基于氨氯地平/苯那普利或缬沙坦/氢氯噻嗪治疗2型糖尿病患者血清脑源性神经营养因子变化的肾小球滤过率评估

摘要

背景．脑源性神经营养因子(BDNF)与交感神经激活有关。然而，BDNF对糖尿病肾病的作用尚不清楚。本研究的目的是评估使用降压药物治疗的2型糖尿病患者的肾小球滤过率(egfr)和血清BDNF水平的变化。方法．在这种随机的双盲临床试验中，将2型具有高血压的糖尿病受试者分配给Benazepril / Amlodipine或Valsartan /盐酸/氢氯噻嗪处理组16周。后HOC分析基于增加或降低的血清BDNF水平。结果。在153名入选受试者中，76名接受缬沙坦/氢氯噻嗪治疗的受试者的eGFR变化与BDNF变化呈显著负相关(，)，但使用苯那普利/氨氯地平(，)。经缬沙坦/氢氯噻嗪治疗后BDNF增加的45名受试者显示eGFR显著降低(mL / min / 1.73米²；)。多因素回归分析显示，血清BDNF升高是eGFR降低的独立因素(95%可信区间为- 0.887 ~ - 0.076，)。结论．增加的血清BDNF与用Valsartan /氢氯噻嗪处理的2型糖尿病受试者中的EGFR减少，但不含氨氯普林/苯那普利。

1.介绍

2型糖尿病是一种复杂的代谢紊乱，与慢性肾并发症有关[1]．随着糖尿病人群的增加，糖尿病肾病的患病率持续增加[2，3.]．降压是延缓2型糖尿病合并高血压肾病进展的有效途径[4]．然而，2型糖尿病受试者通常需要服用几种药物来达到血压目标[5]．

虽然已推荐使用固定剂量的抗高血压药物组合，以提高疗效和依从性，但肾脏保护作用可能取决于特定类型的抗高血压药物[6，7]．根据加拿大高血压教育计划的建议，在2型糖尿病中，钙通道阻滞剂与血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs)联合使用时，钙通道阻滞剂比利尿剂提供更显著的肾脏益处[7，8]．在2型糖尿病患者中的Amtrel和Co-Diovan患有微量白蛋白尿（ADDM）的研究中，氨氯地平/苯那普利组合比缬沙坦/盐酸组合更具显着保持肾功能，并且益处与血压无关[9]．

脑源性神经营养因子(BDNF)在神经生长和存活中起重要作用[10.- - - - - -12.]．BDNF过表达增强交感神经元突触支配[13.]．也有报道称，给药BDNF可增加腰椎交感神经活动[14.]．肾交感神经激活可通过动脉收缩减少肾灌注[15.，16.]然而，循环BDNF对肾功能的影响尚不清楚。因此，在本研究中，我们根据氨氯地平/苯那普利或缬沙坦/氢氯噻嗪治疗16周的2型糖尿病受试者血清BDNF水平的变化来评估肾小球滤过率（eGFR）。

2.对象和方法

2．1．病人

这项ADDM研究的设计之前已经详细介绍过了[9]．简单地说，这项随机、双盲的临床试验是在台湾多个中心进行的。候选患者为2型糖尿病患者，年龄20 - 80岁，有高血压，在筛查期前一年内检测出尿白蛋白排泄(UAE, 30- 299 mg/g)，血清肌酐水平低于266(男性)和248(男性)mol/L分别为女性受试者。筛选后，在停止所有抗高血压药物两周后，入组受试者接受了安慰剂治疗的磨合期。之后，受试者被随机分为安trel(盐酸苯那普利10mg /氨氯地平5mg)或Co-Diovan(缬沙坦80mg /氢氯噻嗪12.5 mg)治疗组。本研究经台湾联合机构评审委员会批准，并获得所有参与者的书面知情同意(临床试验注册号:nct01375322，ClinicalTrials.gov）。

