Immunoexpression ki - 67、MCM2 MCM3造釉细胞瘤和成釉细胞的癌临床和组织病理学的相关模式

文摘

细胞增殖检测执行使用抗体核蛋白质与DNA复制有关。这些核蛋白质获得特殊利益来预测各种肿瘤的生物学和临床行为。本研究的目的是分析ki - 67蛋白的存在和minichromosome maintenance-2 (MCM2)和maintenance-3 (MCM3)蛋白在成釉细胞瘤。材料和方法。细胞增殖标志物表达水平进行评估通过免疫组织化学111例成釉细胞瘤病例(72 unicystic造釉细胞瘤样本,38固体/但囊肿造釉细胞瘤样本,和1成釉细胞的癌)。标签指数表现如前所述。结果。MCM2 MCM3显示更高的增殖指标在所有的变种成釉细胞瘤相比经典标志ki - 67。没有增殖指数之间的相关性,临床观察和蛋白表达数据。结论。结果表明,临床特征不直接影响肿瘤细胞增殖。此外,MCM2的高水平的细胞增殖和MCM3与ki - 67可能表明MCM2和MCM3更敏感标记预测增长率最终可能是有用的作为预测工具积极和复发性行为在这些肿瘤。

1。介绍

成釉细胞瘤(AM)是最常见的牙原性的肿瘤之一。特点是缓慢增长,局部侵袭性和高复发率如果不能正常删除1,2]。经常晚我与面部畸形的诊断和手术并发症3,4]。最近的研究表明,在亚洲地区更为普遍比北美和拉丁美洲地区(5,6]。2005年,世界卫生组织(世卫组织)牙原性的肿瘤分为固体/但成釉细胞瘤(SMA), unicystic成釉细胞瘤(UA),多造釉细胞瘤(DA),和外围成釉细胞瘤(PA) (7]。对等的恶性肿瘤,成釉细胞的癌(AC),是分类的类别下牙原性的肿瘤,分为初级和中级AC,后者先前存在的良性恶性转化的是(7]。

SMA组织病理学特征包括岛屿或链牙原性的上皮细胞在纤维基质。通常,这些岛屿的基底细胞柱状,深染,栅栏的方式排列。中央细胞可能松散排列,类似星状网。非盟是胆囊病变道路两旁ameloblastomatous上皮和广告基质成分占主导地位,压缩牙原性的上皮组件。巴勒斯坦权力机构由牙原性的上皮histomorphological相同的细胞类型和模式见SMA但是外围的肿瘤定位(7]。

细胞增殖是所有生物体的重要过程,因为它的角色在细胞生长和维护组织内稳态8]。扩散的控制是完全在肿瘤特异表达9]。出于这个原因,通过免疫组织化学分析细胞增殖活动的评估已经成为一个重要的工具对一些肿瘤的行为提供有用的信息(10]。ki - 67抗原是优先表达在细胞周期G1期的后期,而静止细胞(G0阶段)缺乏ki - 67的表达。因为它没有在静止细胞(G0期),ki - 67蛋白被广泛的作为一个重要的肿瘤预后标记(10]。

minichromosome维护(MCM)蛋白质的分子组成一个家庭功能在原核和真核细胞DNA合成11]。在真核细胞,MCM蛋白质参与复制复合物。MCM蛋白质形成heterohexameric MCM2-MCM7环配合物作为复制的DNA解旋酶(11,12]。

几项研究已经表明,MCM蛋白质可以用作增殖标志物预测不同肿瘤的行为(11,13]。因此,免疫组织化学检测MCM可以用来区分细胞表现出异常的细胞增殖活性。

MCM的功能还不清楚。这些蛋白质的个人角色的解旋酶活性和染色质组织尚未确定(11,12]。目前,一些研究把MCM2-MCM7复杂的蛋白质和细胞生长评估(11- - - - - -18]。MCM2和MCM3 MCM2-MCM7复杂的一部分,研究了在多种肿瘤组织预后标记(13,18,19]。

MCM的蛋白质表现出低监管在细胞周期阻滞(G0期),他们并不通过免疫组织化学方法检测。ki - 67相比,罗马数字表示早在G1期(14- - - - - -17]。因为它的表达式在G1期早期,MCM判定肿瘤行为相关的研究。一起,MCM和ki - 67评估是有用的在各种肿瘤的预后预测工具。

几个相关的研究已经评估细胞增殖分子是和AC (18- - - - - -21]。然而,不同的结果报告,可能是因为我的组织学特征和行为。

到目前为止,MCM2和MCM3蛋白质的表达模式尚未评估,因此扩散指数及其与临床行为关联和AC尚未确定。ki - 67已广泛研究蛋白质和AC。因此,本研究有两个目的:(1)阐明和比较的分布模式和扩散指数ki - 67, MCM2, MCM3和AC和(2)关联的结果第一目标点或交流病人的临床和组织病理学参数。

