文摘
p16,编码的CDKN2A是一种肿瘤抑制基因,在癌症研究中得到了广泛的研究。然而,p16与预后和临床病理参数之间的关系对膀胱癌患者仍不清楚。数据入选标准的文章报道p16表达与预后之间的关系或clinicopathology膀胱癌患者。荟萃分析与占据软件进行。风险比率(小时)或优势比(ORs)和95%置信区间(95% CI)计算评价的相对风险。亚组分析异质性的来源进行了分析。共有37个研究包括2246例和分析。结果发现一个重要的联系表达下调p16表达与膀胱癌患者的不良预后的recurrence-free生存(RFS)、总生存期(OS),无进展生存(PFS),和一些临床病理参数包括临床分期、病理程度和淋巴结转移。亚组分析还表明,低p16的表达可以作为预警信号RFS和PFS患者早期膀胱癌(Ta-T1)。总之,p16可能在膀胱癌的恶化起着必不可少的作用,可作为生物标志物预测病人的病程和预后。
1。介绍
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤,第九届全球最常见的癌症1]。约95%的膀胱癌病理组织移行细胞癌,鳞状细胞癌和腺癌的罕见病例。然而,膀胱癌的发病机制仍不清楚,其发生和发展似乎受多种基因(2]。萨拉诺等人首先克隆cDNA肿瘤抑制基因编码的蛋白p16 (CDNK2A) 1993年;自那以后,已被广泛研究领域的癌症研究[3]。先前的研究已经报道膀胱癌p16基因表达的差别无处不在的对这些结果的各种变化包括完整的删除,点突变,或启动子甲基化4- - - - - -6]。此外,p16可能与细胞周期蛋白D1争夺绑定到细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4/6,因此阻断视网膜母细胞瘤(Rb)的磷酸化蛋白和抑制转录因子E2F释放,阻止细胞转换G1S期阶段,最终抑制细胞增殖。这些结果表明,细胞p16基因的异常表达可能与肿瘤发生相关(6,7]。
到目前为止,许多研究探讨了临床病理和p16膀胱癌患者的预后意义。然而,由于样本大小的差异,统计数据的精度,研究人群,干预,结果仍然是不确定的,以证据为基础的确认仍缺乏大规模临床试验。因此,我们进行了一次深入的系统回顾和荟萃分析探讨p16的异常表达与临床病理特征之间的相关性,以及膀胱癌患者的预后。具体机制如图1。
2。材料和方法
2.1。文献检索
条款和组合包括“细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p16,”“CDKN2A蛋白质,”“p16INK4A分子蛋白质,”“MTS1蛋白质,”“2细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂”,“多个肿瘤抑制1”“到相关蛋白p16,”“TP16,”和“膀胱肿瘤,”“膀胱肿瘤,”“膀胱癌症,”和“膀胱癌,”、“”、“跟踪”、“死亡”,“预测”“当然”“结果”和“临床病理的”被用来搜索以下国内外数据库:PubMed,威利在线图书馆,Embase,科克伦中心注册的对照试验,科学直接EBSCO,谷歌学者,奥维德,紫丁香,中国国家知识基础设施(CNKI)、中国生物医学光盘(CBMdisc) CQVIP,文风,与统一的检索规则如布尔逻辑。获得的搜索结果进行分析,评估,审核,手动筛选来确定它们之间的相关性。
2.2。包含和排除标准
入选标准如下:(1)患者被诊断出患有膀胱癌;(2)免疫组织化学(包含IHC)检测组织中p16表达水平;(3)之间的关系异常p16的表达和预后指标如recurrence-free生存(RFS),无进展生存(PFS)和总生存期(OS)或p16和临床病理特征之间的关联进行了评估;(4)风险比(人力资源),比值比(或),相对危险度(RR),和95%可信区间(CI),可以直接从全文或间接计算获得的有关软件基于数据提供的图形和表格;(5)只有最新的研究或与高质量的保留如果数据是重复在不同的研究;(6)研究英文或中文。
