), of which 25 proteins were accumulated and 12 were reduced in AAD samples. Gene ontology enrichment analysis showed that the 25 AAD-accumulated proteins were enriched in high-density lipoprotein particles for the cellular component category and protein homodimerization acidity for the molecular function category. Protein-protein interaction network analysis showed that serum amyloid A proteins (SAAs), complement component proteins, and carboxypeptidase N catalytic chain proteins (CPNs) possessed the key nodes of the network. The expression levels of six selected AAD-accumulated proteins, B2-GP1, CPN1, F9, LBP, SAA1, and SAA2, were validated by ELISA. Moreover, ROC analysis showed that the AUCs of B2-GP1 and CPN1 were 0.808 and 0.702, respectively. Our data provide insights into molecular change profiles in proteome levels after AAD and indicate that B2-GP1 and CPN1 are potential biomarkers for AAD."> 等离子的比较蛋白质组学研究揭示了潜在的新的生物标记组为急性主动脉夹层 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果

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研究论文|开放存取

体积 2020 |文章编号 4785068 | 13 页 | https://doi.org/10.1155/2020/4785068

等离子的比较蛋白质组学研究揭示了潜在的新的生物标记组为急性主动脉夹层

Na程，1，2 王浩，1 张伟宗，1 王恒，1 镶金，1，3 香马，1，4 和 马一彤1，4

1心内科，新疆医科大学第一附属医院，乌鲁木齐，新疆830054，中国的部

2新疆维吾尔自治区人民医院干部保健科

3深圳组学医学研究中心，深圳市，广东省518053，中国

4在中亚，心脏中心，新疆医科大学第一附属医院，乌鲁木齐，新疆830054，中国高发病率疾病发病机制，预防和治疗国家重点实验室

学术编辑器:蒂莫主席
收到了 2019年3月5日
修订 2019年11月27日
公认 2019年12月6日
发布时间 2020年3月19日

摘要

急性主动脉夹层（AAD）是一种严重的心血管疾病，由于多种致命并发症而致残率高，死亡率高。但AAD后血清蛋白质组的分子变化尚不十分清楚。在这里，我们通过收集20名AAD患者和20名对照者的血浆样本，采用基于相对和绝对定量（iTRAQ）的等压标签比较蛋白质组学分析，研究AAD后蛋白质组的变化。在345个已鉴定的蛋白质中，266个被认为是高质量的定量蛋白质( ）其中25种蛋白质在AAD样品中积累，12种蛋白质在AAD样品中减少。基因本体富集分析表明，25个AAD积累的蛋白质在高密度脂蛋白颗粒中富集为细胞组分范畴，蛋白均聚酸性为分子功能范畴。蛋白质相互作用网络分析表明，血清淀粉样蛋白A（SAAs）、补体组分蛋白和羧肽酶N催化链蛋白（CPNs）是该网络的关键节点。酶联免疫吸附试验（ELISA）检测6种AAD累积蛋白B2-GP1、CPN1、F9、LBP、SAA1和SAA2的表达水平。ROC分析显示B2-GP1和CPN1的auc分别为0.808和0.702。我们的数据为AAD后蛋白质组水平的分子变化提供了线索，并表明B2-GP1和CPN1是AAD的潜在生物标记物。

一。介绍

急性主动脉夹层（AAD）是一种严重的心血管疾病，由主动脉最内层的损伤引起，主动脉壁之间的血液流动导致血管壁分层[1，2]。虽然治疗指南已经确立，AAD已病死率很高造成不可逆转的血管损伤病人到达医院之前[3]。的死亡的增加通过每小时1％至3％的手术或药物治疗和前风险可以高达24小时，21％和74％一周[4]。降低死亡率的关键是要缩短从症状出现的时间以接收适当的治疗[五]. 结合ct血管造影（CTA）和磁共振血管造影（MRA）的标准成像方法，利用高灵敏度、高特异性的生物标志物在患者入院前快速诊断AAD，将大大提高患者的生存率和治疗指南[6-8]。然而，大多数基层医院没有进行CTA和MRA的设备，这使得它更迫切需要开发用于AAD可靠的早期生物标记物。用于诊断和AAD的预后许多潜在的生物标志物之前报道，如d二聚体，微小RNA-23A，大小可溶性ST2，C反应蛋白（CRP）和平滑肌肌球蛋白重链（SM-MHC）[9-13]。然而，这些潜在的生物标志物在特异性或敏感性方面都存在不足。

