文摘
疑似急性心肌梗死的主要原因之一是应急部门的承认。在过去的十年中,生物标记了疑似急性冠脉综合征患者的管理。除了他们的关键援助及时诊断、危险分层的生物标志物提供额外的信息。心脏肌钙蛋白I和T是最敏感和特定的急性心肌损伤的标志。尽管如此,为了克服剩下的这些标记的局限性,小说候选人敏感生物标记物的早期阶段疾病被广泛研究。其中,copeptin、稳定肽来源于垂体后叶加压素的前体,成为一个有前途的生物标志物评估怀疑急性心肌梗塞。在这次审查中,我们总结了现有的证据的有效性copeptin诊断和危险分层的疑似急性心肌梗塞患者相比,常规的生物标志物。
1。介绍
生物标志物的发现心肌肌钙蛋白(卡通)以及它的介绍作为进入临床常规的测试一直是最重要的一个进步的评价疑似急性心肌梗死(AMI)患者在过去几十年。今天,卡通管理起着关键作用的急性冠状动脉综合征(ACS)患者(1]。进一步的临床相关的敏感性增加卡通在早期诊断阶段,采用高灵敏度(hs)实现了卡通化验(2- - - - - -4]。尽管这些进步,但仍然是一个troponin-blind时期早期症状出现后。因此,在疑似AMI患者,排除与卡通测量过程表示和3小时之后仍然需要使用hs-cTn化验时(5,6]。努力发现新的生物标志物使可靠的AMI早期排除,从而减少不必要的住院仍在继续。除了其关键作用作为诊断工具,卡通也提供了信息风险评估在ACS的设置和许多其他的心脏和非心脏疾病(5,7- - - - - -14]。其他危险分层有前途的生物标记物利钠肽(NPs) (7,15,16)和高敏c反应蛋白(hs-CRP) [17- - - - - -19]。然而在AMI的上下文中,这些生物标记物的增量价值超越传统的风险因素似乎只有温和,和真正的大规模的比较研究仍下落不明。因此,小说的角色以外的生物标志物的经常使用卡通,NPs, hs-CRP可以让更好的危险分层患者胸痛被越来越多的研究(20.- - - - - -25]。最经常提出的和广泛的调查生物标记便于诊断AMI copeptin [6]。此外,copeptin也危险分层评估这个病人队列。在本文中,我们将总结目前的临床证据怀疑AMI患者常规使用。
2。病理生理学的Copeptin
基因位于染色体20日命名为精氨酸加压素(AVP)编码164 -氨基酸肽称为pre-pro-AVP,它是由神经元hypothalamo-neurohypophysial系统(26]。成熟的前体分子是pre-pro-AVP avon,其中还包括一个信号肽,neurophysin II, copeptin [27]。Copeptin(或c端provasopressin)糖化39-amino-acid肽。由于生理功能copeptin被认为是参与的正确折叠pre-pro-AVP [28,29日]。运输后下丘脑垂体和乳沟的pre-pro-AVP copeptin释放到循环在化学计量量和AVP。两种神经肽主要是cosecreted血流动力学或渗透压改变的反应。测量循环avon avon以来挑战是一种不稳定的分子,因为它主要是绑定到血小板(30.- - - - - -32]。与avon, copeptin相对稳定的循环和方法论上容易确定31日]。因此,copeptin作为代理avon释放的标志和一个分析适合日常使用了(31日]。
近年来,copeptin一直被认为是一种很有前途的生物标志物在许多急性疾病(33]。例如,高浓度的copeptin与不利的结果被报道患者下呼吸道感染(34),脓毒症(35)、中风(36),急性胰腺炎(37]。这些研究一贯表明积极copeptin和疾病严重程度之间的联系。copeptin的作用也得到了特别的关注在AMI患者。循环copeptin水平明显高于AMI患者在急性期与健康对照组(38]。copeptin海拔又是更大的st段抬高心肌梗死患者肝素)比以上非st段抬高急性冠脉综合征(nste - acs)患者。的主要触发copeptin AMI后释放被认为是急性内源性压力(39,40]。另一方面,copeptin分泌也涉及流体状态的变化(41]。因此,它可以假定AMI期间血流动力学变化发生在急性期也可能触发copeptin释放(40]。