皮肤自发荧光系统性硬化症有关疾病和血管损伤:横断面分析研究比较组

文摘

皮肤自发荧光(AF),一个相对简单的和节省时间的过程,措施的积累先进的糖化结束(年龄)产品。在自身免疫性风湿性疾病的重要性,特别是,系统性硬化症(SSc),尚未进行评估。我们的研究的目的是检查皮肤房颤的上下文中SSc病人和分析之间的关系皮肤房颤和其他替代措施的动脉粥样硬化。47个SSc和47名患者健康的志愿者被纳入本研究为控制。病人和控制进行了颈总动脉壁评估、动脉硬化和波反射测量,激光多普勒测量毛细管流,评估内皮功能的臂超声波,外周动脉张力测定法和年龄测量皮肤房颤。墙属性的颈总动脉和波反射测量没有影响在这些研究病人相比,控制措施反映出小毛细管流改变。时代产品通过测量皮肤AF的积累更突出的SSc患者比健康对照组。时代产品的得分与颈动脉桡动脉脉搏波速度显著相关,内膜媒体/颈动脉直径比,毛细管流量百分比变化在闭塞,和疾病本身多元线性分析模型。

1。背景

有增加,证明自身免疫性风湿性疾病的证据与早期动脉粥样硬化和心血管事件经常发生,如果从人口相比,相同的地层1,2]。自身抗体,自身抗原、促炎细胞因子和传染性病原体在这一过程中发挥作用(3,4]。自身免疫参与加速动脉粥样硬化的发病机制在风湿性疾病导致血管内皮的早期改变,但可能揭示他们在预防阶段很少。有显著进步的无创性评估内皮功能、动脉粥样硬化、血管硬化和风湿性疾病通过确定流量介导扩张,颈动脉内膜厚度媒体,脉搏波速度虽然没有一个被证明是一个值得信赖的预后标记和其中一些并不适用于实践2]。皮肤自发荧光,相对简单和节省时间的过程中,有关年龄的积累产品,是最强的一个标记来预测心血管事件在糖尿病、肾功能不全,和动脉粥样硬化5]。皮肤房颤在一些风湿性疾病调查,红斑狼疮和类风湿性关节炎,特别是。SSc尚未承认它的重要性,和它进化出两个相互矛盾的出版物Hettema等人于2011年(6和穆雷等人在2012年7]。我们研究的目的是检查皮肤的上下文中房颤SSc病人和分析之间的关系皮肤房颤和其他替代措施的动脉粥样硬化。

2。方法

47个SSc符合美国风湿病学院标准的患者的疾病包括横断面研究。47个年龄(±3年)和性别匹配的健康志愿者列入本研究作为控制对象。血清总胆固醇(TC)、甘油三脂、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)评估患者和健康对照组。患者心血管事件的历史,高血压,吸烟,或患有影响血脂的条件,如糖尿病、甲状腺功能减退、肝脏或肾脏疾病,肥胖,不包括在内。患者继续接受药物治疗疾病的治疗。

所有患者和健康对照组进行了详细的评估动脉功能和墙属性,由颈动脉壁的评估、动脉硬化和压力波反射测量,激光多普勒测量毛细管流,由臂和内皮功能评估超声波和外周动脉张力测定法。血管评估在仰卧位进行20分钟后卧床休息在一个温控房间23°C。研究对象弃权饮用酒精饮料或咖啡和考试前12小时服用作用于血管的药物。自发荧光的测量进行下面的下臂内侧的手肘在单一测量站点。

2.1。颈总动脉壁的评估

媒体颈总动脉内膜厚度(IMT)、横断面颈动脉扩张性(计算μm)和无量纲指标质量颈僵硬的颈总动脉(CCA)测量使用高分辨率echo-tracking技术(Art。实验室,Esaote欧洲帐面价值,Maastricht, Netherlands) at 1 cm proximal to the carotid bifurcation along 4 cm arterial segment. Ratio between IMT and diameter of CCA was calculated and mean values of right and left side CCA measurements were used in the analysis.