蛋白质组学技术广泛应用于从病人身上获得的特定标本中表达的整个蛋白质组，以确定各种条件下潜在的生物标志物[14-18]。基于质谱(MS-)的技术已经得到了极大的发展，并因其高通量和高灵敏度而成为最广泛使用的蛋白质组学方法[19-21]. 然而，经典的基于双向凝胶电泳的蛋白质组学技术仍然是不可替代的，因为它们提供了蛋白质组的可视化图谱和蛋白质亚型的截断或修饰信息[22-24]。用于相对和绝对定量的等量异位标签（iTRAQ的）技术是一种高效率的定量nongel蛋白质组学分析特别适合于识别低丰度蛋白质生物标记[25-28]。对急性主动脉夹层先前的研究报道几个潜在的生物标志物包括基膜聚糖，C反应蛋白，以及使用的iTRAQ和差异凝胶电泳技术[α1抗胰蛋白酶29，三十]. 然而，这些潜在生物标记物在扩大人群中的重复性、特异性和敏感性仍不清楚。

在这里，我们执行从AAD患者中获得的血浆样品中的一个基于的iTRAQ-可比蛋白质组分析（ ）与对照组（ )。差异表达蛋白（DEPs）的生物信息学分析显示，与AAD相关的途径丰富。在更大的人群（60份AAD样本和50份对照样本）中，使用ELISA法进一步验证了6种选定的AAD累积蛋白B2-GP1、CPN1、F9、LBP、SAA1和SAA2。接收机工作特性曲线（ROC）分析表明，B2-GP1和CPN1曲线下面积分别为0.808和0.702。我们的研究为急性主动脉夹层的潜在生物标记物提供了新的证据。

2.材料和方法

2.1。临床样品

2015年1月至2016年2月，共收治20例急性主动脉夹层患者（AAD组）和20例非AAD患者（对照组），均就诊于新疆医科大学第一附属医院（乌鲁木齐）。AAD组在发病后36小时内，立即用BD-Vacutainer-EDTA-2K管采集全血。对照组于清晨采血，采血后1小时内于4℃下以5000 rpm离心10 min。然后将血浆样本冷冻，并在-80℃下保存成小份，直到提取蛋白质。随后，从2016年3月到2017年2月，我们继续收集60例急性主动脉夹层患者发病后72小时内的血样和50例正常冠状动脉造影的对照者作为ELISA的扩展样本。纳入标准如下：（1）急性主动脉夹层患者应经主动脉CTA或血管造影证实；（2）非AAD患者应经冠状动脉造影证实。排除标准如下：（1）马凡氏综合征，（2）复发性主动脉夹层，（3）家族性主动脉夹层，（4）二叶主动脉瓣。

这项研究的医学伦理委员会在新疆医科大学第一附属医院（批准文号20160218-20）的批准下进行。从所有报名之前，参加者签署知情同意书。

2.2条。蛋白质提取及iTRAQ分析

血浆中的高丰度蛋白质（包括白蛋白和IgG）使用ProteopPrep®免疫亲和白蛋白和IgG去除试剂盒（Sigma Aldrich，中国上海）去除。收集的溶液在裂解缓冲液（7 M尿素、2 M硫脲、50 mM Tris、50 mM DTT和1 mM PMSF）中裂解，并使用布拉德福德试验（中国北京Bio-Rad）测定蛋白质含量。按照制造商的说明（应用生物系统，中国上海）和前面所述对iTRAQ进行标记[31，32]。同位素标记114,115，和116被用于标记对照组，而117，118，和119被用于AAD基。

2.3。生物信息学分析

利用BLAST2GO将所有已鉴定的蛋白质定位到基因本体（GO）。GO-term富集分析由GOEAST进行[33]. 利用STRING分析蛋白质相互作用网络[34]。

