临床意义和预后价值的miR-28-5p结肠癌

文摘

背景。协会与结肠癌miR-28-5p还有待阐明。本研究旨在确定的临床意义和预后价值miR-28-5p结肠癌。方法。我们回顾性分析了数据的miR-28-5p结肠癌症基因组图谱的腺癌数据(TCGA)和基因表达综合(GEO)和数据被划分为癌症组和正常组,分别。四十结肠癌组织和邻近正常组织被收集和测试中存在的方法。miR-28-5p表达与结肠癌之间的区别正常组织相比。miR-28-5p在结肠癌的临床意义和生存的协会决定。miR-28-5p预测价值的临床特征是决定使用接受者操作特征曲线。miR-28-5p目标基因的识别和目标基因的功能进行使用生物信息学分析。结果:miR-28-5p的表达增加结肠癌组织与正常对照组相比 )。miR-28-5p显著增加组织的表达与远处转移而没有远处转移( )。miR-28-5p的高表达患者的生存时间较短比低表达( )。考克斯分析表明,miR-28-5p生存是一个独立的预测因素的患者( )。结合miR-28-5p与TNM阶段和临床阶段可以改善患者的预后价值( )。miR-28-5p在预测有一个温和的预测价值和临床TNM分期(T阶段: ;N阶段: ,M阶段: ;临床阶段: )。711年的潜在目标基因miR-28-5p筛选;他们的功能和途径。结论:本研究表明,miR-28-5p在结肠癌,可以增加一个独立指标总体结肠癌患者的生存期。

1。介绍

结直肠癌(CRC)是世界上主要的恶性肿瘤之一,排名第三的发生率(10.2%,180万新病例)和第二死亡率(9.2%,881000人死亡)的癌症(1,2]。结肠癌是一种常见的亚型CRC,结肠癌患者的生存是早期和晚期之间变化很大3]。因此,早期发现和预测结肠癌的预后是结肠癌患者治疗的关键。先前的研究已经报道,一些生物标记,包括基因,microrna,能够早期检测和预测结肠癌患者的预后(4,5]。然而,这些结果常常是基于单一中心几个病人,损害结果的鲁棒性。因此,早期发现可靠的生物标记物,可以用来检测和预测结肠癌的预后仍然迫切需要医生。

microrna 21个核苷酸的非编码RNA分子在转录后调节靶基因的表达方式。他们已经与许多癌症和与临床特征相关,如疾病阶段和生存的病人6]。到目前为止,一些microrna是结肠癌的预后价值的指标。例如,mir - 506可以大大区分早期CRC健康个体特异性和敏感性(分别占76.8%和60.7%7]。高CRC miR-34a水平预测,而疾病复发风险增加和可怜的总体生存,尤其是在病人在早期TNM阶段(8]。

miR-28-5p已经涉及到几种癌症,如卵巢癌(9),前列腺癌(10),和肝细胞癌(11]。表达miR-28-5p还发现在肝脏转移组织相比,下降的主要结直肠癌组织(12,13]。最近,Tsiakanikas et al。14相比,CRC)报告,miR-28-5p表达下调与他们相邻的良性粘膜,表明miR-28-5p涉及在CRC的发展。然而,当前的知识miR-28-5p结肠癌是有限的。因此,本研究旨在确定的临床意义和潜在的预后价值miR-28-5p结肠癌利用癌症基因组图谱的数据(TCGA)和混合(GEO)基因表达数据集和结肠癌组织。

2。材料和方法

2.1。表达miR-28-5p TCGA的结肠癌和地理数据库

为了确定microrna与结肠癌之间的协会,结肠腺癌(COAD)的数据从TCGA数据库(下载https://cancergenome.nih.gov/)。我们也下载一个结肠癌数据集(GSE49246) [15从地理数据库。TCGA的COAD数据集包括microrna的表达数据从453年结肠癌组织和8个正常结肠组织。GSE49246数据集包括40结肠癌组织和40邻近的正常组织。miR-28-5p的表达在胃肠道癌症,包括COAD,食道癌(光电子能谱),肝脏肝细胞癌(LIHC),直肠腺癌(读),胆管癌(胆固醇),胃癌(STAD),分析了使用OncomiR网站在线工具(http://www.oncomir.orgTCGA),它使用的数据的数据库。

