确定的有用性嗜中性粒细胞Gelatinase-Associated Lipocalin浓度在尿液中排出的评价环孢霉素肾病综合症患儿肾毒性

文摘

介绍。使用环孢霉素(CsA)治疗肾病综合征(NS)导致的数量显著减少糖皮质激素用于治疗和其累计的副作用。CsA疗法的主要缺点之一是其肾毒性。长期治疗CsA协议要求敏感,容易和简单测量肾毒性的生物标志物。NGAL是抗菌肽,细胞分泌的肾小管,以应对其有毒或炎性损伤。这项研究的目的。本研究的目的是评估的适用性NGAL尿液浓度CsA肾毒性的潜在生物标志物。材料和方法。这项研究是进行一组31 NS治疗CsA的孩子。对照组由23个孩子患有monosyptomatic遗尿。尿液中NGAL之间的关系和CsA的时间治疗,CsA集中在血清和其他生化参数评估。结果。研究显示尿液NGAL浓度之间显著正相关,血清甘油三酯浓度和C0 CsA浓度之间没有相关性和其他观察参数NS。治疗的持续时间有显著影响NGAL肌酐比率。结论。NGAL不能单独使用作为一个简单的CsA在NS治疗肾毒性标记。显著相关性NGAL尿液浓度和CsA治疗的时间表明使用这种生物标志物的潜在好处监测肾毒性的长期治疗CsA。

1。介绍

自1980年代以来钙调磷酸酶抑制剂的基础已经在预防移植排斥反应和免疫抑制治疗各种自身免疫性疾病的治疗。一个重要的限制他们的长期使用专门定义的肾毒性。钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性作用取决于遗传决定药物药效学和演示了一个依赖他们的血清浓度和治疗的持续时间(1,2]。实践的儿科肾脏,环孢霉素a是用于抗类固醇肾病综合征反应的管理,很少改变肾病综合症,FSGS,和继发性肾病3]。慢性肾小球肾炎的CsA引入管理1988年导致慢性类固醇治疗的一个重要限制儿童和他们的晚了,累积的负面影响。激素依赖性的缓解率,肾病综合症后环孢霉素使用估计为80 - 100%,而且,在抗类固醇肾病综合征反应的情况下,价值相当于30% (4]。Cyclosporine-dependence,蛋白尿的复发,当用量减少25%,上升到80%在试图停止治疗,这是一个相当大的问题与CsA疗法(5]。Cyclosporine-dependence部队长期使用的药物,尽管严格监测浓度,增加肾毒性的危险。检测毒性的早期阶段可能是重要的治疗决策的基础,例如,CsA转换霉酚酸酯。

缺血性肾元损伤,造成传入小动脉收缩,在发展的早期阶段cyclosporine-induced肾病(6]。药物的副作用开始涉及到近端小管细胞水肿、空泡形成。肾间质炎症浸润也CsA毒性的早期迹象7]。

最精确的方法来评估CsA的肾毒性效应是一个肾活检。组织病理学分析揭示了特征arteriolopathy(肾元传入小动脉透明样变化),band-like间质纤维化和缺血性肾小管的萎缩。CsA毒性变化的检测典型的肾活检标本证明相当进步的过程和慢性的性质和发展阻力指标间(也许可以改造的肾单位和7]。

大量研究报道,缺血性、渗透或毒性损伤(如顺铂后使用)近端小管上皮细胞的诱导合成大量的中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL)的细胞远端小管和夹层的弓状小管细胞(8,9]。

NGAL,叫做“肾肌钙蛋白”,是一个敏感的急性肾损伤的标志(10]。这证明是一个相当大的增加其血清浓度和尿排泄增加发生在急性和慢性肾功能衰竭,严重的尿路感染,心脏手术后与急性肾损伤(AKI),在对比感应肾病和中等毒性作用的外源性物质(11,12]。

NGAL的和尿液中蛋白质在肾肾小球过滤(绝大多数蛋白质吸收池的近端小管),合成细胞新创的厚肢体和弓状肾小管,肾元循环池的中性粒细胞和巨噬细胞产生的蛋白质,渗入器官在一个持续的炎症(13- - - - - -15]。