2.2。生物化学测量

使用从受试者中快速收集的受试者收集的血液样品测量肌酸酐，甘油三酯，总胆固醇，高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（LDL），葡萄糖和BDNF的血清浓度。使用高效液相色谱（HPLC，NGSP认证）测定糖化血红蛋白（HBA1C）水平。使用市售免疫测定试剂盒（R＆D Systems，Minneapolis，Mn，USA）集中测量人BDNF。用于定量测定BDNF的平均和晶间CV分别为4.1和9.0％，灵敏度为0.02ng / ml。使用公式EGFR（ml / min / 1.73m来计算估计的肾小球过滤速率（EGFR）²) = 186 ×[血清肌酐(mg/dL)]^−1.154×(年龄(年))^-0.203(× 0.742，如果为女性)根据肾脏疾病饮食改良(MDRD)方程[17.]．使用式uaE =白蛋白（mg）/肌酐（g）计算尿白蛋白排泄物[1]．

2.3。统计分析

所有连续数据都作为平均值±标准偏差（SD）表示。通过Chi-Square测试分析了跨组的分类变量的差异。通过单向分析（ANOVA）的单向分析来分析跨组的连续变量的差异。通过配对分析本研究之前和之后的组中每个连续变量的变化测验。通过Spearman相关性评估BDNF和eGFR变化之间的相关性。采用多元线性回归分析与eGFR改变相关的因素。由于其偏态分布，在我们的分析中，甘油三酯、UAE和BDNF水平进行了对数转换（log）。使用SPSS 12.0（美国伊利诺伊州芝加哥市SPSS公司）进行统计分析。

3.结果

在停用抗高血压药物两周后，169例2型糖尿病合并高血压患者被纳入为期12周的药物治疗研究，并随机分为两组。在这169例患者中，有16例随访不完全，被排除在进一步研究之外。我们的分析只包括了153名在研究期间前后具有完整BDNF数据的受试者，其中77名受试者和76名受试者分别被分配到氨氯地平/苯那普利和缬沙坦/氢氯噻嗪组(图)1)。两组患者的收缩压均显著降低到 mmHg,在氨氯地平/苯那普利组;从到 mmHg,分别在缬沙坦/氢氯噻嗪组)。然而，收缩压的降低在这两个研究组之间没有显著差异()。两组患者的舒张压也显著降低到 mmHg,在氨氯地平/苯那普利组;从到 mmHg,分别在缬沙坦/氢氯噻嗪组)。两组间舒张压降低无显著差异()。

两组的血清BDNF浓度均无显著变化（从到 ng/mL,在氨氯地平/苯那普利组;从到 ng/mL,分别在缬沙坦/氢氯噻嗪组)。Emlodipine / Benazepril Group中的EGFR没有显着变化（到mL / min / 1.73米²，)。缬沙坦/氢氯噻嗪组的eGFR降低更显著(从到mL / min / 1.73米²，)较氨氯地平/苯那普利组()。缬沙坦/氢氯噻嗪组中，血清BNDF浓度的改变与eGFR呈显著负相关(，）但不在氨氯地平/苯那普利集团（，)（图2)。

（一种）

（b）

研究后，氨氯地平/苯那普利组中的44个受试者表现出降低的BDNF水平（ - ng/mL), whereas 33 subjects exhibited increased BDNF levels (ng / mL)。在缬沙坦/氢氯噻嗪组中，31名受试者血清BDNF水平下降(-ng/mL)，而45名受试者显示BDNF水平升高(ng / mL)(图1).这四组受试者的临床特征如表所示1．缬沙坦/氢氯噻嗪基团的HBA1C与BDNF增加，与氨氯地脂/苯甲酸普利组的受试者，随着BDNF的降低或患者增加BDNF（和0.004,分别地)。与BDNF减少的氨氯地平/苯那普利组或BDNF增加的受试者相比，缬沙坦/氢氯噻嗪组受试者的甘油三酯水平也显著更高(和0.049,分别地)。


