脊柱结核患者M1/M2巨噬细胞及相关细胞因子的临床意义

摘要

出身背景．巨噬细胞是重要的免疫细胞结核分枝杆菌（结核分枝杆菌)为了进一步研究脊柱结核（TB）患者的疾病发展程度，我们进行了巨噬细胞极化的研究。方法．本研究纳入36例脊柱结核患者和25例健康对照组。苏木精-伊红(H&E)染色观察脊髓组织结核性肉芽肿的特异性形态。Ziehl-Neelsen (ZN)染色法观察细菌的存在和分布。免疫组化(IHC)检测巨噬细胞特异性分子CD68。M1巨噬细胞发挥促炎作用，包括特异性分子一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, iNOS)和相关细胞因子肿瘤坏死因子-α（肿瘤坏死因子-α)和干扰素-γ（IFN-γ).M2巨噬细胞发挥抗炎作用，包括特异分子CD163和相关细胞因子白细胞介素-10（IL-10）。以上标记均通过实时定量PCR（RT-PCR）、酶联免疫吸附试验（ELISA）和IHC检测。后果．脊柱结核患者HE染色可见典型的结核性肉芽肿。ZN染色示干酪样坏死组织及朗格汉斯多核巨细胞周围阳性表达Ag85B。同时免疫组化结果提示CD68、iNOS、CD163、IL-10、TNF-α和干扰素-γ在结核性肉芽肿周围表达，其水平在紧密组织中明显高于远处组织。RT-PCR和ELISA检测结果显示IL-10、TNF-α和干扰素-γ结核病患者的水平也高于健康对照组。结论．本报告强调，在脊柱结核患者的组织和外周血中存在两种类型的巨噬细胞极化(M1和M2)。巨噬细胞也发挥促炎和抗炎作用。巨噬细胞极化参与脊柱结核感染。

1.导言

结核分枝杆菌（结核分枝杆菌)是一种引起结核病（TB）的细胞内寄生细菌。结核病是对人类威胁最大的传染病之一，结核病患者约占世界人口的三分之一。随着耐药性的不断蔓延结核分枝杆菌、人体免疫机能丧失病毒(艾滋病毒)引起的疾病发病率/结核分枝杆菌合并感染正在增加[1，2]。结核病主要通过呼吸道传播。一旦感染，它可以通过血液传播到多个系统，如骨骼系统和消化系统。肺外结核病约占结核病患者的50%。其中，骨骼和关节结核最常见于脊柱结核分枝杆菌脊柱结核的原发病灶可通过血液、淋巴管、胸膜及淋巴结病变直接扩散至椎体边缘[3.，4]，进一步导致椎体或椎间盘破坏，脊柱畸形和功能障碍，甚至截瘫和死亡[5，6].过敏和免疫反应与结核分枝杆菌感染，导致三种基本病理改变，包括渗出、增生和变性/坏死。在疾病早期或机体抵抗力低，伴有大量细菌、强毒力、强超敏反应时，病理表现主要为浆液性或浆液性蜂窝织炎，其特点是在炎症因子作用下大量中性粒细胞浸润和巨噬细胞迁移至病灶，从而清除结核分枝杆菌［7]．如果早期控制是不恰当的，结核性肉芽肿，TB感染的特征结构，将出现[8]结核性肉芽肿由巨噬细胞、上皮样细胞、朗格汉斯多核巨细胞、淋巴细胞和少量成纤维细胞组成，主要病理表现为组织增生。此外，随着疾病的进一步发展，最终可能发生干酪样坏死。

当结核感染是处于早期阶段，病情进展缓慢，骨质破坏是温和的。此时，传统的非手术治疗可用于缓解它。然而，当病情进展明显，椎体和椎骨断裂，椎体明显破坏，骨缺损严重，椎体的稳定性被破坏。这表明疾病的过程是在疾病发展的阶段。此时，病人需要手术治疗，以防止病情进一步恶化。

