文摘
目的。HER2过度报道在少数的移行细胞癌,但对HER2蛋白表达和基因改变血浆移行细胞癌,一种罕见的和侵略性的变体。本研究的目的是阐明HER2状态在血浆移行细胞癌。方法。包括6例的血浆移行细胞癌,我们通过免疫组织化学方法评价HER2蛋白表达(包含IHC)和HER2通过荧光基因扩增原位杂交(鱼)。结果。病人的年龄范围从57到83岁(平均年龄71岁)。五个病人是男是女。血浆成分的比例从30%到100%不等(意思是,77%)。HER2表达得分是3 + 4例,在一个案例中,2 +和-在一个案例中。HER2基因扩增阳性3例,其中2例显示3 + HER2包含IHC分数但一个案例对HER2包含IHC不利。另2例显示模棱两可的HER2鱼结果,剩余一个案子为HER2阴性鱼。结论。我们观察血浆移行细胞癌经常HER2蛋白进行靶向治疗提供了支持证据证明HER2可能是一个潜在的治疗目标血浆移行细胞癌。
1。介绍
描述了许多组织学变异的移行细胞癌(1- - - - - -3]。变异的移行细胞癌显示不同预后[4]。在这些变异,血浆移行细胞癌是一种罕见的和侵略性的变体的移行细胞癌和与不良预后相关5- - - - - -10]。
人类表皮生长因子受体2型(HER2)是一个跨膜受体酪氨酸激酶,及其编码基因位于染色体带17[对方篮里11]。HER2过度在各种癌症癌症与不良预后相关(12),anti-HER2疗法为HER2 overexpressing建立乳腺癌和胃癌症(13,14]。最近,HER2蛋白进行靶向治疗和基因扩增已报告在移行细胞癌,和一些研究显示HER2过度的预后意义或移行细胞癌基因扩增(15- - - - - -18]。因此,HER2被视为新的治疗目标为移行细胞癌(19,20.]。
HER2过度的频率或移行细胞癌基因扩增大约是10%15,19,21]。在已知的移行细胞癌变体中,micropapillary变体的移行细胞癌经常显示HER2蛋白进行靶向治疗和HER2基因扩增22]。此外,HER2基因扩增micropapillary变体的移行细胞癌预后不良(23]。最近的一项研究还显示不同发病率的HER2基因扩增的变体中移行细胞癌(24]。然而,对HER2表达和基因扩增血浆移行细胞癌。只有一个研究显示HER2蛋白进行靶向治疗的2例的血浆移行细胞癌并发micropapillary组件(25]。
在目前的研究中,我们调查了HER2蛋白表达和HER2基因扩增血浆移行细胞癌。
2。材料和方法
2.1。案例选择和组织微阵列(TMA)建设
我们搜查了计算机数据库系的病理学、首尔国立大学医院,我们发现6例被诊断为血浆在膀胱移行细胞癌的肿瘤标本在2005年和2015年7月。我们回顾了苏木精和eosin-stained幻灯片证实诊断的充分性和各种病理参数,包括血浆移行细胞癌成分的百分比的存在伴随传统移行细胞癌和其他变体,和TNM阶段。我们收集的临床资料和病理信息的医疗记录和病理报告。一个TMA阻止准备formalin-fixed石蜡包埋组织块(SuperBioChips实验室、首尔、韩国)。两个七个核心包含各种肿瘤领域是从每种情况下获得的。本研究机构审查委员会批准(IRB)首尔国立大学医院。
2.2。免疫组织化学(包含IHC)
使用HercepTest HER2免疫组织化学染色是执行™工具包(Dako、斯特鲁普、丹麦)根据制造商的协议。4μ米厚的部分都取自原始完整的肿瘤块和TMA块用于HER2包含IHC。HER2蛋白表达得分为0,1 + 2 + 3 +根据2013年ASCO /帽HER2测试指南(26]。HER2包含IHC 3 +被认为是HER2阳性,包含IHC 2 + HER2-equivocal,包含IHC 0和1 + HER2阴性(26]。额外的免疫组织化学染色细胞角蛋白(CK) 7(克隆OV-TL 12/30;Dako)、CK20(克隆Ks20.8;Dako)、p53(克隆DO7;Dako), p63(克隆4 a4;Ventana)和CD138(克隆5 f7;Novocastra)也进行部分取自TMA块。所有包含IHC使用Ventana执行基准XT自动染色系统(亚利桑那州图森市Ventana医疗系统)。
2.3。荧光原位杂交(鱼)
HER2基因扩增检测既使用PathVysion鱼分析HER2 DNA探针工具包(雅培,雅培公园,IL) TMA部分根据制造商的协议。鱼结果分析通过计算在20恶性细胞的荧光信号。对于每个案例,平均水平HER2拷贝数的比值HER2信号17号染色体着丝粒计算(CEP17)信号。鱼被定义为平均HER2积极性HER2或拷贝数≥6.0HER2/ CEP17比≥2.0根据2013年ASCO /帽HER2测试指南(26]。案例展示HER2/ CEP17比< 2.0,平均HER2拷贝数≥4.0和< 6.0被视为HER2-equivocal,案例展示HER2/ CEP17比< 2.0,平均HER2拷贝数< 4.0被认为是her2阴性。
HER2测试的结果被认为是积极的,当肿瘤标本显示HER2包含IHC 3 +或积极HER2基因扩增的鱼。
3所示。结果
3.1。的血浆移行细胞癌的临床和病理特征