Hupf et al .,在动物的研究结果表明,加压素在心脏组织中表达的也是42]。一些作者推测,心肌坏死可能因此直接导致copeptin释放从心脏40,43]。copeptin最近的释放模式详细描述(40,43]。需要注意的是,相比之下的肌酸激酶MB同工酶(水平)和卡通,症状出现后立刻copeptin浓度上升,之后迅速减少(图1)。直接copeptin发布的数量之间的联系,一方面,和急性以及慢性梗塞大小取决于心脏磁共振成像,另一方面,是在STEMI患者(44,45]。然而,重要的是要注意,在卡通相比,增加了心肌copeptin水平并不具体损坏(见表1)。例如,史泰龙等人表明,水平的提高copeptin强度大约五分之一的患者与非心血管急诊胸痛(46]。
3所示。Copeptin急性心肌梗死的诊断
3.1。急性心肌梗死的“统治”
如前所述,copeptin只显示低特异性心肌损伤。因此,阳性预测值(PPV)的AMI copeptin仅被认为是不可接受的低。事实上,第一个研究调查诊断AMI的copeptin值显示AMI (PPV很低47,48]。例如,Reichlin等人计算的PPV copeptin AMI诊断为不同截止浓度(9 pmol / L, 14 pmol / L, 20 pmol / L,和24 pmol / L)。在他们的研究中,copeptin PPV的范围在34.9%至57.9%之间。两个最近出版的荟萃分析证实,copeptin单独设置只提供微不足道的诊断价值的怀疑AMI (49,50]。因此,copeptin独自一人不应被视为一个疑似ACS患者的诊断标志物。
3.2。急性心肌梗死的“排除”的卡通和hs-cTn Copeptin结合标准
基于其独特的释放模式,这是推测的组合与卡通copeptin可能促进AMI的早期“排除”。事实上,在Reichlin等人在2009年发表的具有里程碑意义的试验,作者得出结论,copeptin和卡通使AMI的快速和安全的排除在演讲47]。在他们的研究中,他们调查了487没有急诊(ED)症状提示AMI患者。copeptin和卡通灵敏度达到98.8%,阴性预测值为99.7%的AMI已经排除。结合表现明显比卡通。此外,使用双重标记策略,诊断精度高的诊断AMI在演示(曲线下的面积:0.97)。然而,一些重要的限制必须提到。尽管队列比较与其他类似的试验,所有只有一项研究的局限性。更重要的是,一个non-hs cTn试验,这是合适的,但不是今天。在这项研究中,已经有许多报道证实[48,87年- - - - - -94年)或拒绝(23,95年- - - - - -99年这一假设。这些相互矛盾的结果有很多种原因。如前所述,至关重要的一点是使用non-hs-cTn化验。hs-cTnT化验可以提供更好的AMI的早期诊断敏感性ED较卡通化验代(2,One hundred.,101年]。不足为奇的是,几乎所有研究比较copeptin和卡通评估常规化验显示双标记方法的实质利益。相比之下,当使用一个hs-cTn,好处似乎只有中度或缺席49)(图2)。添加剂的价值似乎特别低时检测极限(LoD) hs-cTn作为决定限制排除的AMI。这是不足为奇的,因为试验使用LoD作为“排除”标准发现高达100%的阴性预测值(102年,103年]。另一方面,一个更敏感的试验测定copeptin已经开发并可供常规使用(91年]。这个实验使copeptin更精确的测量,这也可以解释部分的差异研究“排除”。此外,最初进行的研究使用了copeptin截止值14 pmol / L,而最近的数据表明,10 pmol / L可能是一个更合适的决定限制(49]。另一个重要的问题是copeptin取样的时间点。如前所述,copeptin浓度增加到最大值后数小时内出现症状,减少。因此,拟议的双重标记的策略是只在早期的主持人和合理的血液样本时尽可能早。这个事实可以解释一些负面研究copeptin测量时,尤其是延迟后病人报告(98年]。
3.3。“排除”急性心肌Infarction-Meta-Analysis和介入试验