	氨氯地平/贝那普利		缬沙坦/氢氯噻嗪
	降低脑源性神经营养因子	增加脑源性神经营养因子	降低脑源性神经营养因子	增加脑源性神经营养因子
	（）	（）	（）	（）

年龄(年)	60 ± 10	61±11	60 ± 10	57 ± 11	0.329
性别(男性)	26 (59.1%)	16 (48.5%)	20 (64.5%)	30 (66.7%)	0.401
体重(公斤)
基线	71.2±14.1	65.8 ± 13.7	68.8±11.5.	72.1±14.0	0.173
试验结束	70.8 ± 13.6	65.6±13.3	68.2±11.3	72.0±14.0.
Change from baseline	−0.4±1.7	−0.2±1.3	−0.6±2.0	−0.2±1.4	0.653
BMI(公斤/米²）
基线	27.2±4.2	25.5±3.1	25.8±3.4	27.2±4.4	0.114
试验结束	27.1±4.0	25.5±3.0	25.6±3.6	27.1±4.4
Change from baseline	-0.1±0.7	-0.1±0.5	−0.2±0.7	-0.1±0.5	0.796
腰围(cm)
基线	92.1±10.4	88.6±9.9	87.7±9.2	92.3±11.4	0.120
试验结束	91.7±10.0	89.2±9.8^＊	88.0±9.3	92.7±11.7
Change from baseline	−0.4±2.4	0.6±1.8	0.4±2.5	0.3±2.8	0.243
收缩压BP（MMHG）
基线	141 ± 13	142±14	138±10	141 ± 14	0.504
试验结束	126±13^＊＊＊	130±16^＊＊＊	118±13^＊＊＊	126±13^＊＊＊
Change from baseline	−16±11	-13±14.	−20±11	−15±12	0.104
舒张压(毫米汞柱)
基线	86±8	86±8	86±7	89±9	0.298
试验结束	78±9^＊＊＊	80 ± 6^＊＊＊	77±10^＊＊＊	81 ± 10^＊＊＊
Change from baseline	−8±7	−6±7	−8±9	−8±10	0.633
空腹血糖（mmol/L）
基线	8.4±2.3	8.6±2.4	8.6±2.2	9.1±2.1	0.484
试验结束	8.3±2.2	8.0 ± 2.2	8.9±2.8	8.8±2.2
Change from baseline	−0.1±2.4	−0.6 ± 3.0	0.4±2.7	-0.3±2.3	0.502
HBA1C（％）
基线	8.2±1.0	7.9 ± 1.0	7.7 ± 0.8	8.0±0.9	0.171
试验结束	7.9±1.1	7.9 ± 1.3	7.9 ± 1.2	8.4±1.3^＊
Change from baseline	−0.3±0.7	0.0±0.8	0.2±0.6^一个	0.4±1.1^ab	0.002
甘油三酯（mmol/L）
基线	1.7 ± 0.9	1.6±0.7	2.2±1.6	2.1±2.0	0.367
试验结束	1.6±0.9	1.5±0.6	2.3±1.6	2.6±2.2^＊
Change from baseline	-0.1±0.7	-0.1±0.5	0.1±0.8	0.5 ± 1.2^ab	0.010
总胆固醇(更易/ L)
基线	4.7±0.7	5.0 ± 1.0	5.0 ± 0.9	4.7±0.8	0.209
试验结束	4.7±0.8	5.0 ± 1.0	4.7±0.7	4.9±0.9^＊
Change from baseline	0.1±0.7	0.0±0.7	−0.3±0.9^b	0.2±0.6^c	0.041
LDL胆固醇（MMOL / L）
基线	2.8 ± 0.5	3.1±0.8	2.9±0.8	2.7±0.7	0.143
试验结束	2.9±0.6	3.1±0.7	2.8 ± 0.7	2.8 ± 0.8
Change from baseline	0.1±0.6	0.0±0.6	-0.1±0.5	0.0±0.6	0.632
高密度脂蛋白胆固醇(更易/ L)
基线	1.0±0.2	1.1±0.3	1.1±0.3	1.1±0.3	0.908
试验结束	1.1±0.3^**	1.1±0.3	1.0±0.3	1.1±0.3
Change from baseline	0.1±0.2	0.0±0.2	-0.1±0.2^一个	0.0±0.2	0.016
血清肌酐(µ摩尔/升)
基线	81.4±20.7	91.9±26.8.	82.3±25.5	83.8±29.5	0.307
试验结束	80.6±19.7	91.4±26.7	86.7±31.5^＊	92.8±35.1^＊
Change from baseline	−0.8±9.3	−0.4±10.1	4.4±11.4.	9.0±17.3.^ab	０．００１
表皮生长因子受体（mL/min/1.73 M²）
基线	85.4 ± 23.6	74.1±24.4	87.7±26.2	88.0±27.1	0.071
试验结束	85.6±22.7	74.6±25.4	84.5±26.4	79.2±26.0.^＊＊＊
Change from baseline	0.2 ± 11.6	0.5 ± 10.9	−3.2±13.5	−8.8 ± 14.9^ab	0.003
血红蛋白(g / L)
基线	13.6±1.7	13.3±2.1	13.9±2.2	13.6±1.8	0.586
试验结束	13.4±1.5^＊	12.8±1.9^**	13.7 ± 1.9	13.4±1.8
Change from baseline	−0.3±0.7	−0.4 ± 0.8	−0.2±0.9	−0.2±1.0	0.587
血小板（10.⁹/ L)
基线	243.4±61.1	250.6±72.2	256.7±86.0	249.7±66.4	0.882
试验结束	249.0±59.7	262.7±71.9.	253.2±62.8	261.6±69.0^＊
Change from baseline	5.5 ± 25.4	12.1±37.9	−3.5±50.2	11.9 ± 37.4	0.282
阿联酋(毫克/克)
基线	162±208	188 ± 255	331 ± 85	332±666	0.848
试验结束	214 ± 315	162 ± 235	194±555^＊	262±605^＊
Change from baseline	52±282	−25±135	−137±358^一个	-70±343.	0.047
脑源性神经营养因子(ng / mL)
基线	9.3±7.9	4.6±3.1^一个	6.4±4.6	4.3±4.0^交流	< 0.001
试验结束	5.2 ± 4.2^＊＊＊	7.9±5.4^＊＊＊	3.9±2.9^＊＊＊	7.3±5.4^＊＊＊
Change from baseline	−4.1±5.3	3.3±4.6.^一个	−2.6±3.1^b	3.0 ± 3.0^交流	< 0.001