六个血浆移行细胞癌病例包括在这项研究中,其中5例男性和一个女性。表1总结了这些6例的临床和病理特征。的平均年龄是71岁(范围,57 - 83年)。最初的症状是血尿在一个案例中5例和紧迫性。四个患者TNM四期疾病,一个III期疾病,一个阶段我的疾病。血浆成分的比例从30%到100%不等(意思是,77%)(数据1(一),1 (d),1 (g))。两种情况是完全的血浆成分(例4和5)和剩余4例(表包含传统或micropapillary移行细胞癌组件1)。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(h)
(我)
3.2。HER2蛋白表达和HER2基因扩增
HER2包含IHC和鱼结果总结在表2。4例显示包含IHC HER2包含IHC 3 +,在这四种情况下,大多数肿瘤细胞和血浆形态学显示强烈的膜HER2染色(图1 (b))。1例有模棱两可的HER2免疫染色(包含IHC 2 +)(图1 (h))和一个剩余的情况下没有污点HER2(包含IHC 0)(图1 (e))。通过HER2鱼,3例显示HER2/ CEP17比≥2.0(数字1 (c)和1 (f))。两个病例HER2/ CEP17率< 2.0,但平均HER2拷贝数≥4.0和被认为是模棱两可的HER2基因扩增。一个案例(案例)是由包含IHC为HER2阴性但鱼展示积极的HER2基因扩增(图1 (h)和1(我))。总的来说,HER2测试是积极的(表5例和模棱两可的情况2)。HER2的常规或micropapillary组件包含IHC结果相同的血浆成分。HER2基因扩增2例常规或micropapillary组件是积极的和消极的两种情况(表2)。
3.3。免疫组织化学染色
免疫组织化学染色结果详细表3。CK7阳性5例,6例CK20, p63在四个病例。CD138、浆细胞的免疫组织化学标记,在所有6例(图是积极的2)。肿物p53广泛积极的在一个案例中,积极在其他四个病例。
(一)
(b)
4所示。讨论
移行细胞癌是最常见的癌症的膀胱。许多已报告的移行细胞癌组织学变异,这些变异显示临床病理的特点有别于传统的移行细胞癌(1,2,4]。血浆移行细胞癌是一种罕见的变异表现为肿瘤细胞的移行细胞癌类似浆细胞(5,6]。
在目前的研究中,我们评估了HER2蛋白表达HER2在6例的血浆移行细胞癌基因扩增。我们的研究显示,血浆移行细胞癌经常显示HER2蛋白进行靶向治疗,HER2基因扩增。五个六个案例被认为是HER2-test-positive被认为是一个模棱两可的根据2013年ASCO /帽HER2测试指南。对HER2状态在血浆移行细胞癌。只有一个案例报告显示包含IHC HER2蛋白表达的两个血浆移行细胞癌的病例,其中一个案例是HER2包含IHC 3 +,另一个2 + (25]。还没有研究HER2在血浆移行细胞癌基因扩增。我们所知,我们的研究是第一个证明HER2在血浆移行细胞癌基因经常放大。
HER2基因扩增中发现的一个小子集移行细胞癌和不良预后有关15,16]。移行细胞癌的变体之一,micropapillary变体的移行细胞癌的发生率更高HER2比传统的移行细胞癌基因扩增和HER2蛋白进行靶向治疗。京等人显示,68%的micropapillary移行细胞癌(13/19)过表达HER2蛋白(2 + 3 + HER2包含IHC),和42%(8/19)显示基因扩增(22]。虽然病例的数量是有限的,我们的研究表明,大多数情况下的血浆移行细胞癌也积极在HER2测试。
HER2过度和基因扩增已知攻击行为相关的各种癌症,包括移行细胞癌(12,15,16,18]。Micropapillary移行细胞癌也是一个积极的变体,和HER2基因扩增可能与不良预后相关的变体(23]。在这方面,HER2过度和基因扩增血浆移行细胞癌可能与肿瘤的攻击行为有关。
在这项研究中,两种情况(例3和5)显示差异HER2的结果包含IHC和鱼。一些之前的研究也显示HER2包含IHC和鱼之间的差异在某些移行细胞癌病例(22,23]。另外一项研究称,没有强大的关联HER2蛋白质超表达和基因扩增与乳腺癌[27]。这项研究还显示HER2的结果之间的差异包含IHC和鱼离开六两血浆移行细胞癌。需要进一步的研究来阐明这些差异在移行细胞癌。
HER2是一种行之有效的治疗目标在某些癌症,其特征是HER2蛋白进行靶向治疗或基因扩增13,14]。靶向治疗对HER2移行细胞癌患者一直在试图展示HER2基因扩增(20.,28]。血浆移行细胞癌是一种非常激进的变体(4]。尽管新辅助化疗对肿瘤导致改善病人的病理阶段在一项研究中,结果是凄凉的8]。我们的研究结果表明,HER2可能适合靶向治疗的血浆移行细胞癌。
CD138是浆细胞的标记,和变量表达式的CD138血浆移行细胞癌已经在先前的研究报告(5,6,10,25]。CD138在移行细胞癌也表达了原位,传统的移行细胞癌,甚至正常的膀胱上皮(29日,30.]。我们的研究证实CD138在血浆移行细胞癌的表达和发生率为100%(6/6例)。
5。结论
总之,我们的研究证明了HER2蛋白进行靶向治疗的频繁发生,在血浆移行细胞癌基因扩增。这个结果提供了证据,HER2可能是一个潜在的治疗目标控制的侵略性的肿瘤。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
承认
这项工作是支持格兰特04-2014-0310首尔国立大学医院的研究基金。