排除标准如下:(1)细胞或动物研究,病例报告,信件,评论,和荟萃分析;(2)文章具有类似内容或使用相同的数据或那些小样本大小()和那些没有直接或间接可榨出的人力资源,或者,和95%可信区间数据;和(3)的文章,不能理解,因为语言障碍。
2.3。数据提取
两个独立的调查(Xiaoning Gan和Rongquan他)回顾了文章作者符合标准和提取数据,出版,国籍、样本大小、患者年龄、p16的检测方法,源和稀释抗体,临床分期,病理程度,其他costudied prognosis-associated基因,截止值,结果,和提取方法的研究对象。差异的两个独立的调查数据提取所有作者通过讨论来解决。
2.4。统计分析
p16对相关预后指标的影响被合并的小时和95%可信区间包括文献,评估穿过森林的情节和合并后的相关参数。小时和95%可信区间值主要来自直接提取原文或存活曲线通过提取和计算软件。
p16和临床病理参数之间的关系是由二进制变量数据从原来的文章。口服补液盐和95%可信区间值来自于二进制变量数据占据计算软件。数据被组合,他们的统计显著性是评价森林图及相关参数,阐明p16低表达和临床病理参数之间的关系。
非均质性是衡量统计数据如下:没有异构性:;低的异构性:;温和的异构性:;异构性:高。如果和固定效应模型,结合使用小时,口服补液盐,和95%可信区间;如果和将会选中,然后随机效应模型。异质性分析评估数据的准确性,子群和敏感性分析进行了基于专业知识。
发表偏倚是被Begg的漏斗情节和食叶蛾与占据的测试软件。一个双边值< 0.05被认为是显示统计学意义。统计分析进行了使用StataSE 12.0, Engauge, Photoshop CS5,和微软Office 2007。
3所示。结果
3.1。符合条件的研究
共364篇文章被确定的数据库,其中包括190英语和174中国文章,其中222被排除在外,因为之间的差异研究主题和他们的抽象。剩下的142篇文章的全文是符合当前的研究回顾,之后进一步105篇文章被排除在外,因为他们遇到了一个或更多的排除标准,如细胞或动物研究,评论,和信件和研究相同的数据和没有可榨出的人力资源,或者,和95%置信区间的数据全文或语言障碍。剩下的37篇文章(4,5,8- - - - - -42)与2246例包括在我们的研究中,由21英语(4,5,8- - - - - -19,21- - - - - -25,41,42)和16个中国(20.,26- - - - - -40)文章。筛选过程是显示在图2。
包括研究的基本特征是呈现在表1。37的文章中,26岁的研究(4,5,8- - - - - -21,28- - - - - -34,39,41,42)之间的关系进行了研究低p16的表达和膀胱癌患者的预后参数(RFS、OS、PFS和DSS / CSS),和30个研究[4,10- - - - - -13,15- - - - - -19,21- - - - - -40)评估患者p16和临床病理因素之间的关系膀胱癌。
3.2。之间的关系表达下调在膀胱癌患者p16表达和RFS
总共17研究,1032名受试者被包含在最终分析RFS [4,5,8,10,13- - - - - -15,19,21,28- - - - - -34,39]。低p16的表达与贫穷RFS膀胱癌患者(HR = 1.63, 95% CI = 1.36 ~ 1.94,和),观测到的异质性较低(,)(图3(一个))。
(一)
(b)
(c)
累积荟萃分析基于年出版和样本量证明结果倾向于稳定和增加样本量,但没有明显的结果和年出版之间的关系。
在灵敏度分析的基础上,研究杨et al。13)最初被排除在外,因为一个很大的区别在人力资源与总体平均水平相比,这是归因于不同的计算方法的选择在原来的文章。二进制变量数据提取,因此人力资源和95%置信区间与占据软件重新计算。
