谷氨酸代谢标记的外周血单核细胞和肺癌患者的神经系统并发症

文摘

客观的。评估的参与谷氨酸代谢在外周血单核细胞(PBMC)的神经系统并发症的发展在肺癌和化疗。方法。未来的研究包括了221名肺癌患者接受化疗。神经状态和认知功能在基线和6个月后随访评估。谷氨酸水平,谷氨酰胺酶的活动——(gl)谷氨酸合成的酶、谷氨酸脱氢酶(GDH),谷氨酸,谷氨酸脱羧酶催化降解进行了分析在PBMC在肺癌患者的血清通过光度法和比色方法。结果。肺肿瘤的化疗诱导PBMC中谷氨酸含量的增加及其血清中浓度增加活动在PBMC对国民幸福指数,减少在PBMC谷氨酰胺酶的活性。谷氨酸代谢标志物的变化与神经赤字的最初表现有关肺癌患者和新症状,出现并发症的化疗。此外,谷氨酸的分析参数控制与光谱相关肺癌患者的认知功能的措施。结论。我们演示了失调在谷氨酸,谷氨酸代谢控制酶作为承诺风险指标的肺癌患者化疗所致神经系统并发症的特别强调认知障碍。

1。介绍

谷氨酸是一种二元羧酸氨基酸、多效性的作用作为一个代谢分子,神经递质在神经系统中,信号在nonneural组织,和疼痛信号传感器1]。在中枢神经系统(CNS)谷氨酸是一种丰富的兴奋性氨基酸存在于所有神经元(2]。在病理条件下导致谷氨酸水平升高会引起(3),神经元的损伤引起的过度激活谷氨酸受体。谷氨酸会是光谱中观测到的急性中枢神经系统疾病,包括缺血(4),创伤性脑损伤(5),癫痫持续状态(6]。假设谷氨酸会可以扮演一个角色在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(7],亨廷顿[8),和阿尔茨海默病(9]。在神经退行性疾病的认知功能障碍属于相关的临床症状和谷氨酸的光谱干扰发挥重要作用[10]。

有相当数量的观察肺癌患者的认知功能障碍。赤字至少在一个神经认知测试出现在几乎50%的肺癌患者,近40%显示在执行功能障碍,学习和记忆,30%处理速度放缓或目前的运动协调障碍11]。在肺癌患者认知障碍被认为是预测不利的结果,例如,肺癌患者放疗后(12]。化疗并发症在中枢神经系统称为“化疗脑”或“化疗雾”表现为认知障碍(13),严重影响肿瘤患者的日常生活活动。在我们之前的研究14)我们发现upregulation线粒体活动与肺癌患者认知恶化。

谷氨酸的角色失调发展的认知干扰过程中肺癌和化疗等说明。外周血单核细胞(PBMC)可以获得与微创程序;他们代表周组织作为化疗效果,目标有代谢途径在神经系统也同样存在(例如,谷氨酸途径),在病理条件下通过血脑屏障进入中枢神经系统,并导致当地的影响(15]。

神经递质,包括谷氨酸,调节淋巴细胞刺激和细胞因子的生产(16),实际上可以安排远程癌症对中枢神经系统的影响。因此,PBMC,包含免疫细胞的一小部分,可以用作模型研究癌症和/或化疗对谷氨酸代谢的影响。

Glutamate-glutamine通路,在神经系统和淋巴细胞,谷氨酸。它的生产是由谷氨酰胺酶(gl),而谷氨酸脱氢酶(GDH)和谷氨酸脱羧酶催化降解[17,18]。

