文摘
Galectins是可溶性的一个家庭β-galactoside-binding凝集素在炎症有重要作用,免疫,和癌症。Galectin-3作为这个凝集素家族的一部分在心力衰竭的发展起着非常重要的作用。根据最近的报纸,galectin-3血浆水平与心力衰竭的结果,主要是与rehospitalisation从心脏衰竭和死亡。本文总结了最近的galectin-3研究进展,与口音的角色galectin-3心肌重塑的病理生理学和心脏衰竭发展与保存和射血分数下降,和一些暗示新修改疾病药物的发展。
1。介绍
心力衰竭(HF)可以被定义为一个复杂的机械和神经体液的综合症表现为血流动力学拥堵出现呼吸困难、端坐呼吸,阵发性夜间呼吸困难,或周边水肿,以及心脏功能障碍的客观证据的存在(1,2]。一个新的心脏衰竭症状,bendopnea,最近被描述。Bendopnea介导通过进一步增加充填压力在弯曲时填充压力已经很高,特别是减少心脏指数(3]。心脏衰竭仍然是最普遍的和具有挑战性的病症。尽管治疗的进步,心力衰竭的发病率和死亡率很高,因此代表了最昂贵的医疗条件之一(4]。直到现在,高频一直被认为是与受损的心脏收缩,心脏扩张,但是它变得明显,相当部分的患者提供临床高频正常射血分数(EF)。现在我们可以区分心衰与减少射血分数< 40% (HFrEF)和心脏衰竭保存射血分数> 40% (HFpEF) [5,6]。心力衰竭的病理生理学概念相关的概念心肌重塑。增加压力或损伤心肌由于高血压,糖尿病,或者持续的缺血可以导致心脏重塑(7]。应对急性或慢性损伤心肌可能涉及激活免疫细胞,从当地的周细胞信号蛋白的生产,肥大细胞,巨噬细胞,导致居民的激活成纤维细胞和myofibroblasts,胶原蛋白进入细胞外基质的沉积,与胶原蛋白生成心脏纤维化(8]。有许多监管机构参与心脏纤维化的病理生理学。其中一个是galectin-3。
2。Galectin-3和心肌重塑
Galectin-3 (Gal-3) galectin家庭成员参与许多生理和病理过程,其中一些,炎症和纤维化关键贡献心力衰竭病理生理机制的发展。Gal-3是29-35 kDa chimaera-type galectin独特之处在于,它是唯一galectin家族的成员和一个扩展n端结构域构成短串联重复序列的氨基酸片段连接到一个单一的c端carbohydrate-recognition域。c端域负责凝集素活性,而n端结构域的存在是必要的完整的生物活性galectin-3 [9,10]。它存在于各种组织11]。Gal-3缺乏古典vesicle-mediated胞吐分泌信号肽,因此它不仅是本地化主要在细胞质中而且在线粒体的核心。当分泌细胞外空间Gal-3可以与细胞表面受体启动跨膜信号通路对不同的细胞功能。Gal-3也是正常巨噬细胞功能所必需的(12]。在集落刺激因子转基因老鼠,Gal-3增长了6倍的表达后,激活的巨噬细胞13]。显著浸润的巨噬细胞中观察到过分生长的心,以及活跃的心肌炎,与Gal-3被发现(1,14]。因此,可以得出结论,Gal-3依赖刺激影响巨噬细胞迁移。证实了这个假设Sharma等人通过证明外源重组Gal-3显著增加巨噬细胞迁移,产生影响,抑制了内源性肽N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) [15]。亨德森等人发现巨噬细胞丰富Gal-3在细胞核和细胞质,他们能够Gal-3到上层清液的分泌大量细胞培养显示位置在细胞外空间(16]。在鼠肝纤维化模型,发现Gal-3被增生的成纤维细胞(本地化17]。在正常大鼠心脏成纤维细胞,添加外源重组Gal-3显著增加纤维母细胞增殖,导致增加胶原蛋白生产在过分生长的心15]。同时,Gal-3结合位点周围局部扩散成纤维细胞的细胞核,而静息细胞只有最小的结合位点在细胞质中18]。建议通过激活细胞周期蛋白D1 Gal-3诱导心肌纤维化,从而使巨噬细胞衍生的中介影响心肌(18]。同样,Gal-3参与肝纤维化的发展已经证明不仅在心脏18),但也在肝脏和肾脏16,17]。
心脏重塑是一个至关重要的元素在心力衰竭的临床结果,因此各种药防止持续损害心脏。沙玛和他的同事们研究发现,Gal-3是最强的不同调节基因通过比较补偿和左心室高血压大鼠失代偿性的18,19]。假设galectin-3之一参与心力衰竭的发病原因是证实的心包腔内注入Gal-3到野生型老鼠,这引发了广泛的心肌纤维化(18,19]。其他作者有类似的结果在小鼠模型(血管紧张素II-infused老鼠)。Sharma等人表明coinfusion Ac-SDKP连同galectin-3到心包在心脏重塑可能发挥重要作用,不仅在抑制纤维化和炎症还在减轻心脏功能障碍(15]。