基于地理区域的亚组分析显示:p16的表达与膀胱癌患者RFS在亚洲(HR = 1.44, 95% CI = 1.15 ~ 1.81,和)和欧洲(HR = 1.90, 95% CI = 1.13 ~ 3.19,和)。美国的研究结果(HR = 1.58, 95% CI = 0.77 ~ 3.25,和有大量的样本)需要确认。亚洲研究的异质性(,)低于整体的异质性,而欧洲(的 ,)高,计算与随机效应模型。
亚组分析基于临床阶段建议p16在RFS的影响与临床分期有关(Tis-T1组:HR = 1.96, 95% CI = 1.23 ~ 3.14,和;,;Tis-T4组:HR = 1.41, 95% CI = 1.12 ~ 1.77,;,)。
亚组分析基于组织病理学评分表明,异质性下降从G1-G2 (HR = 4.12, 95% CI = 2.48 ~ 6.83,和;,),G1-G3 (HR = 1.44, 95% CI = 1.18 ~ 1.75,和;,)和G2-G3 (HR = 1.37, 95% CI = 0.78 ~ 2.42,和;,),这表明p16的影响在RFS膀胱癌患者与病理级别密切相关。
亚组分析显示截止值的影响的影响RFS p16(截止值≤10%:HR = 1.83, 95% CI = 1.34 ~ 2.51,和;,;截止> 10%:HR = 1.34, 95% CI = 0.86 ~ 2.09,;,)。
此外,早期的亚组分析数据从430例8研究还表明,低p16的表达显著影响RFS患者早期(Ta-T1)膀胱癌(HR = 1.96, 95% CI = 1.23 ~ 3.14,和;,)。
3.3。低p16的表达和操作系统之间的关系在膀胱癌患者
共有425名受试者在8个研究包括在最终分析操作系统(9,11,14,16,19,20.,30.,34),这表明低p16的表达与膀胱癌患者减少操作系统(HR = 1.70, 95% CI = 1.16 ~ 2.50,和),没有明显的观测到的异质性(,)(图3 (b))。
累积荟萃分析和灵敏度分析表明相对较低的整体的异质性和没有研究具有高度的敏感性。
亚组分析基于地理区域显示一个微妙的区别膀胱癌患者p16表达和操作系统在亚洲(HR = 1.61, 95% CI = 0.97 ~ 2.66,和;,)和欧洲(HR = 2.54, 95% CI = 1.05 ~ 6.15,和;,)。
亚组分析也是基于临床病理的执行阶段。然而,样本容量的局限性导致了不可能确定p16表达对操作系统的影响与这些参数在膀胱癌患者(Ta-T1组:HR = 1.57, 95% CI = 0.32 ~ 7.75,和;,;Ta-T4组:HR = 1.59, 95% CI = 0.98 ~ 2.60,;,;T2-T4组:HR = 1.96, 95% CI = 0.99 ~ 3.88,;,;轻度组:HR = 1.41, 95% CI = 0.18 ~ 10.90,;,;G1-G3组:HR = 1.82, 95% CI = 1.16 ~ 2.84,;,;高档组:HR = 1.41, 95% CI -3.19 = 0.62,;,)。
亚组分析基于截止值表明,p16在操作系统上的影响与截止值相关的膀胱癌患者(截止值≤10%:HR = 1.83, 95% CI = 1.17 ~ 2.86,和;,;截止值> 10%:HR = 1.40, 95% CI = 0.66 ~ 2.96,;,)。
3.4。关系低p16的表达和PFS膀胱癌患者
共有470名受试者在七个研究包括在PFS的最终分析(5,9,10,12,19,41,42]。结果显示低p16的表达之间的相关性和穷人PFS膀胱癌患者(HR = 2.18, 95% CI = 1.37 ~ 3.48,和),发现异质性较低(,)。
累积的荟萃分析显示没有明显的特征,因为有限范围的出版日期和样本大小。