2.4。代表性的DEP的验证

六个代表性的DEP，包括β-2-糖蛋白1（B2-GP1），羧Ñ催化链（CPN），凝血因子IX（F9），脂多糖结合蛋白（LBP），血清淀粉样蛋白A-1蛋白（SAA1），和血清淀粉样蛋白A-2蛋白（SAA2），选择并使用酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒（武汉ColorfulGene生物技术，武汉，中国）在附加AAD（验证 ）和控制( ）样本。

2.5。统计分析

使用ProteinPilot 5.0（AB SCIEX，上海，中国）用的阈值的iTRAQ数据进行分析 （ )。所有统计分析均采用spss20.0进行。不同的蛋白质含量在不同的时间测定 值<0.05和倍数变化为> 1.5。

3.结果

3.1条。iTRAQ鉴定患者临床特征及差异丰富蛋白

的急性动脉夹层和对照组的临床特征示于表1。无显著出现差异基础上，AAD组和对照组之间的年龄和性别分布。然而，由于已知的危险因素，以AAD，高血压和吸烟表明AAD组和对照组之间的差异显著（ ，桌子1，iTRAQ部分）。
伊特拉克 AAD 控制 价值
20 20 -
 Age (mean (± SD)) 0.105分一个
女( (%)) 4（20.0） 6（30.0） 0.465个b
 男( (%)) 16（80.0） 14（70.0） 0.465个b
 Stanford type A 0 - -
 Stanford type B 18 - -
壁内血肿 2 - -
 Hypertension ( (%)) 15（75.0） 8（40.0） 0.025b
 糖尿病( (%)) 1 0 -
 吸烟( (%)) 14（70.0） 7（35.0） 0.027b
TC(平均值(±SD)) 0.130一个
 LDL-C (mean (± SD)) 0.533一个
 HDL-C（平均值（± SD）） 0.556一个
平均(±SD) 0.375一个
ELISA AAD 控制 价值
60个 50个 -
 Age (mean (± SD)) 0.317一个
女( (%)) 10（16.7） 8（16.0） 0.925个b
 男( (%)) 50（83.3） 42（84.0） 0.925个b
 Stanford type A 五 - -
 Stanford type B 45 - -
壁内血肿 10 - -
 Hypertension ( (%)) 46（76.7） 24（48.0） 0.002b
 糖尿病( (%)) 3（5.0） 0 -
 吸烟( (%)) 32（53.3） 26（52.0） 0.889b
TC(平均值(±SD)) 0.010一个
 LDL-C (mean (± SD)) 0.079一个
 HDL-C（平均值（± SD）） 0.010一个
TG(25% -75%百分位数) 0.82~1.89 0.89〜1.93 零点五八八C
一个 -测试。b卡方检验。CMann-Whitney 测试。总胆固醇；低密度脂蛋白胆固醇；高密度脂蛋白胆固醇；甘油三酯。
表1
的用于iTRAQ的和ELISA分析的受试者的临床特征。