2.2。组织样本集合

四十结肠癌组织和相应的邻近正常组织收集的生物广西医科大学肿瘤医院(中国南宁)2015年1月至2017年12月。新鲜的组织样本冷冻手术后30分钟内,储存在液氮,直到使用。病理组织切片证实组织的入选标准是结肠癌,之前没有严重的主要器官功能障碍,没有癌症化疗。本研究通过广西医科大学肿瘤医院的伦理委员会;从每个病人得到书面知情同意。

2.3。RNA与结肠癌组织

结肠癌和邻近的正常组织的总RNA分离使用试剂盒试剂(表达载体;热费希尔科学公司,沃尔瑟姆,美国马)根据制造商的协议。RNA浓度测量使用NanoDrop nd - 1000(热费希尔科学,Inc .)和质量评估使用变性琼脂糖凝胶电泳为1.5%。TaqMan probe-based qPCR执行使用商业套装(应用生物系统公司;热费希尔科学,Inc .)根据制造商的协议。

2.4。中存在的程序

中存在的程序是使用miR-28-5p执行特定的引物和ABI TaqMan微rna逆转录工具包(应用生物系统公司;热费希尔科学,Inc .)。U6用作内部控制。以下引物被使用:miR-28-5p向前,5 - - - - - -GGT亚美大陆煤层气有限公司柠檬酸CGCGGT-3和反向,5 - - - - - -CAG TGC GTC TCG TGG AGT-3 ;U6, 5 - - - - - -CTC GCT TCG GCA GCA CA-3和反向,5 - - - - - -AAC GCT柠檬酸CGA ATT TGC GT-3 。反应条件包括1循环在95°C 5分钟;15个周期在95°C 25秒,64°C 20秒钟,20秒72°C;在93°C和最后一个31日周期25秒,64°C 20秒钟,72°C,持续20秒。扩增子发现ABI 3130 xl基因分析仪上使用毛细管电泳(应用生物系统公司和生活技术,大岛,纽约)。miR-28-5p水平量化使用方法。

2.5。分析miR-28-5p结肠癌

相比miR-28-5p首先在胃肠道癌症的表达式使用TCGA数据库的数据,包括COAD、光电子能谱,LIHC,阅读,胆固醇,STAD。然后,协会miR-28-5p TCGA使用的数据与临床特征进行了分析,地理数据库,我们的中心。接下来,miR-28-5p在结肠癌患者的预后价值进行了分析,并结合的贴合效果miR-28-5p与临床特征。最后,miR-28-5p预测价值的临床特征进行了分析。

2.6。miR-28-5p靶基因预测和功能分析

探索miR-28-5p在疾病中的作用和可能机制,我们检查了miR-28-5p目标基因的功能及其涉及的途径。使用mirDIP miR-28-5p的靶基因预测数据库(http://ophid.utoronto.ca/mirDIP/),该集成15 microrna的预测数据库(16]。然后,目标基因的功能分析了使用基因本体论(去)分析,包括分子功能(MF)、生物过程(BP)和细胞组件(CC),以及《京都议定书》全书的基因和基因组(KEGG)通路也分析了使用clusterProfiler包(17)中运行语言(3.5.2)版本。

2.7。统计分析

给出的数据 。的是用于比较分类变量的差异和学生的测试是用于比较两组之间的差异。使用kaplan - meier生存曲线和生存率较分析结肠癌患者的存活率。多变量Cox比例风险回归模型进行探索多个变量在结肠癌患者的预后价值。miR-28-5p预测价值的临床特征是使用接受者操作特征(ROC)曲线。所有统计分析使用语言(3.4.1版本)。 被认为是表明一个统计上的显著差异。

3所示。结果

3.1。表达式的miR-28-5p胃肠道癌症

表1上市的结肠癌患者的基线数据。所有组织病理学类型结肠直肠癌的腺癌在三个数据集,和COAD阶段的评估是基于美国癌症联合委员会标准,8日版。通过分析的表达式值miR-28-5p TCGA胃肠道癌症使用数据集,我们发现miR-28-5p的表达显著增加COAD与相应正常组织( ),但是我们没有找到能谱的显著差异( ),LIHC ( ),和阅读( ),而表达miR-28-5p降低胆固醇和STAD比相应的正常组织( )。GSE49246和临床结肠癌组织的数据还显示,miR-28-5p增加结肠癌组织中与相邻正常组织(GSE49246: ;我们的数据: )。数据1 (b)和1 (c)。这些结果表明miR-28-5p增加结肠癌。