荟萃分析到目前为止已得出结论,执行copeptin添加到卡通导致显著增加了AMI的诊断敏感性与卡通单(49]。值得注意的是,他们还得出结论,copeptin是最有用的,当结合传统卡通和附加值hs-cTn使用时仍不确定。然而,这项荟萃分析的结果进行解释时必须特别谨慎。相当大的异质性研究限制了数据的解释。此外,文献检索对于这个meta-anylisis于2013年进行。2014年发表的重要负面研究[95年,96年因此不包括在分析中。
所有上述研究的可能最重要的缺点是他们的观察性设计。在这些研究中,测量copeptin价值没有影响病人管理。管理研究,然而,这部小说表明,方法是有效和安全的必不可少的copeptin之前建议常规使用。最近,第一次到目前为止唯一的随机、多中心临床试验过程发表(104年]。在这个非常重要的研究Mockel et al ., 902年低风险疑似ACS患者被随机分配到标准治疗(串行卡通测试推荐)或一个实验性的手臂。在实验的手臂,copeptin测量除了卡通和如果两个生物标记测试呈阴性反应,病人资格放电不需要串行卡通测试。它需要提到,在后一种情况下,治疗医生仍然可以决定不立即出院病人。主要的安全研究终点被定义为全因死亡、心脏性猝死,AMI, ACS的再入院治疗,急性意外经皮冠状动脉介入,冠状动脉旁路移植术,并记录登记后30天危及生命的心律失常。作者发现类似事件率(标准臂:5.17%,实验臂:5.19%)在这两个研究武器,建议结合卡通/ copeptin策略是一样安全的标准程序。新方法的优势也很明显。在实验的手臂,住院时间显著短而标准臂(4和7小时,分别地。)。双标记策略的主要结论是因此copeptin和卡通可以安全地降低住院时间。虽然这项研究是精心设计的,有一些相关的限制,必须考虑。卡通是衡量不同的传统(三个站点)以及高灵敏度检测(四个网站)在研究网站。此外,“负面”卡通的阈值结果被定义的第99个百分位参考上限。通过使用LoD截止,卡通的负面预测值可以进一步增加证明了最近的研究(103年]。hs-cTn化验的时代,一个至关重要的研究将直接比较hs-cTn与copeptin + hs-cTn LoD作为hs-cTn排除截止。copeptin是否仍然提供了一个增量价值在这种情况下还有待调查。
3.4。“排除”的快速检测急性心肌梗塞
在过度拥挤的急诊的时候,快速检测(POCT)变得越来越有吸引力。最近的证据表明,POCT可能允许一个快速、准确的诊断AMI (105年]。现在,卡通是最有效的诊断标记也在过的105年]。因为POCT的低敏感性,卡通化验(106年)相比,化验中心实验室中使用和“肌钙蛋白失明”小说的早期生物标志物可能改善POCT的早期诊断敏感性。使用水平和肌红蛋白是最近的测试,但未能提高诊断性能(105年]。不同释放动力学copeptin AMI后与心肌肌钙蛋白使得POCT [copeptin非常有前途的候选人40]。此外,结合copeptin的令人鼓舞的结果与标准肌钙蛋白检测中使用中央实验室分析表明,显著改善可能过的。直到现在,前瞻性随机试验是失踪,但双标记过的策略包括copeptin和卡通值得前瞻性评估在未来的研究。
4所示。Copeptin急性冠状动脉综合征的危险分层
为了优化时间和治疗干预措施作为病人管理的一部分,强度足够的风险分层在ACS早期阶段是必要的(5]。早期超声心动图数据显示,copeptin浓度,评估AMI后3 - 5天,与左心室功能障碍以及改造事件(5个月后107年]。最近的心血管磁共振研究证实copeptin之间的关联,心肌功能,STEMI后不良改造主要冠状动脉介入治疗(44,45]。有趣的是,第二天copeptin和中位数水平以上病人水平可能排除不利的发展改造在AMI后4个月。有人可能会因此推测,STEMI患者copeptin浓度增加后血管再生可能受益于更强烈的治疗方案(108年]。