BDNF，脑源性神经营养因子；BMI，体重指数；血压；eGFR，估计肾小球滤过率；HbA1c，糖化血红蛋白；HDL，高密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；阿联酋，尿白蛋白排泄。
由于它们的偏态分布，BDNF、甘油三酯和阿联酋在分析中进行了对数转化(log)。
^＃四组之间的价值。
^＊，^** ,^＊＊＊与基线相比。
^一个与氨氯地平/苯那普里尔治疗后的BDNF减少显着不同。
^b与氨氯地平/苯那普利治疗后BDNF增加组有显著差异。
^c与缬沙坦/氢氯噻嗪处理后的BDNF降低显着不同。

数字3.说明四组间基线egfr无显著差异(mL / min / 1.73米²氨氯地平/苯那普利组BDNF降低；mL / min / 1.73米²氨氯地平/苯那普利组BDNF增加;mL / min / 1.73米²缬沙坦/氢氯噻嗪组BDNF降低;88.0±27.1 mL/min/1.73 m²缬沙坦/氢氯噻嗪组BDNF增加;)。研究期结束后，缬沙坦/氢氯噻嗪组BDNF增加患者的eGFR变化有统计学意义(mL / min / 1.73米²；)，但在BDNF降低的缬沙坦/氢氯噻嗪组(-mL / min / 1.73米²，)，氨氯地平/苯那普利组BDNF降低(mL / min / 1.73米²，)，或BDNF增加的氨氯地平/苯那普利组(mL / min / 1.73米²，)。我们的多元回归分析表明，缬沙坦/氢氯噻嗪治疗和BDNF水平的变化是eGFR降低的独立危险因素(表)2)。