2.2。动脉硬化和波反射测量

动脉硬化参数和波反射评估扁平张力测定法(SphygmoCor AtCor医疗,版本8.0,悉尼,澳大利亚)。径向、颈动脉和股压力波形记录20秒每单传感器同步心电图R波,在获得高质量的波形。动脉之间的距离站点使用卷尺测量身体上。股动脉脉搏波速度(cfPWV),主动脉僵硬的“黄金标准”参数,和颈动脉桡动脉脉搏波速度(crPWV)代表在周边动脉动脉硬化是自动计算的距离除以时间(米/秒),乘以0.8 cfPWV据欧洲专家共识(8]。主动脉压力波形,计算心率调整主动脉增加指数(AIx)自动源自径向压力波形利用以前传递函数进行验证。

2.3。激光多普勒测量毛细管流

皮肤的毛细血管血流量测量用激光多普勒流量计(LD) (Perimed PeriFlux系统5000年,Jarfalla,瑞典)。激光探针(PR457)附加到背第三左手手指远端垫表面和维护所有LD在相同的位置测量。LD流量计的数据界面上的个人电脑通过转换器使用Perisoft数据采集软件。在mV LD血流测量记录,是直接关系到表面组织的微循环的血流量。LDM是按以下顺序进行:postocclusive充血恢复期20分钟,20分钟的恢复期热充血,寒冷刺激。血压和心率测量之前进行之后的每一个阶段的学习。

2.3.1。Postocclusive充血

10分钟的休息后,允许的基线测量皮肤的毛细血管灌注,数字血液流动被吹大袖口闭塞5分钟放在左臂100毫米汞柱以上收缩压。袖口被释放和反应流被记录了下来。响应的振幅是由峰值充血的灌注,表示为一个灌注单位(PU)的绝对值。响应的动力学描述峰充血,表达了在几秒钟内,并在毛细管流动变化百分比。

2.3.2。热响应

微血管反应局部加热20分钟后测量。基线流量是衡量PR457激光探针5分钟。然后,探测器被加热到44°C 30分钟。响应的振幅是表示为灌注单位(PU)。其余流加热之前,最大流动加热,时间和最大流量评估从毛细管流量曲线记录(9]。

2.3.3。寒冷刺激

20分钟后,冷刺激。基线流量是衡量PR457激光探针5分钟。然后,左手被水浸在12°C。冷却5分钟后,手就退出了水和干和探针被加热到32°C 5分钟。其余流冷却之前,最小灌注冷却,和最小的灌注时间评估。

2.4。评估内皮功能的臂超声波和外周动脉张力测定法

2.4.1。超声波对肱动脉内皮功能的评估

的endothelium-dependent在肱动脉血流介导扩张(FMD)测试是由使用超声波系统和高分辨率12 MHz线性阵列换能器和echo-tracking模式(Prosoundα-10年,日本Aloka)。肱动脉直径测量静止和5分钟后缺血引入膨胀充气止血带放置在前臂100毫米汞柱的收缩压。Endothelium-dependent血管舒张是半自动地按照百分之一计算动脉直径变化在基线和postocclusive反应性充血。

2.4.2。外周动脉张力测定法

在微循环内皮功能评估外周动脉张力测定法(pat装置2000系统,伊塔马医疗、以色列)(10]。pat装置探测传授均匀压力场的远端三分之二的手指放在每个手臂的食指。非惯用的手臂测试时,侧臂提供系统性血管变化的数据,如同情音调的变化。Endothelium-dependent postocclusive反应性充血5分钟缺血引起的测试部门的测试如上所述。反应性充血指数(开展)计算对数比率之间的脉冲幅度增大测试和控制臂。

2.5。皮肤自发荧光

皮肤AF测量积累年龄评估房颤读者(年龄读者;Diagnoptics荷兰格罗宁根)用户手册中描述的设备和详细的相关出版物(11]。在测量,实测ultraviolet-A光。热身之后,开始测量之前,一个窗口出现在时代读者的手支持设备。测量是占主导地位的胳膊上避免创伤性皮肤损伤。手臂被紧紧地放置在一个设备,特此完全覆盖窗口的光。测量通常需要20 - 30秒。为了提高精度,我们使用三重测量选项,可以选择从年龄读者的设置意义三个措施一行相同的网站。房颤值计算从病人的测量软件。房颤是计算光强度的比值在420 - 600纳米波长范围的光强度300 - 420 nm波长。反射系数的比例意味着强度测量的皮肤除以比例会发生在外部白色的标准。 Its value is a weighted reflection around the mean weighted wavelength (~370 nm). AF values should always account for age as it is well known that age is the most important factor determining AGE content in different organs. As presented by AGE Reader developers, AF measurement for healthy group within age category of 40–49 years and 50–59 years is set to be 1.8 (0.4) and 2.1 (0.3), in respect.

