KIF20A预测贫困患者的生存,促进结直肠癌肿瘤恶化JAK / STAT3信号通路

文摘

驱动蛋白家族成员20 (KIF20A)最近报道相关调节和增加了一些恶性肿瘤的侵袭性和转移。然而,KIF20A在结直肠癌(CRC)的作用尚不清楚。本研究旨在调查的潜在角色KIF20A CRC的发展。生物信息学分析的结果,免疫组织化学染色和免疫印迹分析表明KIF20A在CRC组织与邻近正常组织相比。高表达KIF20A CRC组织与深度有关的入侵,淋巴节点转移、远处转移、TNM阶段。此外,kaplan meier生存分析显示,CRC患者高KIF20A表达了可怜的预测。Cox回归分析显示,KIF20A CRC患者是一个独立的预后因素。进一步的研究表明,击倒KIF20A能够减少细胞增殖和迁移通过抑制JAK / STAT3通路。综上所述,我们建议KIF20A中起关键作用的肿瘤发生和肿瘤恶化大肠癌和CRC可以代表一个潜在的治疗目标。

1。介绍

结直肠癌(CRC)是世界上最常见的消化系统恶性肿瘤,与贫穷有关总体存活率由于其高发病率和死亡率(1]。2016年,在美国大约有134490人被发现CRC (2]。在2018年的最新统计,CRC排名第三在恶性肿瘤新发病例在雄性和雌性,但第二次的死亡率(3,4]。尽管CRC检查飞速发展,早期的CRC患者的检出率并没有改善。大约有25%的CRC患者转移的诊断。此外,约有50%的CRC患者会出现转移,从而导致高死亡率的CRC (5]。因此,研究入侵和转移的分子机制CRC的预防和治疗具有重要意义CRC和改善患者的长期存活率。

电机驱动蛋白是一个总科ATP酶活性的蛋白质。他们参与各种细胞的正常的生理活动,包括有丝分裂、减数分裂和细胞内囊泡运输(6,7]。驱动蛋白家族成员20 (KIF20A,也称为MKLP2)位于5号染色体q31.2,起着重要的作用在肿瘤的发生和发展。鉴于KIF20A可以直接与Rab6小GTPase-binding蛋白质和参与高尔基体的动态,它第一次被命名为Rab6-binding驱动蛋白(RAB6KIFL) [8,9]。最近,几项研究已经表明,KIF20A可能发挥重要作用的发展和发展许多不同类型的癌症,包括黑色素瘤(10],乳腺癌[11,12],鼻咽癌[13[],胰腺癌14- - - - - -16),肝细胞癌(17),和肺癌18,19]。因此,KIF20A被认为是一种新的肿瘤相关基因。然而,在CRC KIF20A的表达和作用尚未研究。本研究的目的是调查KIF20A角色和基本机制的CRC的进展。

2。材料和方法

2.1。病人和组织标本

共有105个石蜡样品(包括CRC组织及其与邻近组织)是获得CRC患者接受手术的普通外科,中山大学第一附属医院(FAHSYSU), 2011年。所有标本病理证实癌症中心的中山大学第一附属医院。所有患者的临床特征数据如表所示1。这些患者接受术前化疗或放疗。肿瘤组织学级别和阶段是决定使用第八版的美国癌症联合委员会(与)分期系统(20.]。所有患者随访。后续的时间是2017年12月。新鲜组织标本(包括CRC组织及其与邻近组织)是获得CRC患者接受手术的普通外科,河南大学的淮河医院。本研究经伦理委员会批准,并从每个病人得到书面知情同意。收集后,所有的组织都第一时间snap-frozen液氮和储存在-80°C,直到他们被用于调查。

2.2。生物信息学分析,TCGA数据库

我们应用FireBrowse (http://firebrowse.org/)来检索KIF20A癌和正常组织中表达不同的人群癌症基因组图谱(TCGA)。所有可用的CRC mRNA表达数据从TCGA-CRC从UCSC的齐娜下载(https://xenabrowser.net/)。基因表达数据,包括共有380个肿瘤组织样本50 nontumor样品相比,被用于这项研究。Excel 2016和GraphPad Prism 6.0软件被用于日志₂转换和数据分析。