巨噬细胞是主要的杀伤和清洁效应细胞结核分枝杆菌，但它们也是寄主细胞结核分枝杆菌传染它们参与结核肉芽肿发生、发展和转归的全过程，在结核感染的整个免疫过程中发挥重要作用。巨噬细胞是先天性免疫细胞，表达MHC II类，使其能够通过T细胞激活启动适应性免疫反应。脊髓组织巨噬细胞表达CD68和HLA-DRA[9]巨噬细胞是一组异质性细胞，可分为经典活化巨噬细胞（M1）和交替活化巨噬细胞（M2），它们起促炎（M1）和抗炎（M2）作用[10]研究发现巨噬细胞极化与结核病的发生和发展有关[11，12]然而，巨噬细胞极化和相关细胞因子在脊柱结核中的作用尚未阐明。在本研究中，我们重点研究了脊柱结核，并研究了巨噬细胞中不同极化类型和相关细胞因子的表达，以进一步了解脊柱结核的疾病进展。

2。材料和方法

2.1.主题

这是一项描述性观察性研究。36例脊柱结核患者，其中男性17例，女性19例，平均年龄56.2岁(4-77岁)。取2017年1月至2018年12月在新疆乌鲁木齐市两家综合医院脊柱外科治疗的脊柱结核患者术后病变、远处椎管旁软骨组织、结缔组织，同时采集外周血。同时，健康受试者( ）从2017年1月到2018年12月在两家医院患者作为对照组，并收集外周血。

脊柱结核的诊断标准如下:(1)有典型结核感染症状的患者，包括低热、盗汗、体重减轻、乏力;(2)有脊髓压迫症状的患者，包括疼痛、肌动力障碍、肌肉紧张、肌腱反射、活动受限、脊柱畸形;(3)阳性患者结核分枝杆菌抗体；（4）结核性肉芽肿患者；（5）影像学上具有脊柱结核典型特征的患者，包括骨髓水肿、终板侵蚀、椎体破坏和脊柱压迫；（6）排除患有其他免疫、肿瘤性疾病和HIV感染的患者。

所有患者均书面同意将其标本用于研究目的，但没有一人是可识别的。该研究得到了新疆医科大学伦理委员会的批准。

2.2.抗体

我们使用的抗体进行免疫组化(IHC)染色，检测组织中以下指标的表达:iNOS (Abcam, UK)、CD68 (Wuhan Boster, CN)、Ag85B、CD163、IL-10、TNF-ɑ和干扰素-γ（北京生物科技有限公司，中国）。

2.3.组织准备

本研究收集的组织样本为病变部位的骨组织和结缔组织，用生理盐水冲洗后，将组织样本固定在4%多聚甲醛中24-48小时 h、 组织在10%EDTA脱钙液中脱钙，乙醇梯度脱水包埋后获得石蜡切片。

2.4。抗酸（ZN）染色

组织切片脱蜡并在60℃下用carbol品红染色1小时 H用盐酸和乙醇脱色30-60小时后 秒，组织切片用亚甲基蓝重新固定1小时 用自来水冲洗后，在油显微镜下观察组织切片。

2．5．苏木精-伊红(H&E)染色

H＆E staining was performed according to routine procedure: hematoxylin staining for 1 min, eosin staining for 3 min, 1% hydrochloric acid ethanol differentiation, PBS blue, ethanol gradient dehydration, neutral gum seal, and microscopic observation of tissue morphology.

2.6.免疫组织化学（IHC）染色

组织切片在室温下用3%过氧化氢孵育后进行胃蛋白酶抗原修复，然后用山羊血清封闭切片，然后制备一抗（Ag85B，1 : 300；CD68，1 : 200；iNOS，1 : 800；CD163，1 : 600；IL-10，1 : 400；肿瘤坏死因子-α， 1: 600;和干扰素-γ加1:50)，4℃孵育过夜。用生理盐水冲洗后，加入二抗，室温孵育1 h。最后用DAB显色剂显影。标本经苏木精反染色后在显微镜下观察。ImageJ处理免疫组化染色阳性表达区。