2。材料和方法

2.1。组织样本

本研究评估和接受的道德委员会在大学牙科学院华雷斯杜兰戈州(页码。EC-FO-UJED-01-14)。

一百一十一(72 UA、38 SMA和1 AC)样本选择从饱和在石蜡组织块。组织样本收集从大学口腔病理学实验室华雷斯del Estado de杜兰戈州(墨西哥),该大学de la Republica-UDELAR(乌拉圭),公共和私人医院在墨西哥城(墨西哥),和国家肿瘤学和放射生物学研究所的哈瓦那(古巴)。所有的样本筛选和诊断根据世界卫生组织的分类牙原性的肿瘤。Tumoral组织足够的在所有选定的样本。临床资料,如年龄、性别、解剖位置和大小的肿瘤,都是可用的。

2.2。免疫组织化学

石蜡块切成4μ米厚的部分,组织部分安装在使硅烷化幻灯片。免疫组织化学染色显示执行先前描述的方法(19]。主要抗体被用来对付ki - 67(克隆MIB-1,单克隆鼠标、反Dako Corp . Carpinteria、钙、美国),MCM2(克隆CRTCT2.1 [1.9 h5 IgG1,剑桥,妈,美国),单克隆鼠标反,卡帕,Abcam集团,剑桥,妈,美国),和MCM3(单克隆鼠标反克隆101年,IgG1, Dako Corp . Carpinteria, CA,美国)。颈部淋巴结组织作为阳性对照。消极的控制,主要抗体是省略了;组织部分缺乏主要的抗体都是负面的。

2.3。免疫组织化学分析

所有标记的免疫反应性评估通过定量方法使用一个修改的方法描述Bologna-Molina et al。22]。五显微照片的每一种情况下是被收购了。评估ki - 67、MCM2 MCM3染色进行使用选定的字段,丰富的肿瘤成釉细胞的细胞从SMA和AC和囊性上皮细胞和壁画UA的岛屿和毛囊。

假设ki - 67、MCM2或MCM3蛋白表达在组织细胞核显示均匀,颗粒状,棕色或深棕色的染色。阳性细胞的百分比表示的数量之间的比率是积极的肿瘤细胞和肿瘤细胞的总数统计。计数是手动执行使用一个图像处理程序(ImageJ,http://imagej.nih.gov/ij/)(图1)。

2.4。统计分析

ki - 67之间的相关性,MCM2 MCM3,临床和组织病理学参数使用斯皮尔曼相关系数测定。细胞增殖指数(标记指数、李)的每一个标记肿瘤上皮细胞表达比较使用Wilcoxon测试。这个测试也用于比较不同类型的。结果分析了使用SPSS统计软件(版本20.0)。结果被认为是重要的如果。

3所示。结果

3.1。病人的临床特征

111名患者的中位年龄与我26年(意思是,年;范围内,5 - 76年)。六十岁男性和51岁女性作为病人;因此,男:男女比例是1.2:1。体积增加注册所有的病人。射线照相的96名患者医疗记录的时间学习。医疗记录报告的一个或多个复发7例,其中一个被诊断为AC。病人监测记录(表不能用于任何其他病人1)。在大多数患者(/ 111 86.4%),临床诊断。其余患者(/ 111 13.5%)被诊断为原发性intraosseous肿瘤,intraosseous病变或囊肿。肿瘤大小中位数是5.0厘米(意思是,cm;范围,2 - 13厘米)。六十九名患者(62.1%)接受摘出术和刮除术;36例(29.7%)患者,包括AC患者,服用大块下颌骨切除或hemimandibulectomy;和6个(5.4%)患者接受简单的刮除术。

3.2。免疫组织化学结果

核ki - 67、MCM2 MCM3 immunoexpression水平和AC患者明显不同。扩散指数的结果,评估与李根据临床和病理参数,描述表1和2。

ki - 67。ki - 67表达较弱而MCM2和MCM3表达式(表2,数据2(一个),2 (d),2 (g))。ki - 67李在UA SMA(数据相比更高2(一个)和2 (d));然而,并没有显著的差异。ki - 67表达主要在高密度区域和外围细胞柱状形态。

MCM2。MCM2分布成为主流区域的高细胞密度和外围细胞柱状形态,而在中央多面体细胞,表达极少或没有(数字2 (b)和2 (e))。相关分析显示没有明显的结果;然而,SMA的扩散指数高(数字2 (b)和2 (e))。

