{- / -}老鼠,脂蛋白概要文件Ldlr^{- / -}老鼠更接近于人类,这有助于推断脂蛋白的变化之间的关系和人类动脉粥样硬化和高脂血症47]。数据显示TRIM21缺乏促进IL-17表达式,平滑肌细胞水平增加,蛋白表达水平的干扰素-γ和基质金属蛋白酶(MMPs)减少老鼠。结果表明,Trim21影响动脉粥样硬化通过调节Th17反应,促进斑块纤维化和稳定(48]。

此外,高盐饮食对人体健康的不利影响在过去的几年中得到太多的关注。完善,高膳食盐摄入量与心血管疾病;大多数研究讨论高盐的不利影响的机制表现出关键致病Th17细胞的参与。在人类中,gm - csf表达被证明是抑制IL-23 / ROR -γt / Th17轴(49]。一项研究表明,高钠浓度增加小鼠和人类Th17细胞的分化和诱导高致病性表型,以增加表面受体IL-23受体和趋化因子受体的表达主题趋化因子受体6和gm - csf的upregulation, 2,肿瘤坏死因子-α。这中扮演一个重要的角色在动脉粥样硬化的发生和发展50]。除了诱导的促炎Th17细胞增加,过量饮食钠摄入量会影响自身免疫通过减少Treg和抑制Treg的功能。

2.3。IL-35

IL-35,小说功能Treg IL-12p35亚基组成的细胞因子和其他亚基巴尔病毒诱导基因3,调节CD4的活动⁺T细胞和巨噬细胞,从而在动脉粥样硬化中发挥重要作用[51]。在一项研究中,研究人员调查了IL-35的表达在动脉粥样硬化早期,发现IL-35块lysophosphatidylcholine-induced线粒体活性氧,感应所需的特定站点14 3组蛋白赖氨酸乙酰化作用,增加促炎的绑定转录因子激活蛋白1在细胞间粘附molecule-1启动子,并诱导细胞间粘附molecule-1人类主动脉内皮细胞的转录。它表明IL-35期间诱导动脉粥样硬化发展和抑制线粒体活性氧species-histone 3赖氨酸14 acetylation-activator protein-1-mediated内皮细胞激活(52]。最近,黄等人发现ApoE^{- / -}老鼠,IL-12p35缺乏降低IL-35水平,抑制Treg的生成和功能,加剧了Th17 / Treg失衡,促进动脉粥样硬化,但稳定斑块(51]。在动物实验中,重组治疗人类IL-35导致增加循环和本地Treg水平和减少斑块大小ApoE^{- / -}老鼠,这表明IL-35减弱动脉粥样硬化通过上调Treg免疫反应(53]。综上所述,这些结果表明,IL-35施加一个antiatherosclerotic效应和促进易损斑块的稳定性通过增加Treg水平。

2.4。TGF -β

TGF -β是一种强力抗炎,immune-suppressive profibrotic细胞因子,主要对VSMC的生物学的影响(54]。抗炎和profibrotic TGF -的性质β强烈建议潜在的antiatherogenic作用的细胞因子。在动脉粥样硬化的研究最新进展的TGF -指向一个重要的角色β信号在防止过度斑块炎症,胶原蛋白流失内容和感应的监管免疫(54]。特定的TGF -废除β在T细胞受体2信号加重动脉粥样硬化,引起炎症和斑块不稳定表型(55]。Overexpressing TGF -β的心ApoE^−−/小鼠减少病变大小,降低T细胞浸润,并增加胶原蛋白生产的斑块,展示TGF -的至关重要的作用βVSMC矩阵生产和在动脉粥样硬化斑块稳定性(56]。TGF -β——信号转导蛋白属于SMAD家族(57]。免疫组织化学和逆转录-聚合酶链反应分析人类的斑块显示SMAD家庭成员2,SMAD家庭成员3,SMAD家庭成员4表达fibrofatty巨噬细胞的损伤和VSMC的纤维帽(58]。Mallat等人也发现磷酸化SMAD家庭成员2的主动脉窦ApoE^{- / -}老鼠,表明TGF -β活动在动脉粥样硬化病变59]。SMAD家庭成员7 (Smad7)被视为一个主要抑制调节器的TGF -β信号。从小鼠骨髓T特异性删除Smad7 TGF -的有效抑制剂β信号,被移植到hypercholesterolemicLdlr^−−/老鼠。Smad7-deficient小鼠明显较大的动脉粥样硬化病变包含大型collagen-rich帽,符合一个更稳定的表型(60]。综上所述,这些结果表明,废除的TGF -β在T细胞增加动脉粥样硬化和信号表明,TGF -β减少动脉粥样硬化的抑制T细胞激活(55,61年]。TGF -的重要作用β动脉粥样硬化的信号表明,监管途径适应性免疫调制至关重要的发展和动脉粥样硬化的进展。