2.7。rt - pcr

EDTA anticoagulated peripheral blood (2 ml) was taken from each participant, and the red blood cells were broken by Lysate. Total RNA was extracted from the leukocyte by a TRIzol reagent (Invitrogen, US). RNA concentration (>80 ng/μl） 纯洁( ）用核酸定量仪测定。根据试剂盒说明书(Takara, Japan)逆转录合成cDNA。RT-PCR反应体系如下μl cDNA，1 μl正向引物和反向引物，12.5 μl TB绿色预混料（不含Taq）和8.5 μl DEPC处理水。引物序列见表1以GAPDH作为内对照。通过比较周期阈值法（2）分析获得的mRNA表达水平^-ΔΔT.）.无论脊柱结核组还是对照组，平均Δ对照组的CT值作为参考标准，即 和 ．然后，使用（2）^-ΔΔT.)获取最终数据进行统计分析。

2.8。ELISA

从每个受试者的黄色采血管(含分离胶和促凝剂)中提取血清样本。血清IL-6, TNF-水平α和干扰素-γ按照ELISA试剂盒说明书(eBioscience, Austria)检测。在450nm的单波长下检测吸光度(A)。根据标准曲线测定细胞因子浓度。

2.9。统计分析

本研究中的所有实验数据均通过SPSS 22.0和GraphPad Prism 8进行统计分析。定量数据表示为 ．的 -测试用于比较各组之间的差异。 被认为具有统计学意义。

结果

3.1.临床数据分析

观察脊柱结核的CT (computed tomography, CT)和MRI (magnetic resonance imaging, MRI)结果，发现以下病例:(1)柱破坏;(2)椎崩溃;(3)两组间脓肿集合大，脓肿壁薄，多椎体受累，终板糜烂，椎间盘受累;(4)罕见椎旁组织影及骨螯合硬化。我们发现大多数脊柱结核患者年龄在40岁以上，无论他们的职业、性别、种族等。患者因胸部和背部疼痛或双下肢瘫痪而入院。x线提示病变部位有不同程度的椎体破坏或骨质增生，以及椎旁脓肿所致的椎旁影。脊柱结核患者c反应蛋白(CRP)水平高于对照组;然而，由于脊柱结核的非急性期，很少看到白细胞的增加2）.

３．２．脊柱结核组织ZN染色结果

锌染色可见结核性肉芽肿周围及内部有大量抗酸杆菌（AFB），约3株 μm长度。所述抗酸杆菌中细长，红染色，nonrefractive，并略微弯曲的，并且它们被明确地分布在干酪样坏死或巨噬细胞内（图1(一)）.

3.3.Ag85B的IHC

Ag85B是表达最丰富的蛋白质结核分枝杆菌。它是myc途径中的一种肌溶性转移酶，与Ag85A和Ag85C一样催化脂肪酸支原体从一种海藻糖单支酸转移到另一种海藻糖单支酸，产生海藻糖二支酸和游离海藻糖，有助于构建细胞壁[13]．如图所示1 (b)Ag85B的阳性染色为棕色颗粒，分布于病变坏死部位、朗格汉斯多核巨细胞和上皮样细胞。与远侧组织相比，近侧组织中Ag85B的表达显著高于远侧组织( ）（数字1 (c)和1（d）)与锌染色结果一致。由于IHC的阳性范围比ZN染色更明显和广泛，我们使用两种方法来提高阳性率。

3．4．他走时染色

在H＆E染色，致密组织可见典型的结核性肉芽肿。中央可见干酪样坏死，周围有放射状排列的上皮样细胞，以及大量巨噬细胞和朗格汉斯多核巨细胞。最外层有淋巴细胞浸润，偶有纤维组织浸润。朗格汉斯多核巨细胞是结核性肉芽肿中典型的多核巨细胞。其形态多为马蹄形，体积大，胞质丰富，髓质呈粉红色(图)2（a）).远处组织偶尔出现炎性浸润或出血（图2（b））.