这项前瞻性研究的目的是谷氨酸的分析内容和活动的酶,控制它的新陈代谢在PBMC和血清与神经系统并发症在肺癌患者接受化疗。

2。材料和方法

2.1。病人

未来的研究包括了221名肺癌患者(152岁男性年,69岁的女性年,意味着±SD)昼夜的处子住院化疗Wielkopolska肺学中心和Thoracosurgery Eugenia Janusz Zeyland肿瘤学部门,波兹南大学医学科学。中221例25小细胞肺癌,85有腺癌,62有鳞状细胞癌,大细胞癌4例,43号(不是另有规定)。小细胞肺癌患者接受化疗carboplatin-etoposide或cisplatin-etoposide;腺癌患者接受化疗pemetrexed-cisplatin cisplatin-vinorelbine或cisplatin-gemcitabine carboplatin-gemcitabine或埃罗替尼;鳞状细胞癌患者接受化疗cisplatin-vinorelbine carboplatin-gemcitabine或carboplatin-vinorelbine carboplatin-gemcitabine;大细胞癌患者接受化疗cisplatin-etoposide或carboplatin-etoposide;号患者接受化疗表皮生长因子(EGFR)基因mutation-EGFR-tyrosine激酶抑制剂,和主题没有突变与cisplatin-vinorelbine接受化疗或carboplatin-vinorelbine cisplatin-gemcitabine或者carboplatin-gemcitabine。我们只参加这项研究之前进行治疗的患者化疗。

所有患者纳入研究进行了神经系统检查和clinimetric评估使用MiniMental状态检查(MMSE)、跟踪制造测试A和B (TMT & B),在基线和汉密尔顿量表(肺癌诊断的时间)和6个月后随访。神经病变患者症状的强度/多神经病评估Katzenwadel规模(19]。此外,我们使用了心理学实验建筑语言(PEBL)软件的认知功能的客观评价。它包括数字广度(DSpan)测试和简单反应时间(SRT)和选择反应时(CRT)测试。工作记忆是通过DSpan评估测试。SRT评估对单一刺激的反应的能力。这个测试期间执行4 50块试验块之间的间断,一个单一的刺激出现在一个指定的延迟(250到2500 ms)以前的响应。阴极射线管是多个刺激的反应时间。PEBL测试进行基线,经过6个月的化疗。PEBL测试的结果相比,肺癌患者进行引用值我们从19岁的同龄对照组(年,)健康受试者。

所有患者接受头部电脑断层摄影术与排除脑转移。

研究协议接受波兹南大学的伦理委员会医学科学和每个招募参与者给书面知情同意。

2.2。Onconeural抗体

我们分析了患者血清的存在onconeural抗体和anti-neural通过间接免疫荧光抗体(EUROIMMUN、德国)作为筛查和线污点作为确认测试(EUROIMMUN,德国)。间接免疫荧光法用于猴小脑,猴子周围神经,胰腺和小肠基质,使评估如下:(1)定义良好的onconeural抗体:anti-Hu anti-Yo、anti-Ri anti-CV2, anti-Ma / Ta, anti-amphiphysin(2)Anti-neural抗体:anti-MAG (myelin-associated糖蛋白),anti-myelin, anti-GFAP(胶质原纤维酸性蛋白),anti-GAD(谷氨酸脱羧酶)和anti-neuroendothelium(3)Anti-nucleosome抗体:抗体针对核至少在两个组织(例如,小脑和胰腺或小脑和肠)

定义良好的onconeural抗体检测通过一个两步方法(间接免疫荧光法,后跟一个污点行),而anti-neural抗体和anti-nucleosome抗体通过间接免疫荧光法进行评估,因为没有重组antigen-based测试可用,可用于确认。

2.3。外周血单核细胞隔离

外周血单核细胞(PBMC)从肝素化血液通过密度梯度离心法分离(Histopaque Sigma-Aldrich)。孤立的分数与蛋白酶抑制剂补充鸡尾酒(Sigma-Aldrich)。PBMC分数切块,立即被储存在−80°C到分析。

2.4。生化分析

2.4.1。谷氨酰胺酶的活动

谷氨酰胺酶活动(gl)测量基于NH的评价₃释放谷酰胺(20.]。孵化混合物含有谷酰胺(Sigma-Aldrich) 0.04米和0.1米磷酸缓冲pH = 7.0和血清样本,孵化37°C 30分钟。反应是停止通过添加1.5三氯乙酸(TCA) (Sigma-Aldrich)。离心5000 g×3分钟后的样本奈斯勒试剂(Sigma-Aldrich)添加到上层清液,和混合物在室温下进一步孵化了10分钟。450纳米的吸光度测量标ELx800 (Bio-Tek)。空白样品包含水、柠檬酸、谷酰胺和奈斯勒试剂。标准曲线是使用(NH准备的₄)₂所以₄作为一个标准。一个单位的谷氨酰胺酶被定义为一个酶的释放量氨micromol之一。特定的活动在PBMC表达milliunits每毫克的蛋白质及其血清活动milliunits每升。