3所示。Foxp3

Foxp3是人类Treg的标志,这是至关重要的抗炎反应,维持免疫耐受主要通过调节抗炎细胞因子的分泌il - 10 (62年]。TGF -β触发天真的CD4 + T细胞受体刺激⁺CD25^{- - - - - -}Foxp3^{- - - - - -}T细胞分化成Foxp3⁺亚群,通过SMAD-dependent途径在小鼠63年,64年]。据报道,许多因素可以影响Foxp3的表达包括Foxp3基因位点守恒的非编码DNA序列和转录因子如NF -κB核转录因子的激活T细胞,SMAD家庭成员3、信号传感器,催化剂的转录5 (65年]。使用转基因小鼠和增加或减少NF -κ活动,长等人表明,T细胞receptor-induced NF -κB途径移植Foxp3表达(66年]。临床研究表明,CD31信号转导由招聘和酪氨酸磷酸酯酶的激活,导致减毒Foxp3表达导致抑制细胞因子的分泌和随后的抑制功能受损Treg细胞(11]。根据一项研究,具体可由各种转录后的修改包括ubiquitinylation、乙酰化和磷酸化,从而影响其稳定性和功能(65年]。一个Foxp3 E3连接酶STIP1同源性和u-box含有蛋白1 (STUB1)最近被陈et al .,它目标Foxp3促进降解K48-linked polyubiquitinylation Foxp3的热休克蛋白70 -依赖的方式。基于STUB1在调节Foxp3的稳定中所起的作用,针对STUB1可能在动脉粥样硬化的炎症条件[是有益的67年]。李等人发现TGF -β可能会增加Foxp3的乙酰化水平,促进招聘Foxp3 - 2启动子。相反,il - 6治疗逆转这种效果,这表明炎症信号表达下调Treg函数部分通过调节Foxp3乙酰化作用。此外,组蛋白脱乙酰作用抑制剂治疗废除Foxp3 TGF -乙酰化作用下降β和il - 6,这表明TGF -β和il - 6可能移植组蛋白脱乙酰作用脱去乙酰基Foxp3 (68年]。

4所示。免疫细胞

4.1。Th17

在过去的十年里,越来越多的关注都集中在CD4的子集⁺T细胞,俗称Th17细胞。Th17,第三Th细胞亚群,扮演关键角色发展的自身免疫和过敏反应,最近被认为是炎症的关键调节因素,从而可能导致动脉粥样硬化的免疫发病机理69年,70年]。Th17细胞的特点是表达Th17-defining转录因子核受体retinoic-related孤儿受体——(ROR)γ由IL-23 t。Th17细胞被激活,IL-17是他们的主要分泌细胞因子(24]。

4.2。Treg

自然产生Treg细胞,其中大部分是由正常胸腺功能成熟的T细胞亚群,扮演关键角色的维护免疫自我耐受性和消极的控制各种生理和病理的免疫反应。Treg可分为自然Treg和诱导Treg通过限制炎症在动脉粥样硬化中起着显著的保护作用和稳定斑块。Treg细胞发挥他们分泌il - 10和TGF - atheroprotective属性β和通过抑制促炎效应T细胞的增殖(71年]。在小鼠,Treg细胞防止动脉粥样硬化72年]。同样,临床数据显示强烈的逆Treg细胞与动脉粥样硬化之间的关系,即Treg细胞数量和il - 10, Treg细胞分泌的细胞因子,降低患者的心肌梗死患者比稳定心绞痛或个人没有冠状动脉疾病(73年,74年]。研究表明,免疫性Treg细胞的生成,可以减少动脉粥样硬化小鼠(75年- - - - - -77年]。

4.3。Th17 / Treg失衡

Th17 / Treg一双新平衡中扮演一个重要的角色在动脉粥样硬化的发展和瘟疫破裂78年]。各种信号、因素、表观遗传修饰、代谢途径,微生物群显示调节亚群之间的可塑性和Th17细胞(65年]。临床研究表明,Th17 / Treg失衡可能协同作用与microinflammation免疫介导的动脉粥样硬化,导致不良心血管事件的发病率高(79年]。的数量与健康人相比,Th17 CAD患者的外周血和IL-17 IL-23和ROR - il - 6γt水平显著增加;Treg, il - 10, TGF -β,Foxp3 Th17 Treg明显减少的比率。结果表明,CAD患者有显著Th17 / Treg失衡,暗示的潜在作用Th17 / Treg失衡斑块不稳定和CAD集(37]。大量动物实验证明,扭转不平衡Th17 / Treg显著减少动脉粥样硬化的药物。过氧物酶体proliferator-activated受体可以调节Th17 Treg可塑性增强Foxp3表达和减少ROR -γt和IL-17A表达式。吡格列酮,受体激动剂的过氧物酶体proliferator-activated受体,可以通过诱导蛋白质磷酸化稳定动脉粥样硬化斑块,减少IL-17,和增加Foxp3细胞,改善Th17 / Treg脾脏的平衡ApoE^{- / -}老鼠(80年]。中药的Angong Niuhuang药丸,已经证明保护动脉粥样硬化ApoE^{- / -}老鼠通过调节Th17 / Treg平衡,抑制慢性炎症,减少斑块胶原纤维,减少炎症细胞浸润,可能与调节ROR——有关γt和Foxp3表达(81年]。此外,最近的一项临床研究表明,他汀类药物治疗后,Th17和IL-17积累,il - 6, IL-23 Treg和积累的数量降低il - 10和TGF -β增加了在CAD患者外周血。它表明,他汀类药物治疗可能改善Th17 Treg CAD患者功能失衡。因此,Th17 / Treg失衡中扮演一个重要的角色在动脉粥样硬化和斑块不稳定的发展。药物治疗可以逆转Th17 / Treg不平衡,延缓动脉粥样硬化的进展和稳定斑块。

5。结论

动脉粥样硬化是心血管和脑血管疾病的主要原因。免疫的激活与动脉粥样硬化密切相关;同时,监管的不平衡和致病性免疫可能促进动脉粥样硬化的发展。支持和抗炎细胞因子之间的平衡已成为动脉粥样硬化的主要决定因素。因此,探索Th17 / Treg失衡可能提供一个新的想法和目标治疗动脉粥样硬化。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

鑫,他和薄熙来梁导致这篇文章同样作为第一作者。

确认

这项工作是由中国国家自然科学基金(81774229),江苏中医领导人才项目(江苏中医2018 4)、南京市医学科技发展的主要项目在13^th五年计划(ZDX16013)和江苏大学护理优势学科建设项目(2019 yshl095)。

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