文摘
越来越多的证据表明,系统性炎症反应(先生)在肿瘤微环境与贫困癌症患者的肿瘤结果密切相关。在过去的十年里,几个SIR-related血液因素都进行了广泛的调查,以risk-stratify癌症患者改善治疗选择和预测各种类型的癌症治疗后生存的结果。特别是先生的一个现成的标志是neutrophil-to-lymphocyte比率(NLR),它可以很容易地测量绝对绝对中性粒细胞和淋巴细胞的基础上在一个微分白细胞计数在临床中执行。许多调查人员积极评估NLR作为一个潜在的预后生物标志物预测患者的病理和生存的结果在膀胱移行细胞癌(加州大学)。在本文中,我们的目标是呈现的预后作用NLR UC患者的膀胱通过一个全面的文献之回顾。
1。介绍
癌症发病率和死亡率的主要原因呈现多因子的特性受到多种因素的影响,包括肿瘤和主机(病人)-相关因素。直到最近,预测结果在癌症患者主要取决于肿瘤的特点,如肿瘤病理阶段和肿瘤的年级。然而,各种host-related因素,包括减肥(恶病质),性能状态,和全身炎症反应(先生),被认为是潜在的癌症患者的预后指标。
菲尔绍以来第一次描述了一个可能的炎症和癌症之间的联系在1876年观察肿瘤组织中白细胞的存在(1),明确证据现在支持先生所发挥的重要作用的发展,发展,转移,在大多数癌症(恶性细胞的生存2]。最稳固的恶性肿瘤引发一种内在的炎症反应,构建protumorigenic微环境。炎症在肿瘤微环境可以促进血管生成,入侵和转移通过肿瘤促进趋化因子和细胞因子的信号(即。,IL-1, IL-6, tumor necrosis factor- [TNF-] a, and IL-23), which are produced by innate immune cells (macrophages, neutrophils, mast cells, myeloid-derived suppressor cells, dendritic cells, and natural killer cells) and adaptive ones (T and B lymphocytes) [1,2]。基于此背景下,近年来许多临床研究支持先生作为生存的有意义的预测结果在各种类型的癌症,包括癌症的肺3- - - - - -5],colorectum [6- - - - - -11),胃肠道(12,13),肝脏(14,15),食管(16- - - - - -18],乳腺癌[19- - - - - -21),卵巢22- - - - - -24],子宫颈[25,26),胰腺(27]。此外,爵士的预后价值一直在积极评估泌尿道的癌症,包括前列腺癌(28- - - - - -31日],肾癌[32- - - - - -34],移行细胞癌(加州大学)(膀胱癌症(35- - - - - -48)和上尿路(UUT) [49- - - - - -60])。
加州大学是第二经常诊断泌尿道的恶性肿瘤。临床结果不同。大多数UCs(90 ~ 95%)起源于膀胱,和加州大学的UUT的UCs只占5 ~ 10%。根治(RC)和激进nephroureterectomy (RNU),分别应用局部治疗的金标准muscle-invasive或高风险、non-muscle-invasive膀胱和UUT的加州大学。然而,尽管这些激进的本地方法,长期预后仍然贫困由于复发伴随着当地和/或远处转移(61年- - - - - -63年]。这些可怜的结果表明需要持续的危险分层和多通道的正确选择治疗方法,如在新辅助化疗或辅助设置。解决这些问题,一些研究探讨SIR-related生物标志物作为潜在的肿瘤预后预测指标在加州大学。其中,NLR定义为绝对中性粒细胞绝对淋巴细胞的比例,最近获得了相当大的关注作为生物标志物在移行细胞癌(UC)引起的膀胱或尿道(UUT)。
在本文中,我们回顾了临床研究处理SIR-related生物标记物与肿瘤的结果在加州大学,特别注重NLR。
2。SIR-Based预后评分系统