因此,NGAL浓度的增加尿液中可能表明这种蛋白质的重吸收障碍的近端小管细胞,增加NGAL合成的远端部分肾元反应炎症或缺血性损伤,和激活免疫细胞的肾实质和外来细胞(13,16]。

有单独的报告在现有文献中关于确定NGAL的水平的有用性在尿液检测环孢霉素的早期儿童长期接受这种药物的肾毒性由于glomerulopathy与肾病综合征(17]。

2。这项研究的目的

这项研究的目的是评估的有效性决定NGAL尿液浓度作为潜在生物标志物的环孢霉素肾毒性。

3所示。材料和方法

审查小组由31名患者,儿童和青少年,3 - 17岁(平均9.2),其中包括19个男生和12个女生。患者治疗的部门和门诊儿科肾脏病学会霍茹夫儿科中心和肿瘤抗类固醇肾病综合征反应由于激素依赖性或。研究小组显示在表的特性1。孩子们正常的肾小球滤过率(GFR)肾功能(> 90毫升/分钟/ l.73 m²)包括在这项研究中,排除后主动感染病灶,尿,尿路异常,肝脏疾病。

所有患者接受环孢霉素至少3个月。治疗的平均时间是26.5个月。每日剂量范围从3到6毫克/公斤的体重。

在整个治疗过程中,血清药物浓度系统监控,C0水平在80年和120年之间ng / ml。所有阶段的孩子们完全缓解肾病综合症的研究。除了环孢霉素的患者进入研究在不同剂量服用类固醇;也收到了抗组胺剂药物,质子泵抑制剂,补充钙、镁、维生素d的患者参与了这项研究并没有使用ACE抑制剂的血液和尿液样本集合。

所有的患者环孢霉素C0和C2水平决定和他们也进行了生化测试来评估肾功能(尿素、肌酐、尿酸和半胱氨酸蛋白酶抑制物C浓度)和炎症标记和生化参数的测试,这是肾病综合症的典型障碍(血清蛋白浓度、血脂)。

肾小球滤过率(GFR)的血清肌酐浓度计算使用的施瓦兹公式:

表皮生长因子受体=×身高(厘米)/肌酐(mg / dl) (到12岁的儿童和女孩18岁;13 - 18岁的男孩)。

肾小球滤过率(GFR)的血清半胱氨酸蛋白酶抑制物C浓度与填料的使用公式计算:eGFR = 1.962×[1.123×日志(/半胱氨酸C)]。

环孢霉素的浓度确定血液中使用建筑师环孢霉素测试基于免疫化学方法使用微粒子和化学发光标记(化学发光微粒免疫测定(CMIA))。我们收集了早上尿样前CsA (NGAL 1)和另一个示例是聚集后2到4小时CsA政府(NGAL 2)从所有病人确定尿液NGAL浓度。尿液样本收集NGAL的决心被冻结在−70摄氏度。登记的患者进入研究和收集的血液和尿液样本持续了六个月。

样本收集后,NGAL水平决定使用Bioporto immunoenzyme测试的诊断,严格遵守制造商的指示。所有样本稀释至最优密度。immunoenzyme反应结果阅读微型板块分光光度计的使用。测量被表示为毫微克每毫升。检测极限是0.1 ng / ml。

对照组由23岁的儿童4-17(平均10.1),包括14个男孩和9个女孩,霍茹夫儿科中心诊断和肿瘤由于单症状的夜遗尿。对照组的第一个早上尿液样本获得测量NGAL和肌酐浓度和实验室测试进行确认正常系统的新陈代谢。

检查协议是生命伦理委员会批准的西里西亚的医科大学,决定数量10/2009。

的统计比较研究和对照组之前是连续变量分布与正态分布的验证基于Shapiro-Wilk测试。与正态分布为连续变量,参数学生的以及用于分析组之间的差异。

不展示了正态分布的变量,使用非参数Wilcoxon测试。

分析的影响环孢霉素治疗的持续时间对NGAL排泄和各种因素的影响在NGAL浓度变化和NGAL /肌酐比值变化CsA治疗期间,皮尔逊相关性,肯德尔τ相关,线性鲁棒回归模型。

