文摘
尽管许多临床和分子标记预测结果在膀胱癌(BC)报道,他们的应用程序在临床实践中尚不清楚。膀胱致癌作用有两个不同的分子途径,直接公元前的发展。FGFR3在公元前低级,突变是常见TP53突变或损失的RB1与muscle-invasive BC。但是,没有组织的基因标记确认潜在的大规模试验公元前已用于临床实践。公元前微核糖核酸分析组织透露,miR - 145和miR -函数作为肿瘤抑制,而mir - 183和miR-17-5p函数作为致癌microrna。在液体活检,循环肿瘤细胞(CTC), RNA提取液,或无细胞从癌症患者的外周血样本分析癌症的预后。据报道,检测CTC与不良预后相关因素。然而,应用液体活检在公元前治疗仍有待探索。尽管几无细胞rna,如mir - 497在血浆或尿液中mir - 214,可能是有前途的新型循环生物标记,它们仅用于诊断BC现在的情况。在这里,我们讨论的应用新型生物标志物在公元前评估和测量结果。
1。介绍
膀胱癌是泌尿系统最常见的癌症,在350000 ~ 380000个病例被报告的发病率每年在世界范围内(1,2]。其主要组织学类型是移行细胞癌。有两个膀胱癌的临床表型:(1)non-muscle——浸润性膀胱癌和(2)muscle-invasive膀胱癌。Non-muscle-invasive癌症经常复发的50 ~ 70%,进步速度近似muscle-invasive疾病1 ~ 2% ~ 45%,低档、高档肿瘤,分别为(3- - - - - -5]。Muscle-invasive癌的5年生存率小于50% (6,7]。现在的情况是,治疗muscle-invasive膀胱癌主要是总胆囊切除术。对先进的膀胱癌治疗方法是化疗主要使用顺铂作为一线治疗,还没有20多年来取得了重大进展。
一组临床和病理参数用于膀胱癌的危险分层,如肿瘤,肿瘤的大小,复发率之前,t台,癌的存在原位、肿瘤分级、淋巴结状态、组织学和变体。然而,他们只是局限于预测临床结果(8]。小说治疗先进muscle-invasive膀胱癌,建立了预测生物标志物在回应他们尚未确定。因此,预测生物标记的发展目标高级膀胱癌治疗和新的治疗方法必须被识别。
在这里,我们讨论分子预测生物标志物的应用先进的muscle-invasive膀胱癌的分子标记postcystectomy患者的不良预后。此外,我们将讨论当前的液体活检发现晚期膀胱癌患者以及组织病理学分析原发性膀胱癌。
2。在初级膀胱癌的基因异常
一些理论假定的膀胱癌的分子机制已经证明了。首先,重要的是要理解致癌的分子途径探索之前在膀胱癌预后和预测先进膀胱癌的分子标记。”字段癌化”的概念于1953年被引进,这是男性癌症的起源的理论(9]。人口的细胞形态正常上皮拥有共同的遗传或表观遗传畸变,类似于观察膀胱癌症,这可能为多种肿瘤发生[提供地面10]。另一方面,“克隆起源”理论指出,膀胱肿瘤起源于一个转化细胞的不受控制的蔓延与变量可以独立成长后续基因改变(11]。因为最近的分子生物学方法显示各种metachronous样本和synchro-allopatric肿瘤可以通过分析来自单克隆起源模式x染色体的失活,TP53突变,杂合性丢失,“克隆起源”的理论是目前支持在膀胱癌11- - - - - -13]。然后,一个家庭的基因特征,遵循这一“两面夹攻”模型包括两个原型抑制基因:视网膜母细胞瘤1 (RB1),TP53基因(14]。现在良好的基因改变,积累形成了发展的基础从正常细胞到癌细胞,称为多步致癌作用的过程(15,16]。最近的分析表明,non-muscle-invasive和muscle-invasive膀胱癌在致癌作用不同的通路。一个途径包括突变FGF受体3,从而导致低级non-muscle-invasive乳头状肿瘤经常复发但很少入侵。相比之下,muscle-invasive膀胱癌症和癌原位表现出的缺失或突变TP53,RB1,ERBB2,或PTEN(16]。