2.3。免疫组织化学染色(包含IHC)

免疫组织化学染色(包含IHC)如前所述,执行和方法描述部分重复他们的措辞21]。Formalin-fixed,石蜡包埋(FFPE) CRC组织及其与邻近组织从105年串行CRC患者分为4μ米厚片。详细的部分在二甲苯脱蜡、水化分级酒精系列。细胞被置于3%过氧化氢10分钟抑制内源性过氧化物酶活性,然后用PBS。接下来,抗原检索进行柠檬酸缓冲(pH值6.0)使用微波炉。样品沉浸在5%胎牛血清(的边后卫)在室温20分钟阻止非特异性结合位点。然后,幻灯片和一只兔子多克隆抗体anti-KIF20A孵化(Abcam 1: 100年,美国ab104118)一夜之间在4°C和洗了三次磷酸盐(PBS) 5分钟。之后,与生物素化的二次孵化的部分抗体室温1 h和PBS 5分钟洗了三次。最后,幻灯片是轻拍,用苏木精复染色。蛋白质染色是通过显微镜检查评估。

综述了所有部分,由两个独立癌症中心的病理学家。组织确定包含IHC KIF20A的表达中,我们应用一个评分系统基于染色强度和积极彩色肿瘤细胞的百分比。染色强度(SI)分级根据以下标准:0,没有染色;1、弱染色;2、主持染色;3、很强的染色。积极的肿瘤细胞的百分比在总观察细胞在五个随机选择的字段如下:0,没有积极的肿瘤细胞;1、积极的肿瘤细胞或少25%;2、积极的肿瘤细胞25%到50%;3,50%到75%的阳性肿瘤细胞; and 4, more than 75% positive tumor cells. In the statistical analysis, the final staining index (SI) was evaluated by multiplying the percentage of positive tumor cells and staining scores as described by Wang et al. [22]。针对这种方法,与一个部分 算作高KIF20A表达式,和那些吗 算作低KIF20A表达式。

2.4。细胞系

人类CRC细胞系(HCT116、SW480 SW1116, lovos,和LS174T)使用在当前的研究中获得中山大学第一附属医院(FAHSYSU)。这些细胞系在杜尔贝科的修改鹰培养基培养(美国生物产业DMEM)补充10%胎牛血清(美国的边后卫,生物产业)和1%的抗生素青霉素(100 U /毫升和100年μg / ml链霉素)。所有细胞培养在湿润的气氛中5%的有限公司₂在37°C,以供将来使用。

2.5。KIF20A小干扰RNA转染

进一步探索KIF20A表达式的作用在肿瘤的增殖和迁移,细胞转染的siRNA购买Ruibo(广州)。的转染核进行使用Lipofectamine™3000试剂(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)根据制造商的指导方针。48小时后,细胞培养至90%融合进行后续分析。

2.6。定量实时聚合酶链反应(存在)

检测在CRC KIF20A细胞系的表达水平,定量实时聚合酶链反应分析。细胞系的总RNA提取使用试剂盒试剂(Servicebio,波士顿,麻萨诸塞州,美国),和互补DNA提取(互补)通过使用RevertAid合成第一链cDNA工具包(美国沃尔瑟姆热费希尔科学)为用户根据制造商的建议。设计的引物序列如下:GAPDH: 5(向前) - - - - - -ACTTTGGTATCGTGGAAGGACTCAT-3(反向)5 - - - - - -GTTTTTCTAGACGGCAGGTCAGG-3 ;KIF20A(前锋):5 - - - - - -ATCAAAATGGCAATCCCTATGTG-3(反向)5 - - - - - -TCTGGTTCTTACGACCCACTTTT-3 。KIF20A的表达进行了分析使用由于“快速上手”项目普遍SYBR绿色大师(火箭)(瑞士罗氏公司)。