灵敏度分析确定了两个研究[41,42)具有最高的异构性问题。进一步的调查显示,这种异质性是由不同的方法测量p16(荧光原位杂交)和研究p16的半合或纯合缺失的影响病人的预后。这两项研究最后被排除在外,因为他们不兼容的研究目标,离开共347名被试从六个研究PFS的最终分析。结果表明,低p16的表达与可怜的PFS膀胱癌患者,和异质性被淘汰(HR = 1.84, 95% CI = 1.13 ~ 3.01,和;,)(图3 (c))。
尽管减少了样本容量,亚组分析5 347名受试者的研究(5,9,10,12,19]证明了PFS p16表达的影响是影响临床阶段(Ta-T1组:HR = 2.09, 95% CI = 1.21 ~ 3.63,和;,;T2-T4组:HR = 1.14, 95% CI = 0.39 ~ 3.31,;,)和地理位置(欧洲:HR = 2.09, 95% CI = 1.21 ~ 3.63,和;,;美国:HR = 1.14, 95% CI = 0.39 ~ 3.31,)。
亚组分析基于截止值表明一些截止值之间的关系和PFS p16表达的影响(截止值≤10%:HR = 2.61, 95% CI = 1.42 ~ 4.77,和;,;截止值> 10%:HR = 0.95, 95% CI = 0.41 ~ 2.18,;,)。
结果297例膀胱癌早期(Ta-T1)从四个研究[5,10,12,19)建议低p16的表达也显著与贫穷有关PFS早期膀胱癌(HR = 2.09, 95% CI = 1.21 ~ 3.63,和;,)。
3.5。低p16的表达之间的关系和DSS / CSS膀胱癌患者
共有187名受试者从三个研究包括在DSS / CSS分析(9,17,18];限制引起的样本容量不可能证明低p16的表达与DSS / CSS (HR = 1.52, 95% CI = 0.85 ~ 2.71,和;,)。
3.6。低p16的表达与临床病理参数之间的关系在膀胱癌患者
低p16的表达和临床病理参数之间的关系(4,10- - - - - -13,15- - - - - -19,21- - - - - -4030)被分析进一步探讨研究包括1785例。统计分析的结果如下:T2-T4 / Ta-T1: = 3.13, 95% CI = 2.42 ~ 4.06,;,;T1 / Ta: = 1.55, 95% CI = 0.87 ~ 2.76,;,;G3 / G1-2 [43:= 3.33,95% CI = 2.51 ~ 4.42,;,;和H / L (44:= 1.20,95% CI = 0.69 ~ 2.33,;,;因为异质性高,因此应用随机模型。与此同时,这些结果显示显著差异的影响低p16表达在两者之间的膀胱癌患者临床病理分级方法在1973年和2004年。
分析结果显示淋巴结转移或= 2.20,95% CI = 1.26 ~ 3.83,;,。小样本大小造成的不可能性证明任何重大影响的病理参数如肌肉入侵,肿瘤数量(多/单)和肿瘤大小(表p16表达的影响2)。
3.7。回顾性研究
三项研究[6,24,25]回顾性综述,因为他们的预后结果之间的差异和荟萃分析所需的数据。如表所示3、低p16的表达与膀胱癌患者的不良预后有关。然而,一些值< 0.05,由于小样本大小。
3.8。发表偏倚
发表偏倚是探测到Begg的漏斗图和食叶蛾的测试(图4)。点代表研究对称排列成一个漏斗形状的漏斗图,和值计算Egger测试具有较高的检测效率> 0.05,表明没有发表偏倚。唯一的例外是RFS;漏斗图是不对称的,有几个点外的漏斗。发表偏倚的测试也发现了Egger (G1-G3组:;亚洲集团:),表明潜在的发表偏倚RFS。
(一)
(b)
(c)
4所示。讨论
p16,也被称为肿瘤抑制基因(多个肿瘤抑制,MTS I),位于9 p21和由两个内含子和三个外显子45]。细胞周期调控的关键基因,其表达产物参与细胞增殖的负调控。p16基因的差别的研究表明,对这些基因的表达导致的损失到/ CDK6抑制性影响,进而可能导致恶性,异常的细胞增殖和加速肿瘤发展7,46,47]。说明低p16的表达和预后之间的关系和clinicopathology膀胱癌患者因此重要的早期诊断、治疗和预后。