			95%可信区间

缬沙坦/氢氯噻嗪	-0.204	−5.328	(−9.633−1.022)	0.016
ΔBDNF (ng / mL)	−0.189	−0.481	(−0.887−0.076)	0.020
ΔBMI(公斤/米²）	0.140	2.970	(−0.287,6.228)	0.074
Δ甘油三酯(更易/ L)	0.138	1.998	(−0.375,4.371)	0.098
Δ糖化血红蛋白(%)	−0.084	−1.281	(−3.720,1.157)	0.301
Δ血小板（10⁵/μL)	−0.059	-2.043	(−7.469, 3.383)	0.458
Δ总胆固醇(更易/ L)	−0.051	−0.925	(−3.781, 1.931)	0.523
ΔSystolicbp（10 mmhg）	−0.018	−0.196	(−1.841,1.450)	0.814

调整年龄、性别和基线eGFR后。
¹ :标准化系数,² :线性回归系数。
Δ:治疗后变量，治疗前变量
脑源性神经营养因子;BMI，身体质量指数;BP，血压，eGFR，估计肾小球滤过率;糖化血红蛋白、糖化血红蛋白。

4.讨论

在ADDM研究的亚组分析中，在缬沙坦/氢氯噻嗪治疗的血清BDNF升高的受试者中观察到eGFR显著降低，而在血清BDNF升高的受试者中使用氨氯地平/苯那普利治疗的受试者中观察到eGFR显著降低。由于BDNF与交感神经激活引起的血管收缩有关，观察到的较低的egfr可能归因于BDNF增加时肾脏血流量减少[15.，18.]．具有降低血容量潜力的利尿剂会加重肾小球内血流量的减少。交感神经激活诱导传入小动脉的钙敏感性并加强对血管紧张素II的反应[19.]．相反，二氢吡啶钙通道阻滞剂具有交感神经抑制作用[20.]，可引起传入小动脉扩张，防止血液灌注不足引起的肾损害[20.- - - - - -24.]．因此，在接受氨氯地平/苯那普利治疗的受试者之间，不论血清BDNF水平的改变，eGFR没有显著差异。

在糖尿病患者中观察到肾神经的改变，这种神经损伤可能导致肾血流调节功能失调[25.，26.]．有报道称交感神经过度激活与糖尿病肾病有关[26.]．BDNF可能增加糖尿病小鼠的交感神经激活和能量消耗[27.，28.]．也有报道称，循环BDNF与糖尿病患者的能量状态有关[29.]．此外，BDNF基因多态性与血管收缩有关[30.]．BDNF相关基因也在功能上对2型糖尿病肾病负责，如先前报道的微阵列分析所确定的[31.]．然而，在ADDM研究的亚组分析中，我们观察到eGFR的变化与血清BDNF的变化呈负相关。由于抗高血压药物临床试验的初步研究设计，因果关系尚不清楚。需要进一步研究bdnf相关的糖尿病肾病的机制。

与缬沙坦/氢氯噻嗪相比，氨氯地平/苯那普利除了维持eGFR外，还显著降低HbA1c和血清甘油三酯水平，并增加HDL胆固醇，正如ADDM研究中先前报道的那样[9]．然而，在我们的分析中，HbA1c、甘油三酯和HDL胆固醇的改变并不是eGFR下降的独立因素。此外，据报道BDNF在能量稳态中发挥作用，可能与胰岛素敏感性有关[30.，32.]．HbA1c已被证明在注射BDNF后下降[27.]．在肥胖或代谢综合征受试者中，循环BDNF浓度也降低[29.，33.]．在我们的分析中，在缬沙坦/氢氯噻嗪治疗后，受试者的体重、HbA1c、甘油三酯和HDL胆固醇没有显著差异，无论血清BDNF水平如何变化。在接受氨氯地平/苯那普利治疗的受试者中也观察到类似的结果。在这项短期研究中观察到的BDNF水平的改变可能并没有直接导致糖和脂谱的改善。