4所示。结果

中提供的数据表2表明两组不同值的值分析的半胱氨酸蛋白酶抑制物浓度C和肾小球滤过率(GFR)与填料的公式计算。研究和控制组织没有其他特性的差异。

显著负相关表明NGAL /肌酐比值的差异之间的尿液样本收集前后CsA C0环孢霉素水平和管理。医学的基线浓度越高,较小的影响下一个剂量的药物在尿NGAL排泄,表示为一个NGAL浓度比肌酐浓度。我们没有发现显著相关性C0环孢霉素的浓度和绝对尿NGAL浓度的差异表现在ng / ml(图1)。

之间存在显著的正相关关系NGAL /肌酐比值在尿液样本和血清甘油三酯的浓度。血清甘油三酯浓度越高,尿NGAL排泄(数字越高2和3)。

类似的绝对水平之间的依赖观察NGAL排泄尿液中表达ng / ml,血清甘油三酯的浓度。尿样中NGAL浓度之间的关系之前,CsA和2小时后管理和血清甘油三酸酯水平数据所示4和5。

执行的统计分析使用回归模型演示了一个强劲的持续时间的影响环孢霉素治疗尿检查组NGAL排泄。

治疗的持续时间有显著影响NGAL肌酐比值在尿样之前收集的管理药物。浓度变化呈现在图6。

类似的依赖问题NGAL尿液排泄用ng / ml(图表示的7)。

NGAL的肌酐比值的差异之前和之后的CsA积极与肾小球滤过率(GFR)使用填充公式计算(图8)。

这种关系的肾小球滤过率(GFR)使用施瓦兹公式计算肌酐浓度没有被观察到。

NGAL的肌酐比值的差异之前和之后的CsA政府与血清总胆固醇浓度负相关(图9)。

5。讨论

现有文献中只有少数报告有关儿童NGAL的行为遭受不同类型的肾病综合症。它已经表明,慢性肾小球肾炎中等离子体NGAL浓度和尿排泄这种蛋白质高于健康人,但是这并不适用于所有类型和时间的慢性肾小球肾炎(18- - - - - -20.]。Nishida等人证明了尿液NGAL排泄是肾病蛋白尿的期间明显增加,与估计的肾小球滤过率(GFR)的严重程度和减少使用施瓦茨方法计算。作者指出,缓解期肾病综合征的特点是低排泄的生物标志物,与对照组(21]。

我们研究儿童治疗各种类型的肾病综合症证明没有差异NGAL的尿液样本的平均浓度与对照组相比。这可能是由于这样的事实,所有的孩子都在学习小组在缓解期和在任何情况下没有明显的蛋白尿。这是必不可少的进一步考虑环孢霉素的肾毒性,儿童NGAL的态度对待这种药物。它让我们假设NGAL尿液中不是一个生物标志物的肾病综合症。环孢霉素用于治疗诱发缺血和肾小管的上皮细胞的损害传入小动脉的血管收缩。在实验测试和人类文化的管状细胞体外已经表明缺血性损伤增加NGAL mRNA (8,22]。

因为很多药物的肾毒性效应,包括CsA,是一个巨大的临床问题,注意力被吸引到的潜在效用NGAL尿液浓度测量,作为这个并发症的早期生物标志物(17,23]。员工等人在实验研究NGAL的增加,KIM-1,凝聚素和TIMP-1(金属蛋白酶组织抑制剂)排泄的检测庆大霉素肾毒性作用。作者提出了庆大霉素剂量依赖性增加(60和120毫克/公斤)的尿液NGAL和KIM-1浓度出现临床症状前肾毒性(24]。NGAL的增加排泄后还演示了顺铂对小鼠的腹腔内管理。

这个日期,很少报道文献评价的有效性NGAL的肾毒性检测钙调磷酸酶抑制剂治疗的患者在器官移植和与其他临床适应症。瓦西等人进行了一项调查关于NGAL血清浓度和尿NGAL排泄与环孢霉素治疗的儿童由于各种类型的肾病综合症(17]。

激素依赖性的研究包括19名儿童肾病综合症MCD和FSGS的地上。在研究组NGAL的血清浓度和NGAL排泄尿液中,表示为一个NGAL比肌酐的尿液样本,测量四次。第一个测量是执行在肾病综合症的恶化,启动前CsA疗法。随后的测量进行的3日,6日,12个月的治疗。

NGAL尿液排泄之间不同的研究开始前和对照组治疗。的差异增加了6个月的治疗后,时间的差异NGAL排泄减少,这可能是与环孢霉素剂量的减少。在我们的研究中,我们没有观察到的差异之间的尿NGAL排泄研究组和对照组。