对于高通量质谱分析，获得了总共621043光谱，其中，在所述数据库中搜索208353被映射到的肽。总共266高质量定量蛋白质组鉴定观察到345个蛋白组的输出（ ，见表S1)。此外，25和12个蛋白分别被确定为积累蛋白和还原蛋白( ， ）其中详细信息见表2. 图中显示了37种丰富蛋白质的表达模式图1（a）. 还分析了生物过程、细胞成分和分子功能的GO项分布。GO:008219（细胞死亡）、GO:0051604（蛋白质成熟）和GO:0006464（细胞蛋白质修饰过程）是生物过程类别中最丰富的GO术语（图图1（b）)。的GO：0005886（质膜），GO：0005622（细胞内）和GO：0043234（蛋白质复合物）是细胞组分类别的最丰富的GO术语（图图1（c）). GO:0043167（离子结合）、GO:0030234（酶调节活性）和GO:0008233（肽酶活性）是分子功能类别的前三个GO项（图1（d）)。
名称 95％的PEP。 折 价值
11 结合珠蛋白 396个 3.29 0.0113
35 补体成分C9 41 2.51 0.0161个
39 补体成分C7 38 1.72 0.0395分
43 血清淀粉样蛋白A-2 86个 8.07年 0.0003个
50个 β-2-糖蛋白1 61个 1.73 0.0429个
53个 补充c1子组件 37 1.94 0.0186个
57个 色素上皮衍生因子 27 1.98 0.0091
58个 补体因子I 28 2.02 0.0274个
63个 补体成分8α-链 25 1.55分 0.0337
72个 Galectin-3-binding蛋白质 14 1.92 0.0055个
76个 富含亮氨酸α-2糖蛋白 15 4.06 0.0035分
77个 血管紧张素原 28 3.01款 0.0052个
79个 羧Ñ亚基2 18 1.83 0.0371
81个 血清淀粉样蛋白组分 15 2.24条 0.0065个
84个 羧肽酶N催化链 10 2.13条 0.0174个
101 凝血因子IX 13 1.82 0.0003个
116 C-反应蛋白 12 6.57条 0.0002个
117 补体C1q子B亚基 18 2.14条 0.0289个
118 Z蛋白依赖性蛋白酶抑制剂 8 1.73 0.0048个
120 补体C1q子亚基A 11 1.98 0.0070个
128 Lipopolysaccharide-binding蛋白质 7 2.99 0.0055个
133 血清淀粉样蛋白A-4蛋白 14 1.77 0.0127个
151 血清淀粉样蛋白A-1 113 5.86分 0.0015
152 补体C1q子C亚基 10 2.23条 0.0028个
252 纤维蛋白原β链 3 1.87 0.0065个
名称 95％的PEP。 折 价值
19 异形体10的纤连蛋白 63个 0.28 0.0004个
75个 富含组氨酸糖蛋白 22 0.32 0.0111
83个 Kallistatin 11 0.51 0.0381
96个 免疫球蛋白κ链V-II区域RPMI 6410 76个 0.58 0.0414个
105 过氧化物酶-2 7 0.54 零点零四九二
136 凝血因子XIII A链 6 0.45 0.0309个
240 eIF 4伽马3 26 0.52 0.0239
261 反碳酸酐酶1 2 0.27 0.0109
265 免疫球蛋白κ链V-III区域POM 86个 0.58 0.0231
297个 软骨寡聚基质蛋白 2 0.61 0.0308个
310个 同种型2样软骨蛋白的 2 0.19 0.0420个
325 a -激酶锚定蛋白7亚型 2 0.55 0.0292个
95％的机密肽的数字。
表2
动脉夹层患者25种累积蛋白和12种减少蛋白的详细资料。
(一)
(一)
（b）中
（b）中
（C）
（C）
（d）
（d）
图1
AAD与正常对照37个差异丰富蛋白的热图和基因本体分类。(a)每个蛋白在3个AAD合并患者样本(AAD 1-3)和3个合并正常对照样本(对照1-3)中的表达模式。右侧列出了蛋白质组的ID，左侧显示了层次群集树。红色方框表示较高的表达式级别，蓝色表示较低的表达式级别，黄色表示与控件相同的表达式级别。生物过程(b)、细胞成分(c)、分子功能(d)的基因本体论分类。
3.2。基因本体富集和蛋白质相互作用网络

为了更好地理解生物途径的参与的DEP，使用基因本体富集分析软件工具包（GOEAST）进行GO富集分析33]。细胞成分的树视图（图图2（a））和分子功能（图图2（b）)显示了25种AAD诱导蛋白的富集类别。高密度脂蛋白颗粒（GO:0034364）和胶原三聚体（GO:0005581）的GO项为细胞组分范畴的分支末端，糖蛋白结合（GO:0001948）和蛋白均聚活性（GO:0042803）为分子功能范畴的分支末端。图中还提供了富含25种AAD诱导蛋白的生物过程类别的树状图S1。

(一)
(一)
（b）中
（b）中
图2
25种诱导蛋白的富集分析。基因本体论细胞成分（a）和分子功能（b）分类的树状图。GO术语用方框表示。黄色框表示重要的执行条款。罗斯福 还显示了每个GO术语的DEP值和数量，并使用箭头连接GO术语。黑色虚线箭头表示两个不重要的GO项；红色箭头表示两个有效的GO项；黑色实心箭头表示一个有效的GO项和一个不重要的GO项。