最初,极品基因是第一个人类致癌基因识别从人类膀胱癌细胞系。一个点突变改变了12日的氨基酸极品癌基因产物p21 [17]。据报道,极品是经常在non-muscle-invasive癌症(18]。然而,最近的报告显示拉基因突变出现在只有1 - 13%的膀胱癌和少muscle-invasive癌症(19- - - - - -21]。此外,拉基因突变不是生存(特定疾病的预测22]。
FGFR3(纤维母细胞生长因子受体3)受体酪氨酸激酶,是一种最常见的突变基因在膀胱癌。突变的速度non-muscle-invasive膀胱癌是60 - 70%23- - - - - -25]。FGFR3在膀胱癌中扮演着一个关键的角色从低级阶段26],它的特点是低水平的蛋白质合成和细胞周期基因活性高27]。然而,它的变异是相对不常见muscle-invasive膀胱癌患者在诊断时,并不是建立在先进的膀胱癌预后的生物标志物。
TP53,转录因子,有许多功能,如诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖、细胞周期和逮捕。核TP53积累先进的膀胱癌预后不良的一个预测因素(28,29日]。在多变量分析692例侵袭性癌症治疗根治和淋巴切除术,TP53表达式是独立与复发和癌症特异性死亡率相关30.]。然而,作者提到评估TP53表达式淋巴node-positive膀胱癌患者的效用有限。此外,TP53基因改造,这是一个可怜的预后因子,是发现在53%的病人胆囊切除术(31日]。
的RB1、肿瘤抑制基因的负调节细胞周期,其变化与致癌作用在一些癌症。损失RB1表达式是一个不良预后的生物标志物在muscle-invasive膀胱癌32]。膀胱癌的基因突变RB1基因展品FGFR3水平低和明显与贫穷针对疾病的生存33]。的TSC1是一种肿瘤抑制基因,位于染色体9 q34。TSC1是负的调节器和TSC2 mTOR信号的复杂。删除9号染色体的长臂在膀胱癌是最常见的基因改变。TSC1和TSC2,构成mTOR监管结节性硬化症复杂,在结合突变频率为15% (34]。因此,everolimus可能活动转移移行细胞癌患者港TSC1突变。的TSC1突变可能发展的决定性作用,这个过程可能是与p27的功能损失(35]。
其他基因,如ERBB2 / HER2(36,37),PTEN(38已报告,参与高级膀胱癌的进展。因此,从受体的酪氨酸激酶信号通路PI3K / AKT肯定会扮演一个角色在致癌作用和膀胱癌和其他癌症的发展。然而,只有有前途的单基因分析预测生物标志物在膀胱癌有一定的局限性,适用于临床实践。需要进一步的前瞻性评估。
3所示。MicroRNA表达主要膀胱癌
小分子核糖核酸(microrna) 18-24-nucleotide-long非编码RNA基因抑制内源性阻塞函数。几个microrna参与致癌肿瘤抑制或致癌的分子。
mir - 145、mir - 143和mir - 125 b是肿瘤抑制膀胱癌组织中表达下调,而mir - 183, mir - 96, miR-17-5p, miR-20a致癌microrna是调节在膀胱癌组织(39]。mir - 145是一种最地表达下调microrna在膀胱癌。mir - 141和mir - 205是可怜的总体生存预后标志物在膀胱癌(40]。miR -表达式是晚期癌症严重下降。Non-muscle-invasive膀胱癌miR -较低的(50%)表达随后的进展,而94%的non-muscle-invasive膀胱癌高表达没有进展(41]。
4所示。“液体活检”与患者的血液样本:循环肿瘤细胞、液和microrna(图1)
先进的技术使用患者的血液或尿液样本而不是原发性膀胱癌组织分析膀胱癌预后和探索新颖的预后和预测生物标志物。液体活检包括分析循环肿瘤细胞(ctc),液,循环microrna在人类癌症患者的血液或尿液(42]。晚期大肠癌的正确分析,观察高一致性之间血浆循环DNA和肿瘤组织喀斯特和PIK3CA突变(43]。我们能够选择最有效的药物来治疗晚期前列腺癌患者CTC试验,使用患者的外周血样本。检测AR-V7(激素受体拼接变体7信使RNA)的ctc castration-resistant前列腺癌患者可能与抗enzalutamide阿比特龙和(44]。