NGAL排泄的尿液在瓦西等人的研究仍然没有任何与环孢素血浓度的关系。这个观察对应于我们的结果。

在这项研究中,表示为一个排泄尿NGAL NGAL肌酐比率增加了6月的治疗,然后下降。在我们的观察中,尿NGAL排泄转换每毫克的肌酐增加环孢霉素治疗的持续时间成正比。环孢霉素的依赖,观察到大量的病人,决定治疗CsA的伸长。这种药物最初预测的治疗一年或两年。在许多中心目前,患者甚至与环孢霉素治疗了好几年。在这种情况下增加尿液中NGAL的浓度在治疗期间观察到在我们的研究可能是一个重要的诊断线索表明缓慢但稳步推进,肾小管损伤。

一方面通过CsA治疗肾病综合症减少脂质代谢紊乱,但另一方面,它可能导致高脂血症。环孢霉素是一种亲脂性的物质结合在血浆脂蛋白。脂质紊乱可能因此影响药物代谢和生物利用度。检查各种代谢紊乱的影响在儿童肾病综合症在NGAL排泄尿治疗CsA,我们发现一个强大的、NGAL之间显著正相关,肌酐,计算从尿液样本和血清甘油三酯的浓度。Moreno-Navarrete et al .,调查lipocalin 2血清浓度与代谢综合征患者,胰岛素抵抗,和过度摄入脂肪,发现了一个显著正相关血清中甘油三酯的浓度变化之间的主题和NGAL(血清浓度的变化25]。Fassett等人观察阿托伐他汀对管理的作用的血清浓度lipocalin 2 (26]。没有可用的文学研究评估不同脂质浓度分数的影响NGAL的尿液排泄。

目前,lipocalin 2渴望“肾肌钙蛋白的角色。“急性肾功能衰竭、慢性肾脏疾病、条件,经常与其他器官和系统的功能障碍共存。很大比例的患者诊断为肾有严重的脂质紊乱的疾病。血清甘油三酯的浓度的影响尿NGAL排泄发现肯定在我们的研究中需要进一步研究和可能会被包括在测试在未来的解释。

在我们的研究中我们发现之间的负相关的总胆固醇水平和不同NGAL之前收集尿液浓度样品和2小时后CsA的管理。理论上高浓度的CsA两小时后药物的管理应该刺激缺血性肾元损伤,从而提高lipocalin排泄的近端小管和集合管细胞。然而,我们的研究没有揭示这种相关性,这似乎与高胆固醇水平与儿童肾病综合症。环孢霉素积极亲脂性的物质结合血清脂蛋白存在于过剩的生病的孩子。或许因为这个原因,其vasoconstrictive反应这些孩子并不像预期的那样迅速。

尿NGAL排泄的差异之前,CsA和高峰时期的血清浓度检查孩子表现出正相关与肾小球滤过率(GFR)计算使用填料的方法(但不是施瓦茨方法)。

我们的研究结果表明,NGAL在尿液的浓度(表示为NGAL尿样中的肌酐比值)不能用于检测早期CsA在肾病综合症患儿肾毒性,使用这种药物进行治疗。这个观察是一致的证据来自唯一可用的研究在文学评价NGAL作为一个潜在的标志CsA在肾病综合症患儿肾毒性。尿液lipocalin排泄和特征之间的复杂关联的肾病综合症代谢紊乱复杂化的解释结果。尿液NGAL浓度之间的正相关关系的CsA治疗似乎有很大的现实意义的背景下,长期治疗CsA近年来观察。

尿NGAL浓度是一个简单的检查和无损测试提供某些信息关于肾实质的状况。周期性测量和解释与其他肾毒性的可用参数可能是有益的CsA的个性化和优化治疗。

6。结论

(1)NGAL的浓度在尿液不能充当CsA肾毒性的早期探测器在肾病综合症患儿用这种药来治疗。(2)NGAL的浓度在尿液中排出演示了一个与血清甘油三酯浓度显著相关。(3)尿NGAL浓度之间的显著相关性和CsA的持续时间治疗表明这个标记的潜在有用的监测CsA肾毒性,但只有与其他可用的肾功能指标。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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