2.6。统计分析

定量变量如果正态分布表示为手段(标准偏差(SD)和学生的以及用于对比组。如果异常分布,中值和范围提出了和Mann-Whitney测试使用。定性变量表示为数字和百分比。评估的影响,年龄和皮肤自发荧光测试测量的结果变量,进行逐步多元回归分析。统计学意义是建立在5%水平以下单变量比较和多元回归。统计分析是使用PASW执行统计18。

伦理批准这项研究是区域的生物医学研究伦理委员会颁发的2010-12-08号158200-12-268-61。

3所示。结果

3.1。临床数据

病人和控制类似的年龄,平均52.6年平均和52,87.2%是女性。患者进入研究增加甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇降低的水平,往往有更少的身体质量指数与健康同行。病人和控制不符合dyslipidaemia的标准;心血管疾病和糖尿病也为这项研究排除标准(表1)。SSc患者的疾病持续时间不同的从1到40年。他们中的大多数(74.5%)的亚型SSc有限。他们都经历了capillaroscopy评价结果显示近一半的患者在疾病的晚期。钙通道阻滞剂是78.7%的患者的标准治疗(表2)。多达百分之二十的人使用甲氨蝶呤或羟氯喹或咪唑硫嘌呤和一半的人服用类固醇在过去的6个月前进入研究。

3.2。血管测量数据

我们进行了彻底检查大中型动脉评估颈动脉壁及其刚度和颈动脉股动脉和颈径向部分导电。动脉壁CCA的性质,和导电动脉波反射测量以及增强指数没有研究参与者(表之间的不同3)。一元组之间的比较表明,微血管组件如果macrovascular相比变化更明显。特别是,毛细管流在闭塞组间的可比性。没有之前和之后的三个激光多普勒测量毛细管流阻塞显示差异对闭塞的回应。然而,对温度变化的反应,即加热和冷却,不同的患者和健康对照组。

休息和最大流量在加热反应显著降低患者中,这意味着小型船舶不应对高温应用程序,他们需要更多的时间到达最大流量。冷效果极其表达的病人设置,因为它减少了毛细管流最小可能值。同时,奥镁反映endothelium-dependent postocclusive反应手指较低的小型船舶系统性SSc病人和考虑异常(1.50(0.53)和2.00 (0.52),)。

3.3。皮肤自发荧光数据和预测的分数

年龄的积累产品通过测量皮肤AF SSc患者比健康更加突出患者,2.23(0.54)和1.90(0.52),分别为()。考虑年龄测量作为一个可能的氧化应激和心血管损伤的累积反映SSc,我们采取了进一步措施涉及到深刻的血管测量执行病人对我们的研究。

检查大型和小型船舶特点可以解释变化皮肤房颤和它是否可能与疾病本身,我们已经建立了逐步多元回归模型。

岁以下变量,病人或健康的人,SSc疾病编码(,1;缺席,0),手足口病(%),cfPWV, crPWV,标准化的AIx, IMS / CCA直径比、奥镁,毛细管流和变化百分比在闭塞,休息和最小流量时冷却和最大流量变暖时,被输入到模型尽可能独立变量和因变量的预测,即年龄得分。

第四步的最后回归方程预测年龄评分包括crPWV(不是cfPWV), IMS / CCA直径比、毛细管流量百分比变化在闭塞,和系统性硬化病本身。最后一个模型的确定系数(调整)为0.347,表明这些变量解释几乎35%的方差在总得分(表时代4)。所有的四个独立变量在年龄方面有相同方向的影响。年龄评分增加,这意味着更大的积累先进的糖化终端产品当crPWV, IMT / CCA直径比,和毛细管流变化百分比增加,导致系统性硬化症本身。

4所示。讨论

近几十年来,许多研究显示年龄的增加产品的累积刺激正常老化的过程,病理变化在糖尿病(12- - - - - -14),和肾脏疾病(15,16]。年龄的增加产品也被认为是严重的并发症的生物标志物在心血管疾病患者17- - - - - -20.]。时代产品的形成是由于非酶的反应和自由氨基糖组之间的蛋白质(21]。根据Nienhuis et al .,描述偏好的形成时代产品的氧化应激能够调节细胞功能的激活受体对于高级糖化终端产品(愤怒)22]。愤怒炎症环境中表达增加,存在于系统性自身免疫性疾病患者,这些患者尤其年龄的有害影响的产品。年龄和愤怒之间的相互作用会导致激活细胞内信号和随后的粘附分子的表达,和促炎细胞因子,趋化因子,以及upregulation愤怒本身。AGE-RAGE交互可能作为在这些患者促炎的循环,导致慢性低度炎症,使这些人更容易加速动脉粥样硬化的发展。愤怒的可溶性形式(sRAGE),然而,能够充当诱饵,以避免交互愤怒的促炎的配体(年龄,HMGB1和S100蛋白)。sRAGE浓度被发现在慢性炎症有所下降。使用测量循环sRAGEs可能被证明是一个有价值的血管生物标志物可能代表未来的治疗目标在慢性炎症性疾病21]。研究AGE-RAGE交互可以提供新的途径阻断RAGE-induced信号通路,因此,有潜力的治疗应用23]。