copeptin是否AMI患者的预后价值首次研究了莱斯特汗等人的急性心肌梗塞肽(灯)研究[38]。在这个只有980连续AMI患者的研究中,copeptin值增加(优势比:4.14,3和5)测量之间的天AMI后与死亡或心力衰竭的主要终点在多变量分析60天。曲线下的面积(AUC)预测的主要终点copeptin(0.75)是类似于中位数水平以上病人(0.76)。有趣的是,两个生物标记的组合导致的AUC显著改善(0.84),这表明dualmarker策略可能更有用的AMI病人的风险评估。因为包括大约80%的病人在灯STEMI,第二项研究只有non-ST段elevation-ACS (nste - acs)患者是由同一个研究小组(109年]。灯二世在754年的研究显示nste - acs患者copeptin(测量在入院24小时内)是在6个月的全因死亡率的独立预测因素。中位数水平以上病人相比,copeptin产生了一个重要的净重新分类(提高13%当添加到优雅的分数。
copeptin的预后效用水平在疑似AMI患者进入医院最近记录在未来,只有研究Afzali et al。110年]。在这230名患者的研究中,107年的最后诊断AMI (STEMI 24日和83年nste - acs)。作者表明,水平copeptin入院时显著预测180天的死亡率。的AUC copeptin(0.81)相比是更高的AUC肌钙蛋白i(0.76),两者的结合的实验组中生物标志物(0.83)再次执行比单独标记。虽然copeptin测量在377年承认nste - acs患者死后一个月内指数相关的事件,本协会仍没有重大调整后的基线特征或卡通水平COPED-PAO研究[111年]。
进一步阐明生物标志物在民国风险评估的价值,最近出版的大型研究,奥马利等人相比,多个生物标志物的预后性能采样与nste - acs(招生4432名前瞻性招募受试者20.]。作者的结论是,虽然cTn-I表现最好在所有调查结果,copeptin似乎是一个健壮的预言者心血管死亡和心脏衰竭以外建立了生物标志物。因此,copeptin似乎很有希望改善危险分层与其他生物标记。值得注意的是,作者可以证实之前的灯的数据研究表明copeptin更适合预测复发性缺血。这可能是由于这一事实copeptin主要是在血流动力学反应的刺激,但不是由动脉粥样硬化的进展。2014年公布的一项荟萃分析表明,预测值copeptin和卡通的全因死亡率是相同的(49]。
一个相关的上述研究的局限性在于,这些与hs-cTn copeptin相比。一项研究调查的结合这两个生物标志物是最近出版的112年]。既存的冠状动脉疾病和症状表明AMI患者(前瞻性多中心的方式进行分析。Copeptin决定录取的死亡风险提供预后信息注册后1年。更重要的是,与hs-cTn copeptin的结合产生了显著提高预测精度。进一步调查的数据证实了这些承诺。
更重要的问题是copeptin测试的时间点。大之间的异质性有关copeptin取样时间点的存在。研究测量copeptin期间在不同的时间点(子)急性期后ACS也缺乏,因此最佳的时间点评估copeptin浓度仍然是未知的。
当前可用的证据的另一个主要的缺点是,没有研究评价copeptin途径(或multimarker)为基础的治疗决定。潜在介入试验才能阐明如果copeptin测量提供了额外的信息建立风险的工具,影响治疗决策可以改善病人的结果。
5。总结
的诊断评价AMI,卡通是“黄金标准”的生物标志物。从观察性研究有足够的证据表明双标记策略结合copeptin和卡通水平测量使用常规化验可能促进AMI早期的“排除”主持人。过的,这样的双重策略似乎是有前途的,但随机临床试验缺乏。然而,当使用hs-cTn化验时,这种方法的优点似乎微不足道。数据从第一个随机、对照临床试验过程是顶尖的,因为他们认为这个新策略允许早期和安全放电,但还需要进一步的前瞻性介入试验来证实这些结果与hs-cTn copeptin的结合。现实世界的数据从大型regrities也需要准确地评估这一策略。因此,基于当前可用的证据,我们不相信copeptin测试还可以推荐用于常规临床实践如果hs-cTn化验使用。
预后评价,当前数据支持使用copeptin,集成到一个multimarker方法,改善AMI患者的分类到不同的高危人群早期急性事件后。然而,研究表明,危险分层biomarker-guided策略改善病人结果之前需要测试copeptin(和其他生物标记)在临床常规可实施建议。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。