3.5.巨噬细胞极化特征分子的IHC分析

CD68免疫组化显示结核性干酪样坏死周围有棕色颗粒，与远处组织相比，靠近组织的巨噬细胞膜上有阳性表达(图)3.（a1）和（a2））。一氧化氮合酶（iNOS）是一种由损伤或感染引起的催化酶。iNOS激活后，产生大量NO，增强氧化应激程度，促进炎症因子的表达，从而消除细菌[14]．iNOS作为特征性分子，在病灶周围M1巨噬细胞的胞浆或细胞核中呈阳性(图)3.(b1))。CD163在大多数M2巨噬细胞中表达，具有抗炎作用，与iNOS的促炎作用相反。CD163显示棕黄色颗粒(图3.(c1))，两者主要分布于干酪样坏死组织周围巨噬细胞的胞浆中，偶见于朗格汉斯多核巨细胞。然而，远端组织中的iNOS和CD163呈弱阳性(图)3.（b2）和（c2））。与远处组织相比，阳性表达区巨噬细胞相关分子的表达水平（%）显著升高（图4）.

3.6.巨噬细胞极化相关细胞因子

我们收集36例脊柱结核患者和25例健康对照者的外周血，从mRNA和血清水平分析巨噬细胞极化相关细胞因子的表达-α和干扰素-γIL-10是M2巨噬细胞的主要相关因子，RT-PCR结果显示，两组巨噬细胞中IL-10、TNF-1、IL-10、IL-10、IL-10、IL-10、IL-10、IL-10、IL-10、IL-10、IL-10、IL-10、IL-10、IL-10、IL-10、IL-10、IL-10、IL-10、-α和干扰素-γ在外周血白细胞中表达，脊柱结核患者的表达水平高于对照组。其中，IL-10和IFN水平升高-γ更为明显且具有统计学意义。（图5(一个)）.血清IL-10、TNF-水平α和干扰素-γ脊柱结核组的死亡率高于对照组，差异有统计学意义( ）(图5 (b)）.

我们发现了高水平的IL-10, TNF-α和干扰素-γ在外周血中因此，我们收集了脊柱结核患者结核病变组织附近和距离结核病变组织较远的部位进行免疫组化染色，进一步证实巨噬细胞极化相关细胞因子在脊柱结核中的表达。IL-10检测结果显示，干酪样坏死周围细胞膜上有褐色颗粒(图)3.（d1）TNF-α-和干扰素-γ-阳性染色显示坏死灶周围的细胞质中有棕黄色颗粒(图)3.（e1）和（f1））。它们在巨噬细胞和朗格汉斯多核巨细胞中均呈阳性，而在结核病变组织远处呈弱阳性表达（图3.(d2)， (e2)和(f2))巨噬细胞相关细胞因子的结果与TB病变组织的距离相比具有统计学意义(图)4）.

4.讨论

在本研究中，我们分析了36例脊柱结核患者手术标本中巨噬细胞极化的类型。通过分析每位患者的临床资料，我们发现脊柱结核患者因胸腰痛等临床特征入院。一些患者还表现出双下肢麻木和无力等症状。这些结果表明，脊柱结核患者在疾病早期的生活质量降低。同时，这些患者的血中CRP和单核细胞在首次住院期间增加。可以解释的是，对于需要手术治疗的脊柱结核患者，人体可能会对结核的繁殖和破坏产生急性反应结核分枝杆菌．因此，有必要通过研究巨噬细胞极化是否参与疾病过程来了解疾病免疫程度。

的结核分枝杆菌感染受免疫和致病因素共同调节[15，16]．人体免疫方面的研究主要集中在各种细胞因子对结核肉芽肿的调控以及T细胞在结核肉芽肿发生过程中的功能和类型。另一方面，对病原菌的研究主要集中在诱导和干预结核性肉芽肿形成的机制上，如毒力因素等。巨噬细胞上的甘露糖受体可以介导巨噬细胞与阿拉伯甘露聚糖的结合结核分枝杆菌，因此，结核分枝杆菌被吞噬[17]．先前的研究[18]研究表明肺泡巨噬细胞在清除肺泡巨噬细胞中起作用结核分枝杆菌但巨噬细胞在脊柱结核中的作用却鲜有报道。