2.7。西方墨点法

西方墨点法进行如前所述[23]。总蛋白提取与radioimmunoprecipitation化验(里帕)缓冲补充1% phenylmethanesulfonyl氟化物(PMSF)。使用BCA蛋白质测定蛋白质浓度量化工具(Solarbio,北京)。相同浓度10% sds - page分离和electrotransferred PVDF膜(美国微孔,Billerica的)。5%脱脂牛奶的膜被封锁在室温下TBS-T 1 h。然后,墨迹都孵化主要抗体人类KIF20A (Proteintech 1: 500年,武汉,中国)β肌动蛋白(Sigma-Aldrich 1: 3000年,美国)一夜之间在4°C,然后兔子或鼠标二级抗体1小时后在室温下与TBS-T洗。洗后,ECL免疫印迹工具包(CWBIO,北京)是用于检测特定的乐队。

2.8。CCK-8数组

进一步确定KIF20A表达水平对细胞增殖的作用,我们用细胞计数Kit-8 (CCK-8, Dojindo分子技术,罗克维尔市,医学博士,美国)来测量细胞增殖根据制造商的指示。细胞增殖,细胞转染48 h后,收获和播种到96孔板的密度2000细胞/。0小时、24小时、48 h, h, 72和96 h, 10μ试剂和90 l CCK-8工具包μl DMEM没有10%的边后卫被添加到每个好,和细胞培养4小时在湿润的气氛中5%的有限公司₂在37°C。每个在一个波长的吸光度450海里(450海里OD值)使用标仪测量。所有数据与GraphPad Prism 6.0软件进行了分析。

2.9。Transwell入侵检测

Transwell钱伯斯(8μ毛孔,美国康宁公司)被用于24-well板来检测细胞入侵。转染48小时后,首先,钱伯斯被安置在24-well包含500个盘子μl DMEM没有下议院和100年10%的边后卫μl DMEM水合物室上30分钟; 细胞在100年被稀释μl血清DMEM和播种的上院24-well盘子。接下来,500年μl DMEM和10%的边后卫是作为化学引诱物添加到众议院。经过24小时的孵化有限公司5%₂在37°C,细胞室的上表面被刮用棉签,和细胞迁移到较低的膜与4%多聚甲醛固定20分钟,结晶紫沾0.1%。我们选择了五个随机领域拍摄和计数。

2.10。伤口愈合实验

总共 转染细胞被播种到6-well板块融合,直到他们达到70 - 80%。融合性的细胞层受伤10μl吸管小费。无菌PBS的细胞被洗,和2毫升新鲜中没有的边后卫被添加到每一个。观察伤口愈合过程在0 h和48 h评估测试细胞的迁移能力。

2.11。统计分析

所有数据使用SPSS 19.0进行分析(美国IBM)软件,和所有数据使用GraphPad Prism 6.0生成软件。分析之间的关系KIF20A在CRC组织的表达和临床病理特征的患者肿瘤进展进行使用测试。生存曲线是评估使用kaplan meier生存率较生存曲线和分析。单变量和多变量分析使用Cox回归分析。所有被认为是统计上的显著差异 。

3所示。结果

3.1。表达式的KIF20A CRC组织

确定表达式的KIF20A CRC, TCGA队列的数据集进行分析,结果表明,KIF20A mRNA表达水平的调节在未配对CRC组织( )相对于正常组织( ,图1(一), )。信使rna表达水平的KIF20A配对CRC组织显著调节的价格相比邻近正常组织( ,图1 (b), )。如表所示2的表达水平,结果表明,KIF20A表现出类似的趋势在其他CRC军团从Oncomine数据库(24- - - - - -30.]。我们发现,蛋白质在肿瘤组织KIF20A水平高于正常组织从我们的医疗中心,由西方墨点法( ,图1 (c))。

3.2。过度的KIF20A与CRC患者的临床特点和预后

评估KIF20A的蛋白表达在人类的CRC肿瘤组织和邻近的正常组织,我们分析了KIF20A包含IHC蛋白表达在人类CRC石蜡包埋标本。数据2(一)和2(b)代表KIF20A包含IHC染色。如图所示,阳性染色信号KIF20A细胞主要分布在细胞质中。结果表明,67名患者(64%)在CRC组织表达显著升高,和38例(36%)较低表达或消极的表达式( )。