这项研究有一些局限性。首先，只有完成BDNF评估的受试者被纳入分析。因此，14例受试者(意向治疗人群)服用研究药物后随访不完全的数据未纳入。然而，未进行完全随访的受试者在年龄、性别、血压、HbA1c、甘油三酯、胆固醇、BDNF或eGFR方面与纳入的受试者没有显著差异(全部)值> 0.05)。其次，除了钙通道阻滞剂和利尿剂的差异外，ACE抑制剂和arb对糖尿病肾病的影响也可能不同[34.].第三，本研究检测了BDNF的血清浓度，而非局部表达水平。我们不能排除可能混淆eGFR的其他全身因素。第四，本研究未直接评估交感神经活动和肾血流量。目前尚不清楚肾交感神经失神经是否能预防慢性肾功能衰竭高血压患者的慢性肾病[35.，36.]．此外，由于研究持续时间短，本分析未评估终末期肾脏疾病事件。BDNF对慢性肾脏疾病的影响需要长期随访研究。

总之，血清BDNF水平升高与抗高血压药物治疗的2型糖尿病患者eGFR降低有关。然而，BDNF的潜在作用在联合使用ACE抑制剂和钙通道阻滞剂治疗的受试者中未观察到。

缩写

王牌:	血管紧张素转换酶
ADDM研究:	Amtrel和co-代文治疗2型糖尿病高血压患者微量白蛋白尿的研究
方差分析:	单因素方差分析
ARB:	血管紧张素受体阻滞剂
脑源性神经营养因子:	脑源性神经营养因子
BMI：	体重指数
英国石油公司:	血压
表皮生长因子受体:	估计肾小球过滤速率
糖化血红蛋白:	糖化血红蛋白
高密度脂蛋白:	高密度脂蛋白
低密度脂蛋白：	低密度脂蛋白
日志：	对数转换
MDRD:	肾脏疾病的饮食调整
SD:	标准偏差
阿联酋:	尿白蛋白排泄。

利益冲突

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。

致谢

本研究由台湾东洋（TTY）生物制药有限公司、其子公司TSH生物制药有限公司以及台湾和台中退伍军人总医院（TCVGH-1043504C）提供资助。附属赞助者在解释数据或决定提交论文发表时不起作用。