巨噬细胞在结核发病机制中有双重作用，因为巨噬细胞既是主要的宿主细胞，也是防御结核的第一道防线结核分枝杆菌感染。我们使用IHC染色检测病变组织中巨噬细胞特异性分子的表达，发现CD68在干酪样坏死的周围细胞中阳性表达；CD68是巨噬细胞的特征性标记物[19]，提示大量巨噬细胞浸润。在干酪样坏死周围，结核分枝杆菌巨噬细胞是杀死细菌的主要效应细胞，聚集在病灶周围，起到杀死结核杆菌的作用。

目前，M1/M2巨噬细胞极化的概念虽然过于简单化，且主要基于体外数据，但仍然是描述巨噬细胞激活的最佳方法之一。M1巨噬细胞通过引发必要的促炎反应和连接固有免疫和适应性免疫，在宿主防御的关键部位发挥作用。M1巨噬细胞主要释放肿瘤坏死因子-等促炎因子α（肿瘤坏死因子-α)和白细胞介素-6 (IL-6)和杀伤结核分枝杆菌在早期阶段通过吞噬作用感染，作为抗原呈现并启动适应性免疫反应。在我们的研究中，iNOS作为M1巨噬细胞特异性分子，在结核病病变组织中有较高的表达。可能是当结核分枝杆菌感染脊柱后，M1巨噬细胞参与促炎作用并启动宿主防御机制。

TNF-αα［20]是由巨噬细胞M1产生的细胞因子，并已促进对白细胞的细胞因子，血管内皮细胞，和结缔组织的效果。与此同时，TNF-α也是一种骨吸收诱导剂，通过诱导成骨细胞表达NF，促进破骨细胞的分化和吸收-κB受体活化剂的配体和M-CSF，从而抑制脊椎结核灶。然而，升高的TNF-α的表达α可损伤结核患者椎体松质骨，导致椎间盘退变坏死，是导致椎间隙消失的原因之一。干扰素-γ是一个重要的因素在抗结核分枝杆菌其在血清中的高表达能有效抑制细胞内病毒的生长和扩散结核分枝杆菌．

与此相反，M2巨噬细胞是免疫调节关键由通过诱导组织愈合和重塑[促进炎症消退和防止恶化，慢性炎症状态，以及维持组织稳态的21]．M2巨噬细胞通过分泌白细胞介素-10 (IL-10)抑制炎症反应，在免疫耐受和受损组织修复中发挥作用。CD163本质上有一种自我平衡的活性。CD163最近被发现与巨噬细胞的M2极化有关。特别是CD163被认为是M2a和M2c极化状态的标志[22]．另外，在本工作中，在脊柱TB病变组织中观察到CD163阳性的巨噬细胞一显著增加。我们发现，IL-10的表达水平的脊柱TB组，这与M2巨噬细胞的增加相一致，被显著增加。IL-10施加电阻和间隙结核分枝杆菌在宿主中通过调节免疫平衡，释放免疫介质和呈递抗原。

iNOS和CD163参与两种相反的活性，促炎(M1)和抗炎(M2)功能。iNOS和CD163通路之间的相互作用是复杂的。在图5，我们报道了iNOS (M1标记)和CD163 (M2标记)在病变组织中高表达，提示在脊柱结核患者的结核性肉芽肿中存在两种不同类型的巨噬细胞，发挥促炎和抗炎作用[23]．M1巨噬细胞产生的炎性因子和激活适应性免疫。M2巨噬细胞对免疫应答具有抑制效果，抑制抗原呈递和T细胞增殖，发挥抗炎症反应，减弱针对TB感染细胞免疫，从而促进慢性结核感染[24]．