MCM3。MCM3表达高于MCM2和ki - 67(表表达式1,数据2 (c),2 (f),2(我))。类似于MCM2和ki - 67, MCM3表达式成为主流区域的高细胞密度在外围细胞柱状形态。SMA MCM3扩散指数也高,类似于MCM2(数字2 (c)和2 (f))。

ki - 67、MCM2 MCM3细胞表达显然是确定在110年大部分的病人,其中104(94.5%)患者中,108例(98.15%)患者中,107名(96.4%)患者,分别。

唯一的交流发现:5厘米肿瘤的左下颌体一个22岁的女人。这个病人先前诊断为SMA和经历过一个以上的复发。hemimandibulectomy是唯一治疗使用,其次是监控。组织病理学检查报告二次交流与患肿瘤外科的利润率。的最后报告医疗记录表明病人无病。不幸的是,这个病人的医疗记录不包括一个完整的随访。出于这个原因,病人报告为无病。细胞增殖指数高MCM3相比MCM2和ki - 67(数字2 (g),2 (h),2(我)、表1)。

表1显示更高的增殖指数ki - 67, MCM2, MCM3观察到< 26岁的患者中,肿瘤大于5厘米,肿瘤在下颌分支,和多腔的放射的外表,和一次性的肿瘤。

斯皮尔曼相关分析和Wilcoxon测试揭示了重要的()之间的关联ki - 67、MCM2 MCM3临床和病理特征(表2)。然而,没有发现显著的关联蛋白表达与临床特征(表1)。

4所示。讨论

免疫组织化学是一个重要的工具,它可以帮助确定不同肿瘤生物学行为的差异(2]。蛋白质参与肿瘤细胞增殖的研究是相关的,因为这些蛋白质可以作为有价值的生物标志物的临床和生物学行为。研究表明,许多分子过程参与肿瘤恶化。这些过程包括蛋白质参与细胞粘附[23),骨重建、肿瘤前(24,25),细胞凋亡调控,细胞周期和细胞增殖2,26,27)、表皮生长因子基因和BRAF V600 E突变(28]。

目前,大多数细胞增殖的研究是集中在评估immunoexpression蛋白质的参与这种机制。研究将蛋白参与细胞增殖与病理特点,复发,临床数据。大多数这些研究报告了immunoexpression之间没有显著的关系和临床数据18,19,29日,30.]。这种缺乏相关研究的结果是一致的。在我们的研究中,扩散指标ki - 67, MCM2, MCM3蛋白质进行评估相对于临床变量和显示无显著关联。因此,提出的崔et al。31日),有可能没有明确的增殖能力和临床变量之间的关系。虽然在我们的研究结果没有观察到显著关联,发现最高的增殖指标观察女性,在肿瘤> 5厘米,在下颌骨肿瘤,在多腔的射线照片,AC SMA紧随其后,一次性的肿瘤。这些结果可能与该研究发表的崔et al。31日),这表明,上颌骨位置等因素有关,SMA, UA与壁画入侵,AC,次优的治疗与提高增长率和侵略性。值得注意的是,上颌骨与更高的增殖指数可能与更大的能力是传播和可能的复发。麦克et al。32]表明,上颌骨是更积极的扩散和复发,因为肿瘤扩展的速度可能与大脑皮层的厚度上颌骨骨,它提供了一种弱肿瘤进展的障碍。

ki - 67 immunoexpression UA和SMA的研究报告不同的结果(19,26,33- - - - - -35]。在我们的研究中,UA的扩散指数高,这可能表明,ki - 67李tumoral行为[有关34和tumoral形态19]。

与ki - 67相比,MCM2的immunoexpression水平在SMA和MCM3更高。这些immunoexpression差异可能与细胞周期阶段。ki - 67是表示从G1期后期有丝分裂(M)阶段(17),而MCM2和MCM3表示在整个细胞周期G1期和早期(17,36,37]。重要的是要注意,MCM家族蛋白参与真核细胞基因组复制的早期阶段。MCM蛋白质是细胞的重要组成部分DNA复制机制,确保每个细胞周期(只复制一次38]。因为这个角色,MCM蛋白家族(MCM2 MCM7)由重要的组织学标记来确定细胞复制,因此,连同ki - 67,确定各肿瘤预后因素(39]。

Benevenuto德安德拉德发表的研究报告等。17)在口腔痣和黑色素瘤主要发现MCM2表达一直高于ki - 67表达原发性黑色素瘤。这种差异表明,MCM2是恶性肿瘤的增殖标记更敏感比ki - 67。这些语句支持本研究的结果,其中MCM2表达高于ki - 67表达和交流。