纤维化和瘢痕形成损伤是不适应的机制的一部分。成纤维细胞和myofibroblasts以及巨噬细胞已确定的发展和增长的关键细胞组织疤痕(20.,21]。Upregulation Gal-3被发现在不同的人类纤维变性的条件(肝硬化、特发性肺纤维化和慢性胰腺炎)(17,22- - - - - -24]。动物模型的肝、肾和心脏纤维化也展示了upregulation Gal-3 [16,17,24]。Galectin-3 mRNA表达与肝纤维化的程度显著相关。炎症是必不可少的组织愈合和疤痕形成。持续的炎症会导致广泛的形成疤痕组织,因此器官衰竭。巨噬细胞是肝纤维化的发展的关键细胞类型(25- - - - - -27]。特定的巨噬细胞显著降低损耗myofibroblasts激活和减少纤维化(以减少alpha-SMA和胶原表达)16]。
同一作者表明,中断Gal-3基因招聘并不影响巨噬细胞或巨噬细胞促炎细胞因子资料对干扰素的回应γ(16]。另一方面,完成Ren-2鼠模型中的巨噬细胞耗竭加速心脏重构,支持这一概念,巨噬细胞在改造有至关重要的作用28]。我们可以得出这样的结论:galectin-3 myofibroblast积累的主要机制和激活巨噬细胞,以及最终纤维化的发展。
3所示。Galectin-3和射血分数降低心力衰竭
的不适应的变化发生在幸存的细胞和心肌损伤后的细胞外基质导致病理左心室的重塑,与扩张及收缩性损害(29日]。如果不及时治疗这些变化,他们恶化随着时间的推移,加剧了额外的伤害和系统性反应左心室收缩功能障碍,尤其是交感神经的激活和肾素血管紧张素醛固酮系统(30.,31日]。所有这些反应对系统造成影响,占心脏衰竭综合征的临床表现,包括发展和恶化症状,功能能力下降,发作弗兰克代谢失调,导致需要住院治疗,心肌电不稳定,通常和过早死亡,由于泵故障或心室性心律失常(29日]。自收缩性心力衰竭患者的心脏储备有限取决于心房左心室的收缩,收缩和同步事件影响这些功能或对心脏衰竭的额外的血流动力学负荷会导致急性恶化。中断的左心室重构和系统性反应的基础是有效的治疗心力衰竭(29日]。
心力衰竭患者多数的冠心病和缺血性心肌病的心肌纤维化对心肌缺血和梗塞。扩张型心肌病也可能由于遗传原因,之前的病毒感染(公认的或未被承认的),酗酒,或者,偶尔,化疗(29日]。
压力和增加心肌的损伤可以导致心肌重构(7]。对心肌损伤涉及到招聘的免疫细胞信号蛋白从当地的心肌和生产的周,肥大细胞和巨噬细胞,导致激活居民成纤维细胞和胶原到细胞外基质的沉积导致心脏纤维化。在心肌醛固酮是galectin-3主要刺激巨噬细胞分泌,进而是对成纤维细胞旁分泌信号来帮助翻译转化生长因子的信号β增加细胞周期蛋白D1和直接myofibroblast的增殖和胶原沉积32]。Galectin-3最调节蛋白是左心室肥厚和心力衰竭的动物模型(15]。重组galectin-3诱导心脏成纤维细胞增生,胶原蛋白生产、细胞周期蛋白D1的表情。相同的调查表明,intrapericardial galectin-3注入到健康大鼠左心室胶原蛋白密度增加和减少左心室的射血分数为22%。这些数据表明,galectin-3心衰的发展是至关重要的(15,33]。进步的心脏纤维化是进步的收缩期心力衰竭导致的中央方面创建组织异质性和刚度可以导致心脏性猝死的恶性心律失常(29日,32]。
4所示。Galectin-3和射血分数保留心脏衰竭
舒张功能不全或心力衰竭与保存射血分数(nonsystolic HF)代表异常的舒张膨胀性,填充,或放松的左心室,不管射血分数正常或异常,患者是否有或没有症状(30.]。HFpEF比HFrEF有不同的预后和治疗方法。Nonsystolic高频对诊断成像模式和构成挑战的相关并发症如高龄、肾脏疾病和糖尿病(34]。众所周知,血管紧张素ⅱ直接或通过刺激醛固酮是一种重要的神经激素参与心脏纤维化的发病机制和受损心肌松弛(34]。
Zile等人已经证明在一个小系列galectin-3水平显著升高的患者HFpEF [35]。Galectin-3可能为患者提供早期预警标记开发心力衰竭症状的风险和可能允许医疗干预。根据其他动物和人类的研究,galectin-3除了临床和超声心动图参数可以用来证实心脏舒张功能受损的存在。一些研究表明,galectin-3独立预后价值,即使校正建立风险因素如年龄、性别、法国巴黎银行(BNP水平,肾功能,糖尿病36]。预后价值galectin-3水平等离子体似乎更强的子集HFpEF患者相比,HFrEF [37]。同时,基线水平的galectin-3似乎足以预测结果,因为连续测量不增加预后收益率(36]。