参考

美国糖尿病协会，《糖尿病医疗护理标准- 2013》，糖尿病护理， vol. 36, supplement 1, pp. S11-S66, 2012。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
S. Wild，G. Roglic，A. Green，R. SiCree和H. King，“糖尿病的全球患病率：2000年的估计值和2030年的预测”糖尿病护理第27卷第2期5，页1047-1053,2004。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
S.-J。Hwang，J.-C。Tsai和H.-c.陈，“台湾慢性肾病的流行病学，影响和预防性护理”肾脏学，卷。15，补充2，pp。3-9,2010。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
英国前瞻性糖尿病研究组，“2型糖尿病患者的血压控制和血管和微血管并发症的风险：UKPDS 38”英国医学杂志，第317卷，第7160号，第703-713页，1998年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
G.L.Bakris，M. Williams，L. dworkin等，“在具有高血压和糖尿病的成人中保留肾功能：一种共识方法。国家肾上基础高血压和糖尿病执行委员会工作组，“美国肾脏疾病杂志第36卷第2期3，页646-661,2000。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
M.A.Weber，G.L.Bakris，K.Jamerson等，“糖尿病患者不同高血压疗法期间的心血管事件”美国心脏病学会杂志，卷。56，没有。1，pp.77-85，2010。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
加拿大高血压教育计划，“2010年加拿大高血压教育计划建议：年度更新，”加拿大家庭医生，第56卷，第7期，第649-653页，2010年。视图:谷歌学术搜索
D. G. Hackam, R. R. Quinn, P. Ravani等人，“2013年加拿大高血压教育项目对血压测量、诊断、风险评估、预防和治疗高血压的建议，”加拿大心脏病学杂志，第29卷，第2期5, pp. 528-542, 2013。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
它。李，y .-j.洪，J.-f.陈，C.Y.王，W.-J.李和w.h.-h。SUHU，“两种固定剂量组合的抗高血病药物，氨氯普宁/苯那普利对缬沙坦/盐酸甲酰胺的疗效和安全谱比较，患有2型糖尿病和高血压的患者：16周，多中心，随机，双盲，非事实体研究，“临床治疗方法第34卷第3期8，第1735-1750页，2012。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
A. Patapoutian和L. F. Reichardt，《Trk受体:神经营养因子作用的介质》，神经生物学的最新观点，第11卷，第5期。3，页272 - 280,2001。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
K. K. Cowansage, J. E. Ledoux, m . h。脑源性神经营养因子:神经可塑性的动态看门人当前分子药理学，卷。3，不。1，pp。12-29,2010。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
N.Adachi，T. Numakawa，M. Richards，S. Nakajima和H. Kunugi，“脑源性神经营养因子的表达，运输和分泌的新见解：脑与脑相关疾病的影响”世界生物化学杂志，第5卷，第5期。4, pp. 409-428, 2014。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
C. G. cause, A. Gloster, R. Aloyz等人，“突触神经支配密度是由神经元源性BDNF调节的。”神经元第18卷第2期2，页257-267,1997。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
C. G. Clark, E. M. Hasser, D. L. Kunze, D. M. Katz, D. D. Kline，“孤束核中内源性脑源性神经营养因子紧张性调节突触和自主功能”，神经科学杂志》上第31卷第1期34, pp. 12318-12329, 2011。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
N. W. Rajapakse, A. K. Sampson, G. A. Eppel，和R. G. Evans，“血管紧张素II和一氧化氮在肾内血流神经控制中的作用”，美国生理调节综合和比较生理学杂志第289卷，第289期。3, pp. R745-R754, 2005。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
S.-J。Guild, C. J. Barrett, R. G. Evans, and S. C. Malpas，“麻醉兔子肾血管张力的神经和激素介质之间的相互作用”，实验心理学第88期2，页229-241,2003。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
国家肾脏基金会，“K / Doqi慢性肾病临床实践指南：评估，分类和分层，”美国肾脏疾病杂志第39卷第3期2、增刊1,pp. S1-S266, 2002。视图:谷歌学术搜索
《肾缺血损伤影响sprague dawley大鼠肾血流动力学和排泄功能:肾交感神经张力的累及》，《神经学杂志》，2010年第1期。肾功能衰竭，第32卷，第1期，第96-102页，2010年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