类似于MCM2, MCM3研究在不同的肿瘤。MCM3 nonproliferating细胞可能存在,但它随时准备进入细胞周期的信号。作为与MCM2观察,MCM3蛋白表达高于ki - 67表达在所有。这个更高MCM3表达式也被Lameira et al。40]国家,MCM3可能是一个更好的扩散比ki - 67标记。基于这些结果,可以认为研究ki - 67, MCM2, MCM3可能有利于监测细胞周期的早期阶段识别细胞G0期的潜在的进入细胞周期,确定增殖细胞(39]。因此,可以表明MCM2的高表达和MCM3可能是一个更可靠的标志扩散比ki - 67在评估肿瘤的生长和评估潜在的复发41]。

奥特罗等人发表的研究。18),Bologna-Molina et al。19),阿卜杜勒•阿齐兹和阿明(20.]报道在复发性更高的增殖活动。在目前的研究中,只有6例复发。虽然没有统计学意义,我们的结果不同于上述研究。我们发现ki - 67的表达水平,高MCM2, MCM3一次性的。这个结果可能影响病人的数量进行评估,缺乏一个合适的临床随访,手术技术,包括在我们的大多数保守手术的病人。麦克et al。32)认为,由于保守治疗复发的结果持续缓慢增长的微观的疾病,需要几十年的时间再次出现。考虑到麦克等人的建议和其他作者,很可能复发与外科治疗(32,42,43]。这些复发可能预测的高增殖指数(18- - - - - -20.]。这种预测提供因为交流可以支持最高的扩散指数相比UA和SMA。这种交流是可用的,尽管只有一箱样本特征作为交流起源于SMA与几个由于保守手术治疗复发。

Yoon et al。44)和Bologna-Molina et al。45)表明,ki - 67表达交流比我高。这种高表达与交流肿瘤侵犯。刘等人。46)发现,低MCM2 MCM3, MCM7修改成神经管细胞瘤细胞中表达水平(琼脂培养)与减少这些细胞的入侵和迁移。MCM2、MCM3 MCM7超表达与增加移民,入侵和扩散。在我们的研究中,ki - 67, MCM2和MCM3表达交流的水平高于UA和SMA,标明咄咄逼人,侵袭性和转移性肿瘤。我们的结果可能支持这样的结论,MCM2 MCM3更好标记评估tumoral行为和更敏感标记的识别比是ki - 67增殖细胞。

如ki - 67的情况下,很可能MCM2 MCM3表达我和交流与这些肿瘤的临床特点。然而,评估MCM2和MCM3表达预测肿瘤的行为将是有用的。较高的肿瘤表达索引可能是与更大的增长,tumoral入侵和复发。与其他出版结果一致(17,39- - - - - -41,46),很可能MCM2和MCM3表达表现出更多的敏感性是增殖细胞的识别。因此,MCM2和MCM3可能有助于预测肿瘤的行为。虽然没有可用的研究与MCM2 MCM3,预测肿瘤的行为可能会支持之间的统计学意义的表达MCM2 MCM3和ki - 67在组织学亚型。

ki - 67的积极性,MCM2 MCM3表达,交流可能细胞增殖活动的结果,虽然nonproliferating细胞有能力进入细胞分裂周期MCM2——MCM3-positive但ki - 67 - (39]。这种情况会证明的结论不同增殖指数ki - 67之间,MCM2,和MCM3涉及一种immunoexpression模式增殖的肿瘤细胞阳性ki - 67, MCM2, MCM3。相比之下,nonproliferating肿瘤细胞受到足够的刺激启动新的扩散将呈现一个immunoexpression模式- ki - 67和阳性MCM2 MCM3。这些结果是一致的与Endl et al。39)和Kodani et al。47]研究表明MCM2和MCM3表达能够区分细胞有能力重返细胞分裂和早期检测增殖细胞。

图3解释可能差异ki - 67, MCM2, MCM3蛋白质immunoexpression tumoral细胞。

5。结论

本研究表明,MCM2和MCM3 immunoexpression比ki - 67 immunoexpression更敏感。此外,这些标记的表达水平高在SMA和交流比其他。因此,MCM2 MCM3可能被用作预测标记肿瘤更具侵略性行为和潜在的重要的标记来预测恶性转化的风险。

在交流方面,由于罕见的肿瘤,本研究只包括一个案例中,我们的建议和假设必须与一个更大的样品测试。在这项研究中,没有明显的临床特征之间的相关性,复发,蛋白表达。因此,我们考虑更多的研究评估MCM2和MCM3我和AC与延长随访期和较高的复发是必要的。这项研究是第一个试图ki - 67之间建立一个关系,MCM2, MCM3表达和临床参数,结果表明,细胞增殖之间没有直接的联系和临床参数。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这个工作是由我+ D项目,分类科学研究委员会(CSIC-UDELAR),生物和健康科学博士学位计划,Metropolitana自治大学的(UAM),墨西哥,和医学科学博士学位计划,大学华雷斯del Estado de杜兰戈州(UJED),墨西哥。

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