此外，37个DEPs的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络（图图3（a）），以及25 AAD-诱导蛋白（图图3（b）)和12种AAD还原蛋白（图图3（c）)所示。aad诱导蛋白的PPI显示，血清淀粉样蛋白A (SAAs)、补体成分蛋白和羧肽酶N催化链蛋白(CPNs)具有网络的关键节点(图)图3（b）），这表明这些蛋白质可能是AAD发展很重要。

(一)
(一)
（b）中
（b）中
（C）
（C）
图3
37个差异丰富蛋白（a）、25个AAD诱导蛋白（b）和12个AAD还原蛋白（c）的蛋白质相互作用网络分析。蛋白质之间的彩色线表明了各种相互作用的证据。蛋白质节点的扩大表明了三维蛋白质结构信息的有效性。
3.3条。酶联免疫吸附试验（ELISA）验证扩展样本中潜在的生物标记群

根据的DEP的生物信息学分析，几个有代表性的蛋白进行选择作为潜在生物标志物用于AAD以扩展样品中使用ELISA测定进行进一步的验证。所选择的潜在生物标志物候选物包括β-2-糖蛋白1（B2-GP1），羧Ñ催化链（CPN），凝血因子IX（F9），脂多糖结合蛋白（LBP），血清淀粉样蛋白A-1蛋白（SAA1）和血清淀粉样蛋白A-2蛋白（SAA2），其被包括在显著富集的GO术语和蛋白质 - 蛋白质相互作用的网络节点（图2和3). 表中的ELISA部分提供了110名（60名AAD和50名对照）扩展患者和对照样品的临床特征信息1。

计算血浆样本中候选蛋白的含量，如图所示图4（a）。B2-GP1含量差异显著( ）CPN1（ ）和SAA1（ ）对照（蓝色列）和AAD（橙色列）之间被发现了。此外，与AAD患者和对照之间显著差量的3个生物标记候选的接收器工作特性（ROC）曲线中示出（图4（b）-4 (d))评估他们诊断AAD的能力。如图所示，包括β-2-糖蛋白1（B2-GP1）和羧肽酶N催化链（CPN1）在内的两个候选基因对AAD具有显著的特异性，AUC值分别为0.808和0.702。ELISA和ROC曲线显示B2-GP1和CPN1可能成为AAD早期诊断的新的生物标志物。还对手术后恢复的患者进行了B2-GP1和SAA1的进一步研究，结果在对照组和治愈的患者之间这两种蛋白的水平不显著（补充图S2， )。

(一)
(一)
（b）中
（b）中
（C）
（C）
（d）
（d）
图4
采用ELISA和受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析AAD患者和正常对照组中B2-GP1、CPN1、F9、LBP、SAA1和SAA2的血清水平。(a) ELISA检测AAD患者和对照组扩大样本中6个dep的血清水平。B2-GP1、CPN1和SAA1的ROC曲线分别如图(b)、(c)和(d)所示。B2-GP1、CPN1和SAA1的AUCs分别为0.808、0.702和0.623。

四。讨论

AAD的发病率近年来伴随高血压和其他慢性疾病[高频增加35]。关于患者3/4是年龄超过40岁，和男性患者的发病率比同年龄的妇女高2-3倍。即使是现代的成像方法（例如计算机断层扫描和磁共振），AAD仍然是常常被忽视或因在演示变性误诊常和主治医生缺乏猜疑，导致高死亡率由于与死亡率的潜在致命性并发症of approximately 1% per hour within the first 24 h after symptom onset [36]。24小时的死亡率约为21％，而死亡的1周内的风险约74％，而1年死亡率为93％[37，38]. 开发更有效、更特异的AAD血浆生物标志物，将有助于降低AAD的死亡率，开展AAD患者的个体化治疗，改善预后。