2.4.2。谷氨酸脱氢酶活性

谷氨酸脱氢酶(GDH)评估使用比色工具包(Abcam)。测试是基于消费谷氨酸在采样和化学计量的一代的NADH国民幸福指数,导致颜色比例发展。特定的国民幸福指数活动在PBMC表达milliunits每毫克的蛋白质和其活动在血清中表达milliunits每毫升。

2.4.3。谷氨酸脱羧酶的活动

谷氨酸脱羧酶(GAD)活动进行了分析通过比色法描述Yu et al。21),溴甲酚蓝色作为酸碱指示剂迦得的活动。反应混合物由醋酸缓冲(20毫米,pH值4.8),70年μ溴甲酚绿,10毫米吡哆醛5′磷酸,2μL谷氨酸(从1米的股票20毫米醋酸缓冲,pH值4.8),和5μL PBMC提取或50毫升的血清。吸光度的变化监测,在620 nm 40°C。迦得活动计算如前所述[21),表示单位每毫克的蛋白质在PBMC和单位在血清每升。

2.4.4。谷氨酸

自由谷氨酸评估酶比色测定试剂盒(Abcam)。其内容在PBMC表达nanomole每毫克蛋白和血清浓度在微摩尔每升。

2.4.5。总蛋白分析

蛋白质浓度在PBMC分数是评估通过对洛瑞的方法(22]。

2.5。统计数据

统计分析使用许可MedCalc软件。

3所示。结果

在基线,我们观察到神经赤字72%的肺癌患者,其中63%表现为从周围神经系统症状和9%的中枢神经系统症状。感觉神经病变以及感觉神经病变主要在周围神经系统症状和小脑综合症的患者中枢神经系统表现。经过6个月的68%的肺癌患者化疗新症状。感觉运动神经病变和小脑综合征是最常见的。我们观察到的增加()强度的神经病变症状得分根据Katzenwadel规模后6个月的化疗(;相对于基线评估(平均数±标准差。)。

执行功能的措施后6个月随访显示恶化()在TMT (8.0;6.0 - -10.31;中位数;最小最大)和TMT B (143.0;118.75 - -172.5)相比基线时间(TMT答:6.83;5.79 - -11.00和TMT B: 123.38;96.75 - -161.0,职责)。没有发现MMSE分数和汉密尔顿规模的变化。

认知功能评估通过心理学实验大楼的语言(PEBL)测试显示在数字广度测试工作记忆障碍的肺癌患者在基线(4.00;3.64 - -4.44;中位数;最小最大;下面是所有数据提出了这样一个格式;)和6个月的化疗后(4.00;3.64 - -4.36;),与健康对照组相比(5.52;4.56 - -6.22)。

简单反应时间(SRT)(数据1和2)和选择反应时间(CRT)(数据3和4)在肺癌患者在基线和随访6个月后比健康对照组。

我们发现36%的肺癌患者自身抗体(血清反应阳性的患者)通过间接免疫荧光法。组的血清反应阳性的受试者有20% anti-neural anti-nucleosome抗体抗体和18%。通过线的污点,我们已经证实onconeural抗体的存在(anti-Hu anti-Ma / Ta)在11%的肺癌患者anti-neural抗体。anti-nucleosome抗体谱的我们已确定通过线污点以下抗体:RNP, Sm, anti-centromere B, SS-A, Ro-52 anti-ds-DNA, sci - 70。组的血清反应阳性的患者有14%双抗体(anti-nucleosome + anti-glial纤丝的酸性蛋白;anti-neuroendothelium + anti-glial纤丝的酸性蛋白;anti-nucleosome + anti-myelin)。

化疗引起PMBC谷氨酸含量的增加和海拔的血清浓度,在PBMC谷氨酰胺酶活性下降,增加谷氨酸脱氢酶活性在PBMC(表1和2)。不影响谷氨酸脱羧酶在PBMC和血清,国民幸福指数和血清中谷氨酰胺酶,观察(表1和2)。