5。Galectin-3作为生物标志物
直到最近,心力衰竭治疗的目的是基于症状缓解。根据新的试验和知识心肌重塑的一个关键因素在高频发展,减缓或逆转的恶化小说治疗的疾病被认为是重要的目标(例如,抑制angiotenzin-renin-aldosteron系统)36]。识别Gal-3作为发展的一个重要部分心肌重塑和心脏衰竭的可能性了Gal-3被用作一个新的疾病预后的标志以及新的治疗目标。
脑利钠肽(BNP)和n端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人)分析是一个黄金标准高频在过去年的预后。利钠肽由心肌又由于心肌伸展。在正常条件下他们widley不同水平。在心脏疾病的情况下,这是一个心力衰竭恶化的标志,可以出现心力衰竭治疗的实用工具(37]。肌钙蛋白T和肌钙蛋白I(交通噪音指数/ TnT)试验是有用的在心力衰竭患者,根据试验数据,轻微的海拔或长期过高水平的交通噪音指数/ TnT预测一个贫穷的结果(38]。提出了交通噪音指数/ TnT水平非常具体的肌细胞损伤。他们主要是用作标记在急性心肌梗死,心力衰竭以及其他一些条件(39]。像NTproBNP /法国巴黎,循环交通噪音指数/ TnT水平不致病的和具体的,可以视为一个信号进行心脏病理过程。另一方面,Gal-3补充其他高频生物标志物提供心肌纤维化的上游信号状态,心室不良改造和心肌病的进展。考虑到心脏纤维化是不可逆过程,Gal-3度量提供了持续的血清学概述纤维化过程。法国巴黎/中位数水平以上病人,TnT / TnI预后和Gal-3援助,危险分层和管理。Gal-3水平直接反映心脏纤维化,不敏锐地改变高频呼吸困难,在大多数情况下,一旦升高升高和不受医疗的影响40]。DEAL-HF试验表明,等离子体galectin-3水平有预后价值不管心力衰竭严重程度,根据中位数水平以上病人评估水平,它可能是潜在的用于管理这类患者(41]。Galectin-3及其预后价值评估的研究。在240年稳定的慢性心力衰竭患者血浆Gal-3水平密切相关的结果(42]。在另一个试验中,599名患者的数据出现呼吸困难在急诊科接受者操作特征分析分析。结果表明,在两个月期间死亡率更高患者血浆galectin-3水平,有更大的曲线下的面积在0.74相比,中位数水平以上病人(37]。多元逻辑回归分析表明,升高血浆galectin-3水平是最好的60天的死亡率的独立预测指标或死亡的组合/复发性高频60天内。脾脏等人发现水平显著升高血浆galectin-3机械循环支持的时候(43]。病人死于等离子Gal-3水平要明显高于那些被移植。这也是一个论点galectin-3在心肌重塑和高频发展起着重要的作用。Galectin-3也与患心力衰竭的风险后急性冠脉综合征和支持的潜在临床意义galectin-3-related通路在缺血性心脏病患者44]。Galectin-3是个坚强的独立预测指标的主要心脏不良结果30天STEMI患者接受PCI术后梗塞,因此可以利用作为一个有用的生物标志物为高和低风险组在日常临床实践(45]。
如前所述,各种纤维变性的条件与upregulation galectin-3。不仅心脏纤维化,而且upregulation galectin-3被描述的肝和肾纤维化动物模型;在人类肝硬化;特发性肺纤维化和慢性胰腺炎(16,17,46- - - - - -48]。当考虑galectin-3在心力衰竭病理生理学的重要性,当然我们必须排除这些条件的影响最终的结论。尽管心脏衰竭的频繁的同伴是cardiorenal综合症(肾功能衰竭),建立风险因素校正后(糖尿病、年龄、性别、和肾功能)已经证明高水平的galectin-3独立和对心力衰竭患者的预后产生重大影响(36,49]。
6。结论
每天在临床实践Gal-3可以用来识别这些患者高频重新接纳或死亡的风险最高。Galectin-3测量可能是一个重要的因素在决定访问间隔其中承认患者的心力衰竭恶化。因为Gal-3水平直接与改造和心肌纤维化的过程,Gal-3可以用作罪魁祸首生物标志物和有助于心力衰竭治疗作为一个潜在的小说在治疗目标。这将是一个真正的疾病修饰治疗抑制改造过程或减缓高频进展。Galectin-3总有一天会允许识别和治疗冠状动脉疾病患者心肌病的主要风险发展。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。