潜在的血液生物标志物代表先生在癌症患者c反应蛋白(CRP)、白蛋白、格拉斯哥预后评分系统(GPS),修改GPS (mGPS)和neutrophil-to-lymphocyte比率(NLR)。这些协会SIR-related与肿瘤生物标志物的结果已经被许多研究者广泛研究在许多类型的nonurologic癌症(表1)。因为血液测试通常表现在大多数癌症患者,这些生物标记物可能被用作容易衡量的,客观、可再生的、健壮的、和廉价的参数能够表达先生在癌症患者的严重程度。
c反应蛋白是一种非特异性但急性期反应的敏感标记,在选定的肿瘤细胞中表达64年]。关系的生物学基础的方式来表达这种标记,罹患癌症的风险,结果,和生存不是完全理解。一些促炎细胞因子,如interleukin-1 (il - 1)、il - 6, TNF-a,所表达的肿瘤环境诱导c反应蛋白合成从肝脏和其他组织(1,2]。基于许多最近的研究,现在普遍认为CRP升高值是预后不良的一个可靠指标在各种类型的癌症(4,8,14,16,23,28,29日,31日,32,65年,66年]。
血清白蛋白,急性期炎症反应状态的另一个标志,通常是用来评估营养状况、疾病严重程度、疾病进展和预后[64年]。营养不良和炎症抑制蛋白合成。在一个成年人的时候,血清白蛋白水平的正常范围是3.5 - -5.0 g / dL。当水平低于3.5 g / dL,条件就是所谓的低白蛋白血症。血清白蛋白浓度较低可能是由于细胞因子il - 6等的生产调整生产白蛋白的肝细胞(64年]。另外,TNF-a可能增加微脉管系统的渗透率,从而允许增加transcapillary白蛋白的通道。micrometastatic存在肿瘤细胞在肝脏可能诱发枯氏细胞产生各种细胞因子(il - 1、il - 6和TNF-a),可以调节肝细胞白蛋白合成的(1,2]。因此,低白蛋白血症是罕见的在早期癌症,但随着病情的发展,白蛋白水平显著下降,作为好各种癌症患者的预后指标(7,19,22,67年]。
GPS和mGPS inflammation-based预后评分由结合c反应蛋白和白蛋白预测临床结果在癌症患者68年,69年]。GPS和mGPS通常可用,容易测量,以及标准化的全球血液生物标志物,随后一直预后研究的主题在各种各样的可操作的13,15,18,25,27,34和不实用的9,10,17,20.,33癌症。事实上,这些评分系统被广泛验证各种临床场景,现在公认的具有预后价值tumor-based独立的因素,如肿瘤病理阶段,肿瘤分级,lymphovascular入侵,淋巴结受累。
它也认识到,先生与循环白细胞的变化,特别是异常增加中性粒细胞(嗜中性)以及一个异常淋巴细胞减少(淋巴细胞减少症)2,64年]。根据这一现象在炎症条件下,NLR,中性粒细胞和淋巴细胞的比例,不仅获得了相当大的兴趣在过去十年作为一个潜在的预后因素与结果在各种癌症,还作为一种精炼的危险分层患者治疗和预测生存率。目前,NLR已经证明有明显的预后价值在泌尿道的癌症,如前列腺癌(70年)和肾癌(71年,72年外),以及癌症泌尿系统(5,11,21,24,26]。
3所示。爵士在膀胱癌
在膀胱癌预后利用同样的因素用于其他类型的癌症,包括肿瘤因素,如肿瘤阶段,年级,lymphovascular入侵(LVI)和淋巴结的参与(LNI) [61年,63年]。然而,所有这些因素特性术后参数。鉴于SIR-related血液生物标志物很容易通过预处理常规血液检查和提供了可靠的预后信息在其他类型的癌症,这些生物标记物进行风险分层膀胱癌患者的复发和死亡率预处理和后处理的设置。一些临床研究发现之间的关联SIR-related血液生物标志物,包括c反应蛋白,白蛋白,GPS,肿瘤膀胱的加州大学(表的结果3)。在每一个不同的治疗设置,c反应蛋白升高,定义为不同截止(1.0或0.5 mg / dL),相关显著恶化cancer-specific-survival (CSS) (35,36]。一项研究表明,在muscle-invasive膀胱癌(MIBC)患者c反应蛋白水平升高还表现出了明显的不良病理特征,如extravesical疾病(≥pT3),较大的肿瘤大小、淋巴结和积极的外科保证金之前接受RC相比正常患者CRP水平。此外,海拔1个单位pre-RC CRP水平明显肿瘤相关性死亡的风险增加20%后RC (37]。2不实用的先进膀胱癌、低白蛋白血症和GPS测量前化疗是独立与缩短无进展生存(PFS)和总生存期(OS),分别为(39]。最近,Ku等人开发了一种计算图表将白蛋白、淋巴细胞计数、血小板计数操作系统和特定疾病的概率预测5年生存率(DSS) RC后显示更高的预测精度比现有的分期系统[46]。