锅等人进行了荟萃分析预后意义的异常p16和p21表达2006年膀胱癌(48]。然而,目前的研究分析了一个更大的样本量;锅等的研究包括12个文章就有975例,而37文章和2246例在我们的研究中,导致更精确和可靠的结果。其次,锅等的研究涉及到许多复杂因素没有明确的清单的预后指数或小组讨论。相比之下,目前的研究包括不同的指标包括RFS子群分析,PFS,操作系统,和DSS / CSS,允许更多的深入见解p16表达之间的关系和膀胱癌患者的预后和临床病理的参数。第三,锅等人没有发现p16表达之间的联系和预后Ta-T1早期阶段(I期)膀胱癌,可能是因为疏忽的克鲁格研究。5),探讨p16的意义作为一个独立发展的肿瘤预测因子T1膀胱癌,和证明的重要临床价值低p16表达早期诊断和预后的早期膀胱癌患者。
当前的研究p16表达之间的关系进行了系统的分析和膀胱癌患者的预后指标和临床病理参数和显示低p16的表达与不良预后密切相关(图5)。然而,不同的研究对象,包括研究设计、样本大小、干预,结果,时间的研究和出版日期。我们使用累积荟萃分析、敏感性分析和亚组分析探索包括研究的主要变量的影响。总的来说,结果证实,低表达p16和预后之间的关系在膀胱癌患者临床病理的影响阶段,地理起源的研究对象,检测方法,截止值。基于这些发现,我们进一步分析p16表达与临床病理参数之间的关系,表明低p16的表达之间有关联,临床分期和淋巴结转移,这意味着p16基因倾向于发挥其监管效果在膀胱致癌作用的早期阶段。低p16的表达也与贫穷PFS和RFS早期膀胱癌(Ta-T1)。这些结果因此p16确认为一个重要的角色在膀胱癌的发生和发展。与此同时,通过I和II期临床试验,研究表明,CDK4/6是一个有吸引力的目标在p16相关通路抗癌疗法(49- - - - - -51]。此外,以前的研究也表明p16功能肽分子靶向剂,显示有效反应治疗肾细胞癌(52]。这些研究的结果和我们目前的荟萃分析相互验证的效果。因此,更好的理解机制的开发和进展膀胱癌中会扮演重要角色在预防、治疗目标,和预后,特别是更敏感和特定的相关生物标志物可以被发现和证实。
目前的研究有一定的局限性。首先,肿瘤是环境和遗传因素共同作用的结果,因此p16可能仅仅是几个因素之一参与膀胱致癌作用的整个过程。其次,异质性可能源于不同的干预措施(手术、放疗、化疗或组合),免疫组织化学技术(不同的抗体,评价标准等),和人力资源纳入研究的特征提取方法。最后,文章的排斥,因为语言障碍,没有发表的研究由于缺乏足够的数据可能导致潜在的发表偏倚。
总之,目前的研究结果提供的证据之间的关系p16表达和膀胱癌患者的预后和临床病理的特性。这项荟萃分析的结果将有助于告知临床指南的发展促进膀胱癌患者最好的医疗服务。还需要进一步的研究来探讨遗传和环境因素的综合影响膀胱癌的开发和发展。
缩写
| RFS: | Recurrence-free生存 |
| 操作系统: | 总生存期 |
| PFS: | 无进展生存 |
| 决策支持系统: | 针对疾病的生存 |
| CSS: | 癌症特异性生存 |
| 人力资源: | 风险比 |
| 或者: | 优势比 |
| 置信区间: | 置信区间。 |
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
Xiaoning甘、林Xiaomiao Rongquan他Xinggu林,翰林Wang Liyan燕,香港,和回族秦进行文献搜索、数据提取、统计分析和起草。陈刚监督文献搜索、数据提取、分析和回顾了纸。Xiaoning甘、林Xiaomiao Rongquan他Xinggu林,翰林Wang Liyan燕,香港周,陈刚回族秦,阅读和批准了期末论文。