3.2。miR-28-5p协会与临床特征

如表所示2,TCGA COAD miR-28-5p的表达数据集是关于病人的年龄和M阶段显著差异( ),和miR-28-5p的表达的老年患者和患者在M1阶段高于年轻病人和病人在M0阶段。然而,没有发现显著差异对于T台,N阶段,临床阶段( )。GSE49246的数据表明,miR-28-5p的表达没有明显的患者的性别和年龄的差异( )。也观察到类似的结果我们的数据,我们的研究结果还发现,miR-28-5p的表达显著增加癌症在推进临床阶段(3 + 4)相比,早期临床阶段(1 + 2)的值为0.005,表明miR-28-5p是结肠癌的远处转移密切相关。

3.3。miR-28-5p结肠癌患者的预后价值

TCGA的数据集的结果显示,高表达的miR-28-5p表示结肠癌患者的生存期短;与log-rank值为0.004,这一结果证实了我们的数据,log-rank值是0.031。TCGA的多元Cox回归分析和我们的数据进一步显示,miR-28-5p是结肠癌患者预后的独立因素(TCGA数据集: ;我们的数据集: ),表明miR-28-5p是一个很好的预后指标总体结肠癌患者的生存期。参见图2。

3.4。关节的影响结合miR-28-5p与临床特征

为了识别更多的预测结肠癌的预后指标,我们结合miR-28-5p的表达与TNM TCGA阶段和临床阶段使用的数据,发现与TNM miR-28-5p阶段和临床阶段的不同组合与生存有关结肠癌患者(图3)。多变量Cox回归还透露,这些组合可以作为独立的结肠癌患者的预后指标( )(表3)。

3.5。预测价值miR-28-5p临床特征

由于我们的数据的小样本大小,我们使用的数据,TCGA检查miR-28-5p和临床特征之间的关系。我们把临床特征分为二进制变量的预测值和测试miR-28-5p使用ROC分析。如数据所示4(一)- - - - - -4 (d)的预测价值miR-28-5p这些临床特征是主持,与T阶段( ),N阶段( ),M阶段( ),和临床阶段( ),分别。

3.6。miR-28-5p目标基因的功能分析

miR-28-5p mirDIP数据库确定711目标基因(补充材料(可用在这里));我们选择第一个400目标基因的功能分析。最浓缩的分析表明,BP是化学突触传递的调制和CC presynapse;MF是蛋白质的丝氨酸/苏氨酸激酶活性。最浓缩的KEGG通路PI3K-Akt信号通路(图5)。

4所示。讨论

有几个优点使用microrna与信使rna和蛋白质相比,癌症预后的生物标志物。首先,候选人microrna的数量远远小于蛋白质编码mRNA。第二,microrna是高度稳定的,特别是在formalin-fixed,石蜡包埋组织与mrna。第三,存在方法灵敏度高,检测的有成本效益的microrna。的限制包括样本必须通过质量控制,以避免高降解核酸或污染的microrna发布的其他细胞或组织(18]。

miR-28-5p基因内microrna的,据报道已下调表达在一些肿瘤类型,如肝细胞癌(19和肾细胞癌20.),但也调节在其他癌症,如卵巢、食管和宫颈癌9,21,22]。关于结肠癌,miR-28-5p的表达不一致在先前的研究14,15]。结果不一致的原因可以归因于不同的样本或检测方法或不同的样本类型,如组织标本或血清样本。在这项研究中,我们确定的表达miR-28-5p TCGA在结肠癌组织中,使用的数据来自数据集,地理数据集,分别是使用RNA序列或微阵列技术来测试miR-28-5p的表达,我们也决定使用中存在miR-28-5p在肿瘤组织的表达方法和执行miR-28-5p目标基因的功能分析,提供一个更可靠的结果与先前的研究相比。

先前的研究已经表明miR-28-5p调控细胞增殖、迁移,入侵,在CRC (23,24]。TCGA在这项研究中,通过分析数据、地理数据集,和我们的临床标本,我们发现miR-28-5p的表达增加结肠癌组织中与相应正常组织相比,这表明miR-28-5p可能作为癌基因过程中结肠致癌作用。这个结果是相反Tsiakanikas et al。14报告,分析182年miR-28-5p CRC的表达和86成对非癌变结直肠粘膜。此外,虽然没有明显的差异不同的T台,N阶段,我们发现miR-28-5p显著增加结肠癌在M1阶段与M0阶段相比,表明miR-28-5p的表达与结肠癌的发展。