在肺癌患者的血清谷氨酸浓度与工作记忆相关的负面评估DSpan测试基线(r_年代=−0.253;)。

谷氨酰胺酶活性在PBMC与DSpan测试成绩负相关(r_年代=−0.362;)。

基线谷氨酸脱羧酶活性在PBMC与初始MMSE分数负相关(r_年代=−0.360;);同样在肺癌患者的血清迦得活动与认知障碍评估通过MMSE (r_年代=−0.355;)。迦得活动PBMC与DSpan负相关(r_年代=−0.362;在基线。

谷氨酸脱氢酶活性在PBMC与MMSE得分负相关(r_年代=−0.581;),而血清国民幸福指数将积极与基线MMSE (r_年代= 0.778;)。基线GDH活性与DSpan PBMC相关负面评价化疗后6个月(r_年代=−0.766;)。

6个月的化疗后血清GDH活性相关的积极与TMT B (r_年代= 0.919;)。

积极与SRT测试血清谷氨酸浓度相关(相关系数范围r_年代= 0.288,短延迟,r_年代= 0.266;时间延迟6个月后测试)在基线和消极的化疗(范围从相关系数r_年代=−0.583,短延迟,r_年代=−0.583,时间延迟的测试)。血清谷氨酰胺酶活性与SRT负相关(相关系数不等r_年代=−0.350,短延迟,r_年代=−0.298,时间延迟测试)在基线和CRT在基线(r_年代=−0.339,)。迦得活动,积极与CRT (PBMC相关r_年代= 0.209,)。

在肺癌患者血清谷氨酸浓度增加神经赤字出席基线(401.03;254.29 - -3484.48μmol / L;)无症状的患者相比(457.88;335.38 - -4664.32μmol / L)。基线展现神经症状的患者中血清GDH活性较低(84.06;25.73 - -149.92亩/毫升,)神经功能缺损的患者,比(107.67;47.16 - -154.88亩/毫升)。中枢神经系统症状患者有更高的血清迦得活动(444.01;218.11 - -926.97 U / L;)对象与周围神经系统症状在基线(366.11;46.73 - -817.92 U / L)。

新的神经系统症状观察6个月的化疗后与更高的PMBC迦得活动(213.0;125.0 - -308.0 U /毫克蛋白;)治疗神经系统并发症的患者,比(156;76 - 176 U /毫克蛋白)。

血清反应阳性的肺癌患者血清GDH活性较低(70.96;41.8 - -109.65亩/毫升;)比血清反应阴性的受试者(99.93;74.34 - -130.68亩/毫升)。

血清GDH活性低鳞状细胞肺癌(84.06;25.73−126.91亩/毫升)比在小细胞肺癌(96.36;40.41 - -149.92亩/毫升;)和大细胞肺癌(99.93;73.54−134.05亩/毫升;)。

4所示。讨论

在我们的研究中我们发现,肺癌化疗影响谷氨酸代谢。谷氨酸水平的变化和酶的活动控制在PBMC比血清谷氨酸代谢更明显。clinimetric措施神经赤字和肺癌患者的认知功能相关的主要是谷氨酸水平变化和谷氨酸降解酶的活动,也就是说,国民幸福指数和迦得。修改活动谷氨酸合成的酶、谷氨酰胺酶,都不那么重要,但明显。

Glutamine-glutamate代谢失调已经观察到癌症。发展由于糖酵解upregulation称为“Warburg效应”[23]。谷氨酰胺在这个过程中作为碳源为进一步合成代谢途径。glutamine-glutamate代谢控制酶的转录和转译后的修改可以导致某些类型的癌症“谷氨酰胺上瘾,”这是一种新的治疗目标(24]。有趣的是,甲基化的异常表达2型b NMDA谷氨酸受体(n -甲基- d受体)被发现在非小细胞肺癌,尤其是鳞状细胞肺癌,作为分子标记(25]。

在我们的研究中,我们观察到鳞状细胞肺癌患者的血清GDH活性降低比较小细胞肺癌和大细胞癌。在小细胞肺癌患者xc-cystine /谷氨酸转运体是柳氮磺胺吡啶(报告为一个潜在的治疗目标26]。因此,研究谷氨酸代谢在肺肿瘤似乎前途的疗法。

然而,所知甚少周组织的肺癌患者的谷氨酸代谢。谷氨酸受体和转运蛋白被发现在T和B淋巴细胞,树突状细胞(27),和巨噬细胞28),所有这些都出现在外周血单核细胞的一部分。树突状细胞的活化与谷氨酸生产(29日]。的刺激α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸受体(AMPA受体)谷氨酸导致激活和T淋巴细胞的迁移30.),它可以渗透到中枢神经系统。