5.结论

结核性肉芽肿导致骨破坏的机制是复杂的。在本研究中，我们发现巨噬细胞极化与脊柱结核感染密切相关。我们的研究表明，在需要手术的脊柱结核患者中，主要有两种类型的巨噬细胞极化（M1和M2），分别起到促炎和抗炎作用。两者都是协调和拮抗的。通过研究巨噬细胞极化的类型，我们可以观察需要手术治疗的脊柱结核的疾病程度。为了进一步了解疾病的发展，我们希望在未来的研究中，我们可以研究其机制ism，了解更多有关脊柱结核的信息。

数据可用性

用于支持该研究结果的数据包括在项目之内。

披露

资助者没有参与手稿的写作或决定提交出版，也没有参与任何数据的收集、分析或解释;试验设计;病人招募;或任何与研究相关的方面。

利益冲突

作者宣称不存在竞争利益。

作者的贡献

王亮、尚晓倩对这项工作贡献相当。

致谢

本研究得到中国国家自然科学基金（81660353）、新疆科学部科研项目（2016D01C93）和新疆重大科技项目（2017A0300 6-2）的支持。

工具书类

1. J.E.López Ramos，N.Macías Segura，B.Cuevas Cordoba等人，“结核病诊断的改进”结核分枝杆菌免疫优势肽和血清宿主生物标记物，“医学研究档案，第49卷，第3期，第147-153.e1页，2018年。视图:出版商网站|谷歌学者
2. C. Schutz, D. Barr, B. B. Andrade等，“hiv相关结核病住院患者死亡率的临床、微生物和免疫学决定因素:一项前瞻性队列研究，”公共科学图书馆医学，第16卷，第5期。第7条e1002840, 2019。视图:出版商网站|谷歌学者
3. S.Chhawra、R.Jain、R.Aggarawal和A.Pandey，“一例罕见的桡骨头骨骺动脉瘤性骨囊肿，除遗传因素外，其易感因素为肘部创伤结核，”骨科病例报告杂志，第9卷，第5期。1，第23-27页，2019。视图:出版商网站|谷歌学者
4. Ma，Z.Lv，J.Wang和J.Lu，“IL-10基因多态性与脊柱结核的关系，”医学监护仪，第25卷，第4901-4906页，2019。视图:出版商网站|谷歌学者
5. S.Kasempimolporn、W.Thavekarn、K.Promrungreang、O.Khow、S.Boonchang和V.Sitprija，“提高了纸条试验对潜伏性结核病的血清诊断敏感性，”临床与诊断研究杂志，第11卷，第5期。第6页DC01-DC03, 2017。视图:出版商网站|谷歌学者
6. I.M.Orme，“预防结核病感染而非疾病的疫苗：生理学和免疫学方面，”肺结核(苏格兰爱丁堡)，第101卷，第210-216页，2016年。视图:出版商网站|谷歌学者
7. A.M.Ginsberg、M.Ruhwald、H.Mearns和H.McShane，“临床开发中的结核病疫苗，”肺结核， vol. 99, pp. S16-S20, 2016。视图:出版商网站|谷歌学者
8. S.Marino、C.Hult、P.Wolberg、J.J.Linderman和D.E.Kirschner，“维度在理解肉芽肿形成中的作用，”计算（巴塞尔），第6卷，第2期4、2018年第58页。视图:出版商网站|谷歌学者
9. M. J. Wood, A. Leckenby, G. Reynolds等人，“巨噬细胞增殖可区分膝骨关节炎患者的2个亚组。”江森自控的洞察力，第4卷，第4期。2、2019。视图:出版商网站|谷歌学者
10. Y.唐，赵L.，N雷，陈P.和Y.张，“克罗恩病患者，在单核/巨噬细胞的表型抑郁症表现出改变和增加促炎细胞因子产生，”消化系统疾病，第38卷，第211-221页，2019年。视图:出版商网站|谷歌学者
11. A.M.Andersson、M.Larsson、O.Stendahl和R.Blomgran，“凋亡中性粒细胞的胞吐作用增强了对细胞凋亡的控制结核分枝杆菌以髓过氧化物酶依赖的方式在HIV共同感染的巨噬细胞中，“先天免疫杂志，第1-13页，2019。视图:出版商网站|谷歌学者