E. Y. Lai, M. Fähling, Z. Ma et al.，“去甲肾上腺素增加小鼠传入小动脉的钙敏感性，从而增强血管紧张素ii介导的血管收缩，”肾脏国际，第76卷，第76期9, pp. 953-959, 2009。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
F.H.H.Leenen，“二氢吡啶钙拮抗剂的交感神经抑制和交感神经兴奋作用”，年临床医学中的钙拮抗剂， M. Epstein, Ed.，第771-794页，Hanley & Belfus，费城，宾夕法尼亚州，美国，第3版，2002。视图:谷歌学术搜索
T. Saruta, Y. Kanno, K. Hayashi，和K. Konishi，“降压药和肾保护:钙通道阻滞剂，”肾脏国际,补充，第55卷，第52-56页，1996年。视图:谷歌学术搜索
R. Loutzenhiser和M. Epstein，“钙拮抗剂的肾脏微血管作用”美国肾脏学会杂志， vol. 1, no. 13，增刊1，第S3-S12页，1990。视图:谷歌学术搜索
钙拮抗剂与肾脏血流动力学:对肾脏保护的意义美国肾脏学会杂志，第2卷，第2号，补编1，第30-36页，1991年。视图:谷歌学术搜索
K.Hayashi，Y.Ozawa，T.Saruta和M.Epstein，“钙拮抗剂的肾血流动力学效应”，年临床医学中的钙拮抗剂， M. Epstein, Ed.， 559-578页，Hanley & Belfus，费城，宾夕法尼亚州，美国，第3版，2002。视图:谷歌学术搜索
K.L.Sato，L.S.Sanada，R.D.S.Ferreira等，“短期和长期实验性糖尿病的肾神经超微结构改变，”BMC神经科学，第15卷，第5期。1、2014年第5条。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
P. inggkaran, N. Anavekar, W. Majoni，和M. C. Thomas，《交感神经过度活跃在糖尿病心血管和肾脏并发症中的作用和管理》，糖尿病和新陈代谢第39卷第3期4, pp. 290-298, 2013。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
T.Nakagawa，A.Tsuchida，Y.Itakura等人，“脑源性神经营养因子通过调节糖尿病小鼠的能量平衡调节葡萄糖代谢，”糖尿病，卷。49，没有。3，pp。436-444,2000。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
A. Tsuchida, T. Nonomura, M. Ono-Kishino, T. Nakagawa, M. Taiji，和H. Noguchi，“脑源性神经营养因子对肥胖糖尿病小鼠能量消耗的急性影响”，国际肥胖杂志，卷。25，不。9，pp。1286-1293，2001。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
K.S.Krabbe，A.R.Nielsen，R.Krogh-Madsen等人，“脑源性神经营养因子（BDNF）与2型糖尿病，”Diabetologia，第50卷，第5期。2，页431-438,2007。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
S.-P.陈，J.-L。富豪，S.-J.王，S.-J.Tsai，C.-J.Hong和A. C. yang，“脑衍生的神经营养因子基因Val66met多态性调节可逆的脑血管收缩综合征”普罗斯一体，第6卷，第2期3、文章ID e18024, 2011。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
S. V. Guttula, A. A. Rao, G. R. Sridhar, M. S. Chakravarthy, K. Nageshwararo，和P. V. Rao，“2型糖尿病和肾病生物标志物鉴定的聚类分析和系统发育关系”，发展中国家糖尿病国际杂志，第30卷，第2期1，页52-56,2010。视图:谷歌学术搜索
M. Karczewska-Kupczewska，M. Straczkowski，A.Adamska等，“胰岛素敏感性低的年轻非幼稚受试者中减少了血清脑源性神经营养因子浓度，”临床生物化学，第44卷，第5期。10-11，第817-820页，2011。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
G.N.Chaldakov，M.Fiore，I.S.Stankulov等人，“人类冠状动脉粥样硬化和代谢综合征中的NGF、BDNF、瘦素和肥大细胞，”生理学和生物化学档案，第109卷，第2期。4，页357 - 360,2001。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
A. H. Barnett, S. C. Bain, P. Bouter等，“血管紧张素受体阻断与转化酶抑制在2型糖尿病和肾病中的作用，”新英格兰医学杂志，第351卷，第2期。19页，1952-1961,2004。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
D. Hering，M. D. Esler和M.P.Schlaich，“慢性肾病：交感神经系统激活的作用和肾脏消除潜在益处”EuroIntervention， vol. 9, supplement R, pp. R127-R135, 2013。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
F. Mahfoud，B.克雷默，J.Janker等，“抗性高血压患者导管肾交感神经后肾血流动力学和肾功能，”高血压，第60卷，第2期2，页419-424,2012。视图:出版商网站|谷歌学术搜索

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