我们进行了一项系统回顾英语引文的PUBMED数据库指的是关键词风湿性疾病或自身免疫性疾病或系统性硬化病和皮肤自发荧光或高级糖化终端产品。我们发现20相关出版物,其中8个是SSc有关。尽管大量的知识时代产品的作用,炎症性疾病,其关系SSc仍然是稀缺的。年龄系统性自身免疫性疾病的作用是描述对系统性红斑狼疮(24- - - - - -26)和一个较小的程度上对类风湿性关节炎(27,28),然而,只有少数出版物直接提及系统性硬化症(6,7]。第一次尝试描述它被吉崎康宏认为et al。29日]。他们的研究表明,血清SSc HMGB-1和sRAGE水平更高的患者相比,控制和更频繁的参与了器官,更高的Rodnan总得分,皮肤厚度和免疫异常与正常水平相比。同样,HMGB-1动物SSc模型和sRAGE水平高于对照小鼠。在以后的研究中,戴维斯et al。30.]表明,SSc患者皮肤钙质沉着增加年龄的表达展示产品和愤怒而控制;SSc和扩散SSc病人有限,然而,没有与自身抗体的一致的证据地位,临床皮肤组织学评分或病人的年龄。

间接和非侵入性的调查年龄积累产品SSc病人皮肤上使用一个时代读者进一步由两组,导致不同的结论。Hettema等人在2011年证明皮肤自发荧光,积累组织年龄的一个标志,不是增加SSc患者(6]。皮肤自发荧光是评估通过测量对紫外线a光excitation-emission矩阵41 SSc患者和41岁,sex-matched控制。在这项研究中,一个适应时代的设置读者使用。即,他们使用扫描仪Excitation-Emission矩阵(eem),可以确定皮肤自发荧光(AF-EEMS)和区分不同荧光团的自体荧光光谱。在分析SSc病人和控制,在多变量分析中,只有年龄和使用药物干预肾素-血管紧张素系统是独立与AF-EEMS有关。相同的设备生产的同一组产品堆积在格罗宁根年龄是我们组所使用的。在对比研究中,穆雷等人在2012年,然而,不同的结论,当调查皮肤自发荧光在16个患者弥漫性皮肤SSc,有限的15例皮肤的SSc, 15例原发性Reynauld现象,和13局限性硬皮病患者。自体荧光显著增加患者弥漫性皮肤SSc但不局限皮肤SSc和没有控制(7]。在检查的不同亚型的SSc的病人,我们表明,年龄积累取决于一系列血管因素和疾病本身。

冲突的这两个研究的结果立即注意从两组和Hettema Smit回应的话,不同的测量系统和不同的位置进行测试(31日]虽然穆雷等人被认为是测量系统不太重要(32]。他强调不同亚型的重要性的一种疾病,因为增加皮肤荧光被发现弥漫性皮肤SSc患者心态占据主导地位。值得注意的是,在我们的病人中,大约26%来自弥漫性疾病的亚型。

氧化应激作用的化合物SSc还不好解释,横断面调查的真正价值并不真正理解。未来的研究在未来可能增加我们的理解如何以及何时生化变化转化为临床意义的结果在加速动脉粥样硬化的发展。

5。结论

更大的年龄积累产品SSc观察患者与健康对照组相比,在我们的研究中。我们得出这样的结论:年龄产品积累以皮肤自发荧光取决于SSc本身。时代产品积累也是与颈动脉桡动脉脉搏波速度,内膜媒体/颈动脉直径比,在闭塞和毛细管流百分比变化。这表明,在未来时代可能发挥作用在预测早期动脉粥样硬化和心血管事件;然而,后续的研究需要确认我们的发现。

利益冲突

没有金融或非金融相互竞争的利益。

作者的贡献

Jolanta Dadoniene作出了实质性的贡献的概念和设计研究和统计分析的结果和起草期末论文;阿尔玛Cypiene执行和解释结果的激光多普勒测量毛细管流;Ligita Ryliskyte导致执行和个人分析数据从皮肤自发荧光,获得的动脉硬化,和波反射测量和个人表现评估内皮功能的臂超声波和外周动脉张力测定法;丽塔Rugiene导致收购对系统性硬化患者和健康对照组临床数据,和capillaroscopy性能对系统性硬化患者;克里斯蒂娜Ryliškiene导致颈动脉壁评估和数据解释;和aleksandra Laucevičius导致执行系统性文献回顾和起草。

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