病人在推进TNM阶段或临床阶段可能会有不良预后。因此,发现生物标记物,可以检测结肠癌前预先TNM阶段或临床阶段可能会增加早期干预,提高患者的生存的机会。目前,许多microrna已被证明是有用的生物标记物早期检测的CRC (25- - - - - -27]。在以前的报告(13),miR-28-5p主要结肠癌组织中表达下调是显示与肝转移的组织。在最近的一项研究中,王et al。28)报道,血清miR-28-5p表达与TNM阶段和肝脏转移。TCGA在这项研究中,我们的数据和数据显示,miR-28-5p与远处转移的结肠癌,虽然没有发现协会在淋巴结转移,表明高表达miR-28-5p表明结肠癌的肿瘤远处转移的机会。

分子生物标记物治疗决策过程中的一个重要的作用,因为他们可以为病人接受个人指标化疗干预措施。尽管miR-28-5p据报道异常表达在多种人类癌症8,9,11]。然而,有限的知识关于之间的关系可用miR-28-5p表达与结肠癌患者的生存。在目前的研究中,我们分析了miR-28-5p对结肠癌患者的预后价值,发现结肠癌患者的高表达miR-28-5p与一个贫穷的生存有关。进一步分析使用多变量Cox分析还表明,miR-28-5p是一个独立的结肠癌患者的预后指标。这些结果符合Tsiakanikas et al。14)报告显示,高表达的miR-28-5p表示可怜的CRC患者的无病生存期和总生存期。

自上述结果表明miR-28-5p与结肠癌的转移,我们进一步研究了miR-28-5p的预测价值的临床特征使用ROC分析。然而,结果表明预测值是温和的,包括TNM阶段和临床阶段,这意味着我们不能用miR-28-5p显然将患者分为早期或高级TNM阶段和临床阶段。同样,我们也探讨了组合miR-28-5p临床特征;通过结合miR-28-5p表达与TNM阶段和临床阶段,我们发现这些组合可以清楚地把病人分成四组,可以作为独立的预测因子在结肠癌患者生存,这表明这些组合可以显著提高直肠癌患者的预后价值。

关于miR-28-5p机制监管的癌细胞,先前的研究发现miR-28-5p抑制CAMTA2表达和调节结肠癌进展通过抑制Wnt /β连环蛋白信号(29日]。直接目标基因miR-28-5p, SSRP1促进CRC进展和负受miR-28-5p [24]。miR-28-5p也减少了CRC细胞增殖、迁移和入侵体外通过抑制CCND1表达式(30.]。在目前的研究中,我们确定了miR-28-5p的潜在目标基因,通过生物信息学分析显示这些目标基因的功能;这些结果有助于揭示miR-28-5p在疾病的可能机制。

相比之下,Tsiakanikas et al。14)的研究中,我们的研究只关注结肠癌,和其他数据集的结果验证,比先前的研究提供一个更可靠的结果。然而,一些限制需要注意。首先,我们临床结肠癌组织的样本容量小;更大数量的样品是必要的,以验证这些结果。第二,结肠癌是由染色体微卫星不稳定和不稳定特性,但我们的研究没有分析这些因素的影响。第三,一些重要的基因突变,这些p53, k - ras基因突变频繁发生在结肠癌,但我们没有分析miR-28-5p和这些基因之间的联系。第四,虽然我们的目标基因进行功能分析miR-28-5p利用生物信息学方法,miR-28-5p需要探索利用的生物功能在活的有机体内和在体外实验。因此,进一步的研究是需要考虑这些因素,为了确认预后和miR-28-5p在结肠癌的早期预测价值。

5。结论

目前的研究表明表达miR-28-5p增加结肠癌和远处转移的癌症有关。高表达的miR-28-5p表明结肠癌患者的不良预后,这可能成为一个独立的预后指标。

缩写

儿童权利公约:	结肠直肠癌
TCGA:	癌症基因组图谱
地理:	基因表达综合
操作系统:	总生存期
中华民国:	接受者操作特性
CAMTA2:	钙调蛋白结合转录激活2
CCND1:	细胞周期蛋白D1
存在:	定量实时聚合酶链反应。

数据可用性

答:是的。备注:数据用于支持本研究的结果包括在本文中。(表1)。

的利益冲突

作者声明没有竞争的经济利益。

作者的贡献

研究概念和设计提出了LJL和子。收集和汇编的数据被XMZ和LKZ贡献。这个实验是由XMZ TYL。数据分析和解释了HBL, TYP, XMZ。所有作者写了和回顾了手稿。吉林李和李可治了同样的工作。

确认

这项工作是由广西卫生研究项目(不支持。Z20180626;Z20180627;Z20180613)。

补充材料

miR-28-5p mirDIP数据库确定目标基因。(补充材料)

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版权

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