之间的关联KIF20A表达水平和CRC患者的临床资料进行了分析测试。我们的研究结果显示,高表达的KIF20A明显与先进的T台( ),N阶段( ),M阶段( ),和TNM阶段( )(表1)。开展kaplan - meier生存分析和生存率较估计KIF20A表达水平CRC患者的预后意义。我们发现高KIF20A表达式与糟糕的总生存期(OS)和无病生存期(DFS)比低KIF20A表达式( ,数据2(c)和2(d))。

此外,单变量和多变量分析是用来比较KIF20A表达的影响和其他的CRC患者预后参数。单变量Cox回归分析证实,肿瘤大小( , , ),分化程度( , , ),T阶段( , , ),N阶段( , , ),M阶段( , , ),TNM阶段( , , ),和KIF20A表达式( , , )明显CRC患者的预后较差。多变量Cox回归分析还表明,分化程度( , , )和更高的表达KIF20A ( , , )与操作系统负相关(表吗3)。此外,KIF20A DFS的表情也是一个独立预测因子( , , )CRC患者(表4)。总的来说,这些结果表明,高KIF20A表达水平CRC患者是一个独立的预后因素。

3.3。表达KIF20A CRC细胞系

鉴于显著高表达KIF20A和不良预后之间的相关性,我们进一步分析了信使rna和蛋白质的表达KIF20A五CRC细胞系中通过rt - pcr和免疫印迹分析,分别为(数字3(一个)和3 (b)),发现HCT116和SW1116 KIF20A的高表达,所以他们选择在后续研究中。进一步识别的影响KIF20A CRC体外,核转染技术被用来沉默表达KIF20A的高表达细胞系,转染效率是检测到免疫印迹试验和rt - pcr(数字3 (c)和3 (d))。

3.4。击倒的KIF20A抑制CRC细胞在体外的增殖和迁移能力

探索KIF20A生物功能的CRC进展,核转染到CRC细胞系,细胞增殖和迁移能力测定。CCK-8试验表明,细胞增殖活性明显降低KIF20A击倒而控制细胞(图4(一))。我们也检查了KIF20A对细胞迁移能力的影响伤口愈合和Transwell化验。我们的伤口愈合的数据分析表明,细胞伤口关闭能力下降后沉默KIF20A相比对照组(图4 (b))。Transwell化验表明,迁移si-KIF20A组相比显著降低si-NC集团(图4 (c))。

3.5。KIF20A JAK / STAT3信号通路的调节

先前的研究已经报道的重要作用JAK / STAT3信号在CRC肿瘤发生[31日,32]。因此,我们研究是否存在KIF20A和JAK / STAT3信号之间的联系。在这项研究中,KIF20A击倒减少MMP2、磷酸化JAK2和磷酸化STAT3表达蛋白质水平(图4 (d))。这些数据暗示KIF20A可以激活JAK / STAT3信号通路,从而促进CRC致癌作用。

4所示。讨论

许多调查人员发现,过度的KIF20A在肿瘤发生中起着至关重要的作用在各种人类癌症和癌症进展。KIF20A,驱动蛋白家族的一员,特点是电机领域,在生物物种的进化高度保守的33,34]。首次报道KIF20A本地化高尔基体,它扮演着一个重要的角色在细胞器动力学的蛋白形式Rab6 [8]。此外,KIF20A与微管结合,夫妻三磷酸腺苷水解产生机械力(6),这被认为发挥核心作用在有丝分裂和胞质分裂35]。KIF20A已被证明在有丝分裂细胞中积累,这是参与有丝分裂纺锤体的形成,并扮演着重要的角色在胞质分裂9]。这些结果表明KIF20A的异常表达与肿瘤发生密切相关。