4所示。在Non-Muscle-Invasive NLR膀胱癌(NMIBC)
到目前为止,很少有研究评估NLR和预后之间的关系NMIBC最初接受经尿道膀胱肿瘤(TURBT)。事实上,评估预后的作用NLR进行了关注MIBC患者接受RC或混合群muscle-invasive non-muscle-invasive肿瘤(表2)。最近的一项研究在107年的预测价值评估术前NLR病人最初诊断为NMIBC TURBT后(47]。当每个不同的截止点申请NLR使用标准化的截止查询算法,NLR > 2.41和NLR > 2.43明显与不利疾病进展和复发有关。由于本研究的样本量有限,需要进一步的研究来验证的作用NLR NMIBC预测复发和进展。
5。在Muscle-Invasive NLR膀胱癌(MIBC)
在过去的五年里,NLR的预后作用MIBC一直积极研究与各种肿瘤的结果,包括病理结果,post-RC复发和生存(表2)。几项研究评估NLR和post-RC生存结果之间的联系(38,40,41,44]。选择的分界点定义一个高架NLR在研究不同,从2.5到3。尽管有研究报道之间没有明显的联系NLR升高和操作系统(40),高架NLR一直被视为一个独立的预测RFS (recurrence-free生存),操作系统,和CSS在大多数研究[38,41,44]。一项研究报道,高NLR MIBC患者的观察值与NMIBC患者相比(42]。此外,一些研究表明之间的显著相关性更高NLR不良病理结果,如较大的肿瘤大小、病理风头局部晚期疾病(pT3)和LNI RC (41- - - - - -44]。与新辅助化疗在局部晚期MIBC治疗(票)钢筋混凝土之前,连续NLR减少之前的票之前观察RC RC后只显示病理反应的病人;因此,持续NLR期间减少去建议作为一个潜在的替代指标反映的影响[票48]。上述研究主要处理预处理设置NLR的预后价值。有趣的是,最近的一项研究的影响阐明后处理NLR测量在post-RC早期肿瘤的结果(45]。前的分界点,post-RC NLR(2.1和2.0,分别地。)不同决定根据每个接受者操作特征(ROC)曲线分析。与上述研究结果相似,高架NLR RC后也与不良病理结果显著相关,比如pT3 / T4疾病,LVI LNI,是操作系统和CSS的独立预测指标。此外,患者围手术期持续升高NLR(2.1 - > 2.0)显示,更糟糕的是操作系统和CSS相比其他改变组。因此,预处理和后处理NLR可能预后价值预测MIBC患者术后生存的结果。
6。NLR上尿路移行细胞癌(UTUC)
类似于膀胱癌,其他的预后意义SIR-related血液生物标志物,包括c反应蛋白,白蛋白,和中性粒细胞计数,已经被证明是可靠的预测不良病理和生存结果明确手术后在UTUC [49,51,52,55,58]。近年来,NLR的预后作用也积极评估UTUC [50,53,56,57,60)(表3)。虽然涉及的所有研究可操作的患者群UTUC,阈值来确定NLR水平升高并不统一,从2.5到3。然而,无论NLR阈值的选择,高架NLR跨过门槛一直与术后病理发现不良(LVI,肿瘤肿瘤品位高,先进的阶段,和LNI)更糟的是RNU后生存的结果。
7所示。先生在膀胱癌的临床意义