12. Gao X. Gao, C. Wu, X. Wang et al.， " The DosR antigen Rv1737c from结核分枝杆菌在结核病感染中具有炎症调节作用。斯堪的纳维亚免疫学杂志，第89卷，第1期，第e12729条，2019年。视图:出版商网站|谷歌学者
13. N.Che，Y.Qu，C.Zhang，L.Zhang和H.Zhang，“细菌和抗原Ag85B双重染色提高肺结核病理诊断的准确性，”临床病理学杂志，第69卷，第7期，第600-606页，2016年。视图:出版商网站|谷歌学者
14. V.Nadella，R.Ranjan，B.Senthilkumaran等人，“鬼臼毒素和芦丁调节M1（iNOS+）巨噬细胞并减轻致命辐射（LR）诱导的小鼠炎症反应。”免疫学前沿，第10卷，第106页，2019年。视图:出版商网站|谷歌学者
15. W. S. Kim, I. D. Jung, J. S. Kim等人，”结核分枝杆菌GrpE是一种热休克应激反应性伴侣，通过TLR4介导的树突状细胞激活，促进Th1偏向性T细胞免疫反应细胞和感染微生物学的前沿，第8卷，第95页，2018年。视图:出版商网站|谷歌学者
16. A.汗，V. K.辛格，R. L.亨特，和C.贾格纳，“巨噬细胞的异质性和可塑性肺结核，”白细胞生物学杂志，卷。106，没有。2，第275-282，2019。视图:出版商网站|谷歌学者
17. S. Mehra, X. Alvarez, P. J. Didier等人，“肉芽肿与对结核病的保护和免疫调节机制相关结核分枝杆菌”,传染病杂志第207期7, pp. 1115-1127, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者
18. A.C.Rothchild，G.S.Olson，J.Nemeth等人，“肺泡巨噬细胞产生非规范的NRF2驱动的转录反应结核分枝杆菌体内，”科学免疫学，第4卷，第37号，第EAAW66932019条。视图:出版商网站|谷歌学者
19. Y. Kono, H. Saito, W. Miyauchi等，“胃癌组织中pd -1阳性巨噬细胞增多与胃癌患者的不良预后密切相关，”骨髓细胞癌，第20卷，第2期。1，第175页，2020年。视图:出版商网站|谷歌学者
20. A.Ruiz、S.Guzmán-Beltrán、L.E.Carreto Binaghi、Y.Gonzalez和E.Juárez，“来自致命病毒的DNA结核分枝杆菌诱导肿瘤坏死因子-αM1极化巨噬细胞的产生和自噬，“微生物发病机制，第132卷，第166-177页，2019年。视图:出版商网站|谷歌学者
21. L. Lisi, G. M. P. Ciotti, D. Braun等，“作为小胶质细胞分化M1和M2标记的人胶质母细胞瘤及其周围正常实质中iNOS、CD163和ARG-1的表达”，神经学字母， vol. 645, pp. 106-112, 2017。视图:出版商网站|谷歌学者
22. T. Isohisa，J.浅井，M.金丸等人，“CD163阳性巨噬细胞浸润预测结节病系统性受累，”皮肤病理学杂志2020年。视图:出版商网站|谷歌学者
23. Chen，B.Yang，J.Tian等人，“牙囊干细胞通过分泌TGF改善脂多糖诱导的炎症-β3和TSP-1诱导巨噬细胞M2极化细胞生理学与生物化学，第51卷，第5期，第2290-2308页，2018年。视图:出版商网站|谷歌学者
24. A. Refai，S. Gritli，M. R. Barbouche和M. Essafi，“结核分枝杆菌毒力因子ESAT-6驱动朝向促炎性表型M1巨噬细胞分化，并随后将其切换为抗炎M2表型，”细胞和感染微生物学的前沿， 2018年第8卷，第327页。视图:出版商网站|谷歌学者

版权

版权所有©2020梁王等。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。