在我们的研究中我们发现,体液免疫反应过程中肺癌与降低血清国民幸福指数有关的活动。anti-neural或onconeural抗体的存在与谷氨酸代谢标志物的变化分析。只有有限的数据对国民幸福指数活动自身免疫或淋巴细胞的关系。在动物模型实验过敏脑脊髓炎国民幸福指数是星形胶质细胞表达下调(31日]。另一方面它是表明,B细胞的扩散会导致细胞内upregulation GDH活性(18]。因此,谷氨酸代谢需要进一步研究神经患者多种症状(pn),这被认为是免疫介导的远程效应的癌症。然而,一些pn病人血清反应阴性的和non-immune-mediated pathomechanisms在小脑变性情况下可以考虑。

我们发现增加肺癌患者血清谷氨酸浓度的神经赤字和upregulation血清迦得活动主题与中枢神经系统症状,尤其是小脑综合症,而血清GDH活性展现神经症状的患者中表达下调。

发现等离子体谷氨酸浓度增加olivopontocerebellar萎缩与国民幸福指数不足(32]。在目前的研究中我们也可以解释血清谷氨酸水平仰角对国民幸福指数差别,对这些活动在肺癌患者中,他明显神经赤字。

实验研究提供不同的数据在中枢神经系统损伤和迦得的活动。攀登纤维的损伤upregulation迦得的活动引起的蚓部(33]。神经毒性损伤的劣质olive-climbing纤维投射在小脑浦肯野细胞刺激迦得活动在深小脑浦肯野细胞轴突末梢核(34]。另一方面,GABA-ergic传播的障碍在迦得抑制后小脑被发现,也会增加自然杀伤细胞的数量和他们的细胞毒性35]。免疫抑制的迦得活动减少谷氨酸退化导致兴奋过度,斜视眼阵挛为其临床表现36]。因此,增加血清迦得活动在我们的研究中会导致中枢神经系统病变过程中肺癌。

白细胞减少国民幸福指数活动报道患者的脊髓小脑的共济失调和锥体外系症状37,38]。根据这些数据可以提出假设国民幸福指数的作用抑制在小脑变性过程中肺癌。此外,我们对国民幸福指数差别注意到对这些活动PBMC在肺癌患者认知障碍有关。

谷氨酸代谢失调我们发现肺癌患者可以导致认知障碍,因为它会引起兴奋性神经递质失衡和γ酸氨基丁酸(GABA),它是一种抑制剂。支持这种假说的研究在实验动物(39),在人类的大脑40]。此外,糖尿病患者免疫抑制迦得活动与认知障碍(41]。

六个月的化疗肺癌引起的在我们的研究中谷氨酸表达和谷氨酸合成的酶的变化以及降解酶在PBMC。glutamine-glutamate途径及其代谢产物的关键调控酶参与化疗所致神经系统并发症。临床观察表明谷氨酰胺对化疗导致的神经毒性的保护作用,例如,紫杉醇(42)或铂(43]。然而,冲突的实验和临床研究提供的数据安全性和有效性补充谷氨酰胺在肿瘤化疗患者44,45]。抑制谷氨酸羧肽酶,催化水解N-acetyl-aspartyl-glutamate (NAAG) N-acetyl-aspartyl (NAA)和谷氨酸,预防顺铂引起的神经病变,紫杉醇,bortezomib [46]。的差别,对这些基因的谷氨酸羧肽酶减少化疗所致的风险或糖尿病性神经病47]。最近,谷氨酸被认为是可能的代理参与pathomechanisms导致神经病变(48]。

最后,谷氨酸代谢失调的PBMC在肺癌病人化疗后。谷氨酸水平变化和活动谷氨酸合成和降解酶相关的神经赤字,包括认知障碍观察肺癌的远程效应及其化疗。标记的谷氨酸途径可以是一个起点的支持诊断,监测、预测和治疗策略的发展肺癌患者神经系统并发症。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突与这篇文章。

确认

这项研究是由来自国家科学中心,波兰:UMO-2012/07 / B / NZ7/04354。

引用

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