NMIBC主要可以TURBT处理。然而,频繁的复发(50 ~ 70%)和进展(10 ~ 20%)利率TURBT后主要问题(61年,73年]。NMIBC管理可能涉及终身监测和患者取得了相当大的经济负担。目前,膀胱镜检查的标准护理监测期间。然而,入侵,重复cystoscopic考试会导致大量的不适和疼痛的病人。尽管调查人员已经开发出各种模型预测复发和进展TURBT NMIBC包括列线图后,评分系统和风险表74年- - - - - -77年),这些模型主要包含肿瘤因素,如肿瘤数目、肿瘤直径、T类别,世界卫生组织(世卫组织)肿瘤年级,原位癌(CIS)。考虑到显著相关性疾病复发和进展的高架NLR NMIBC [47),添加NLR现有预测模型可能导致更准确的分层NMIBC根据患者的复发和进展的风险。同时,根据基于预处理NLR值危险分层,选择性cystoscopic考试和额外的治疗,包括膀胱内的卡介苗(BCG)免疫治疗或化疗,将可能在高危患者NMIBC,从而减少他们的经济负担和潜在的不适引起的重复膀胱镜检查。
MIBC而言,重大挑战之一是有限的,数据预处理、危险分层存在的病人接受RC。完善风险因素MIBC包括肿瘤复发和生存的因素,包括肿瘤病理阶段,肿瘤病理年级,独联体,LVI, LNI [78年- - - - - -80年]。此外,大多数预测模型(列线图)预测复发和生存在膀胱癌严重根据术后病理因素,如肿瘤病理阶段,病态的年级,LVI, LNI [81年- - - - - -83年),以最小的考虑host-related因素有关。同时,膀胱癌的临床分期的准确性仍然贫穷,报告率为50%)的风头在RC标本84年]。因此,没有足够的数据存在促进适当的耐心辅导和指导临床试验登记。因此,它需要识别生物标志物可以协助术前患者危险分层和咨询。为了实现这些目标,SIR-related血液生物标志物可以是一个潜力和前途的因素。评估SIR-related膀胱癌生物标志物可能尤其相关,因为炎症过程似乎发挥重要作用的起源和发展,以及死亡率,膀胱癌(1,2]。基于之前的研究结果(43),展示一个重要的预处理NLR升高和病理之间的联系使钢筋混凝土后,去之前早期胆囊切除术或RC的性能可能会考虑预处理高NLR达到肿瘤患者争取降期可射频和提高术后存活率。此外,变化的模式在NLR票将是一个宝贵的替代指标监测和预测病理反应[票48]。一些研究报道的SIR-related血液生物标志物,如c反应蛋白,NLR,白蛋白、淋巴细胞和血小板计数,为生存预测模型结果MIBC [37,38,46]或UTUC [50,55,57),提高了模型的预测精度,因此歧视病人根据危险分层。由此可见,预处理NLR评价将有助于咨询患者的预后。
最近的一项研究显示,在术后早期NLR值测量(从1到3个月)后钢筋混凝土与不良肿瘤和生存结果显著相关(45]。因此,术后NLR和围手术期处理NLR变化的模式也可能提供有价值的信息在确定哪些患者应该提交额外的多模式治疗,如辐射和辅助化疗。
当前NLR-associated研究癌症的局限性如下。首先,正如前面提到的,没有统一的分界点NLR;采用每个阈值根据不同的统计方法。肿瘤与肿瘤预后因素,包括病理阶段,年级,NLR host-related因素可以影响多种生理条件,如病人的并发症(高血压和糖尿病)和类型的癌症,癌症可引发免疫反应,建立明确的NLR阈值很难考虑到癌症患者中这些多变的生理条件。第二,几乎所有的研究都是临床和回顾。进一步大规模前瞻性临床或实验动物(临床)研究需要使用一个统一的和健壮的统计方法来确定明确的截止值NLR和发现的生物机制支持NLR之间的相关性和肿瘤癌症患者的结果。
8。结论
高架NLR显示显著与不良肿瘤和生存结果UC患者。因此,NLR作为一个潜在的标志先生可能成为一个有前途的工具管理患者的膀胱和UUT的加州大学,以改善预后的风险评估和指导治疗。此外,血常规检查的人感到轻松和方便临床意味着NLR可以客观的,便宜的,可再生的,和具有成本效益的测量预测预后的加州大学。然而,当前NLR-related研究没有应用统一NLR阈值,因此需要谨慎的解释,因为许多统计方法的局限性。推出NLR进入临床实践,严格应该尝试在适当的前瞻性研究设计。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。