大量的研究表明,KIF20A是调节在许多人类恶性肿瘤。在目前的研究中,我们发现KIF20A在CRC肿瘤,在CRC与临床病理特征及预后相关。TCGA断代分析表明KIF20A mRNA CRC组织中表达水平显著高于正常组织。与TCGA KIF20A水平群体一致,Oncomine数据库中的数据和从我们中心也KIF20A进一步验证一个更高的水平。此外,我们的研究结果显示,64%的患者高KIF20A CRC组织中表达,和KIF20A表达明显与先进的T台,N阶段,M阶段,TNM阶段。此外,过度KIF20A与糟糕的预后密切相关。这个观察是类似于其他肿瘤最近发现;据报道,KIF20A总生存期(OS)是一个独立的因素和无进展生存(PFS)在鼻咽癌患者13]。张等人发现,过度KIF20A与许多临床病理因素密切相关,其中包括人乳头状瘤病毒感染,舞台,复发,lymphovascular空间参与,节点状态,和患者预后不良;此外,upregulation KIF20A还预测可怜的OS和无病生存期(DFS)在早期宫颈鳞状细胞癌患者36]。基于上述发现,我们发现KIF20A可能在癌症的发展过程中发挥作用,作为一种新型生物标志物的CRC患者预后。

浸润和转移是恶性肿瘤的重要生物学特性和病理基础导致肿瘤复发,疾病恶化和死亡(37]。赵等人证实,KIF20A肺腺癌中高度表达,可以作为操作系统的一个独立的预后因素。此外,击倒KIF20A可以通过逮捕G1期抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡18]。在卵巢透明细胞癌,高KIF20A表达可能导致疾病进展,主要归因于其无症状的腹腔内传播有或没有远处转移实质器官(38]。先前的研究表明,高表达的KIF20A能促进扩散,入侵,和胰腺癌细胞的迁移;相比之下,定向沉默KIF20A可以减少扩散,迁移和入侵16]。山下先生等人发现KIF20A小说与黑素瘤相关抗原,可能被认为是一个对黑色素瘤的诊断和预后标记(10]。邹等人证明KIF20A可能是一个潜在的新的预后因素和目标内分泌therapy-resistant乳腺癌患者(12]。符合上述研究,这项研究的结果证实,沉默KIF20A可以抑制细胞的增殖能力。Transwell和伤口愈合分析还表明,迁移能力的CRC细胞系KIF20A击倒后抑制。这些数据表明,KIF20A可以作为CRC的致癌基因在肿瘤发生和发展;然而,在CRC的分子机制还不清楚。

JAK / STAT3信号是一个精心确定致癌途径中起着举足轻重的作用在各种细胞生理活动重要的致癌作用,包括细胞存活、细胞周期,并在多个肿瘤血管生成(39,激活JAK / STAT3通路的CRC很大程度上表示(32,40,41]。激活JAK / STAT3信号通路的发展促进结肠细胞癌(42]。此外,先前的报告表明STAT3在细胞迁移和入侵目标MMP2食管鳞状细胞癌(43]。在目前的研究中,KIF20A击倒抑制CRC细胞增殖和迁移,这是减少MMP2、磷酸化JAK2和磷酸化STAT3在CRC细胞蛋白表达。因此,这些观察结果表明KIF20A可能通过JAK / STAT3-dependent促进CRC细胞生长和迁移机制和建议KIF20A可以进一步评估作为CRC的一个潜在的治疗目标。

5。结论

总之,我们的数据表明,KIF20A在CRC组织中,明显与CRC患者不良预后有关。沉默KIF20A表达抑制CRC细胞系的增殖和迁移能力通过JAK / STAT3信号通路。这些数据表明,KIF20A CRC进展的重要调节器,这可能提供一种新的治疗目标或治疗CRC患者临床生物标志物。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

七张秦和长江的构思和设计实验。七张,小君Di,致宇霁进行分子生物学的实验和起草了手稿。怡安Mi和李Quanying细胞进行实验。Xianghui Du,安棚王,王安联分析数据。所有作者阅读和批准最终的手稿。七张,小君Di,致宇霁的贡献同样这项工作。

确认

本研究支持由中国国家自然科学基金(NSFC-U1504818),河南省的科技基础(172102310152),中国河南省自然科学基金(182300410359),河南省的医学科学和技术基础(201601029),和河南的教育基金会(19 a320020)。

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