随着近年来研制出高通量蛋白质组学技术，iTRAQ的技术是开发新颖的血清标记物的有效方法，并已用于鉴定用于治疗各种疾病的血浆蛋白标记[39-43]. 先前的研究报道了iTRAQ技术发现的潜在AAD生物标记物候选[29，三十]. 但受质谱分辨率的限制，顾等。从合并的血清样本中只鉴定出174种蛋白质，但由于缺乏生物和技术复制，这些丰富的蛋白质并不可靠[29]. 很可能，肖等人。鉴定出355种蛋白质，只有164种蛋白质达到了严格的定量标准。测定不同丰度蛋白质的阈值不严格（1.2倍），导致164种优质定量蛋白质中125种不同丰度蛋白质（76%以上的蛋白质有差异积累）[三十]。既往研究报道的潜在生物标志物有Lumican、d -二聚体、CRP和TSP-1。然而，单一的生物标志物只能对某些生理和病理状态的瞬间做出反应，不能反映多种病理的生理状态。这些生物标志物在不同的胸部疾病中表达水平不同，特异性较差。例如，据报道，d -二聚体不仅在AAD中增加，而且在急性心肌梗死、心绞痛和肺栓塞疾病中也增加[44，45]. 我们进行了一项包括汇集生物复制品和技术复制品的实验，用三种不同的等压标签（对照组114、115和116；AAD组117、118和119）标记每组的样品。此外，采用先进的AB Sciex-TripleTOF 5600 plus系统进行iTRAQ实验，得到345个鉴定蛋白和266个高质量的定量蛋白（迄今为止AAD血浆蛋白组学的最高质量数据）。由于生物和技术复制，共鉴定出37种不同的丰富蛋白质（25种增加，12种减少），导致蛋白质表达水平的高可靠性（图1和表2)。

AAD诱导蛋白的途径富集分析表明，高密度脂蛋白颗粒和胶原三聚体是细胞成分类别中显著富集GO项的分支末端（图图2（a）)。这与知识高血脂/胆固醇是心血管疾病的危险因素是一致的。此外，PPI分析表明，血清淀粉样蛋白A蛋白（萨斯），补体成分的蛋白质，和羧Ñ催化链蛋白质（CPNS）所具有的网络的关键节点（图图3（b）)，表明这些蛋白质作为生物标记物的潜在可能性。因此，选择其中6种蛋白质作为AAD和对照血浆样本的扩展组进行检测。先前对AAD的蛋白质组学研究发现，AAD与对照组之间存在10种显著差异表达的蛋白质[三十]，包括补体成分C9、Lumican、铜蓝蛋白、补体因子B和CRP，在本研究中也显示了不同的表达水平（表2). ELISA结果显示B2-GP1和CPN1具有显著的ROC曲线，表明这两种蛋白作为生物标记物的潜在可能性（图4（b）和4（c）)。的B2-GP1是磷脂结合的糖蛋白和报道通过用膜Toll样受体直接交互，从而导致内皮细胞和单核细胞和促炎细胞因子的表达[激活免疫系统参与46]。该B2-GP1也有报道作为一个潜在的生物标志物肾移植术后血栓形成的预测[47]. 据报道，CPN1对乳腺癌的早期诊断也很有用[48]。这些独立研究表明，B2-GP1和CPN1与人类疾病有关，可能作为潜在的生物标志物。

总之，我们的工作为AAD后的分子变化提供了一个全面的蛋白质组学研究。对25个AAD诱导的蛋白，高密度脂蛋白颗粒和胶原三聚体的GO值显著增加。从PPI关键节点中，选择6个AAD诱导蛋白，在扩大的样本组中进行验证。ELISA和ROC曲线分析表明，B2-GP1和CPN1在AAD患者血浆中明显积累，可能是AAD早期检测的潜在生物标志物。

数据可用性

质谱蛋白质组数据已存入蛋白质交换联盟(http://proteomecentral.proteomexchange.org网站)通过iProX合作伙伴存储库[49]与数据集标识符PXD013465。

道德认可

本研究经新疆医科大学第一附属医院医德委员会批准(批准号:20160218-20)进行。

从所有报名之前，参与者获得书面知情同意书。

利益冲突

作者声明没有相互竞争的经济利益。

致谢

这项工作是由中国国家自然科学基金（81660085）的支持。我们感谢LetPub（http://www.letpub.com）对这个手稿的制备过程中的语言援助。

补充材料

补充1。表S1：动脉夹层患者和正常对照组的所有已鉴定血清蛋白的详细信息。

补充2。图S1:生物过程类25个诱导蛋白的富集分析树图。

补充3。图S2：ELISA在正常对照和固化AAD患者B2-GP1和SAA1的分析。

工具书类

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