CTC试验有一个潜在的膀胱癌在管理中的作用。下一代测序分析显示,50%的患者新辅助体细胞变异检测膀胱癌(45]。在诊断膀胱癌的早期阶段,定量的CTC FR的血液和尿液α(叶酸受体α)ligand-targeted聚合酶链反应(PCR)可能是一个有前途的方法来诊断(46]。此外,据报道,检测CTC与不良预后相关因素。ctc被发现在20%的高危患者non-muscle-invasive膀胱癌和有效预测time-to-recurrence和无进展生存(47]。另一项研究表明,转移性膀胱癌患者的CTC的存在与贫穷有关的生存。然而,之间没有差异生存CTC-positive和CTC-negative本地化的膀胱癌患者(48]。术前ctc在外周血中检测到23%的non-metastatic先进的膀胱癌。之间有一致性CTC和HER2表达HER2基因扩增地位CTC-positive原发肿瘤和淋巴结转移的情况下(49]。他们的研究局限在小样本大小。
液是小(30 - 100 nm)膜囊泡释放到细胞外环境与质膜融合多泡体(50]。液发挥几个生理作用,如免疫反应调制,表示抗原的免疫细胞、细胞间通信通过转移蛋白质,信使rna, microrna。但是,没有在活的有机体内液的研究已经报道了膀胱癌。液隔绝muscle-invasive膀胱癌患者的尿液诱导epithelial-to-mesenchymal过渡在泌尿道上皮细胞(51]。新见解液的作用转变的膀胱癌muscle-invasive癌症。因此,在先进的外来体研究膀胱癌可能是一个新平台,预测发展和创新靶向治疗。
microrna发现细胞内和血清和其他体液。这些细胞外循环microrna的功能还不是很清楚。细胞外的microrna嵌入在循环液作为预后在癌症生物标记。大量的等离子体exosomal rna报告诊断,预后,甚至治疗癌症患者体内的生物标记物(52]。循环exosomal exosomal RNA RNA包含各种RNA物种变化内容是强劲的候选人作为晚期前列腺癌的临床生物标志物(53,54]。循环mir - 497和mir - 663 b在等离子体表达与膀胱癌显著差异(55]。虽然这些microrna可能有前途的新型循环生物标记,他们只用于诊断膀胱癌的现在。因此,循环microrna在血液或尿液可以在几个生物标志物临床阶段,如检测膀胱癌,过渡到muscle-invasive疾病的预测或预测的结果。然而,尿游离mir - 214或mir - 155据报道仅被用来作为诊断生物标记(56,57),而很少有研究报道循环microrna与罹患膀胱癌之间的关系。
在不久的将来,液体活检检测ctc,液,microrna将作为一个工具来预测结果和选择有效的靶向治疗。尽管循环细胞和DNA分析是有前途的,因为他们的方便和微创手术,他们受限于样本收集方法,缺乏敏感性和特异性,或高成本。
5。结论
尽管最近的研究在CTC的令人印象深刻的发展,液,微rna,我们的知识与膀胱癌的生物学落后与其他固体癌症。针对先进膀胱癌的治疗方法还没有20多年来取得了很大的进步,因为化疗主要使用顺铂作为一线治疗晚期膀胱癌的首选。的原因之一可能是致癌的潜在截然不同的机制在non-muscle-invasive膀胱癌和muscle-invasive高档癌症,这可能使分子研究膀胱癌。建立分子分析上下文的大型临床试验需要分层患者治疗前与常规化疗。然而,目前的数据表明,单一的生物标志物对于高风险患者的监测是不够的。由于这一新角度,明显的组合不同的方法,如使用表观遗传和基因生物标记,主要组织和CTC样本,和基因组学和蛋白质组学提出了成功的验证一个健壮的膀胱癌的预测工具。此外,小说有效代理能够增加膀胱癌的整体存活率需要确定供临床使用。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
承认
所有作者感谢Mitsuji Yoshida援助方案图。