慢性肾脏疾病:心血管生物标记物的研究现状和临床适用性

文摘

心血管事件的高发慢性肾脏疾病(CKD)权证风险的准确评估旨在减少疾病负担及其后果。使用生物标志物识别高危患者一直在普通人群中使用了几十年,在医学界已经收到了各种各样的反应。一些实践者已经成为坚定的支持者和用户而其他人怀疑生物标记物的效用和很少测量它们。CKD患者大量标记类似用于一般人群和其他更具体的人口出现尿毒症;然而他们的效用的常规临床应用还有待充分阐明。血清化验的再现性和标准化严重限制这些测试的广泛实施。缺乏集中的研究在随机试验和验证,而不是特别的测量多种血清标记相关的观察性研究也引起关注这些标志物的临床适用性。我们回顾当前文献生物标志物可能在肾脏学领域相关的作用。

1。介绍

心血管疾病(CVD)的发病率非常高的事件和过早死亡患者的慢性肾脏疾病(CKD) [1),与风险急剧增加肾小球滤过率(GFR)下降低于60 mL / min / 1.72米²(2更好的风险分层),提供了一个理由在这个人口。几个传统的危险因素和因素更密切相关的肾脏功能丧失(贫血、氧化应激、炎症和骨矿物质疾病)导致心血管并发症的高发病率在CKD患者。生物标记物是否有助于提高识别患者的心血管事件的风险已被广泛研究的核心在一般人群和CKD患者(3]。这种方法的谓词的准确评估心血管风险处于初期阶段会促进更激进的和集中的治疗更需要的预防措施,减少事件率的目标。在本文中,我们专注于建立实验室和新兴生物标志物CKD的风险评估和比较他们在一般人群中使用。

2。利钠肽

利钠肽是一个家庭中发挥重要作用的激素钠和身体体积内稳态;特别是他们控制尿钠排泄,血管舒张,利尿(4]。三个主要的利钠肽已确定:心房利钠肽(ANP)、b型利钠肽(BNP), c型利钠肽(CNP)。他们都共享一个公共17-amino-acid环结构和行为,针对保护心血管系统容量超载的影响(5]。虽然ANP是优先生产和分泌的心房,心室心肌产生的巴黎银行为了应对心室壁拉伸和压力(6]。CNP,最初源于内皮细胞,也是合成的心肌。在心室肌细胞伸展,pre-proBNP proBNP保持酶的裂解,释放积极BNP激素氨基酸(79 - 108)或一个不活跃的片段,中位数水平以上病人(氨基酸1 - 76,发布1:1的比例)。

利钠肽,尤其是法国和中位数水平以上病人,研究了生物标志物在几个条件和增加血清水平与左心室功能障碍程度有关,充血性心力衰竭症状的严重程度,并最终以社区为基础的不良预后和普通人群的研究(7- - - - - -11]。此外,中位数水平以上病人是一个很好的标记第一心血管事件的预测人口,以及房颤患者中风的风险(12,13]。中位数水平以上病人半衰期较长,因此其水平可能更稳定比法国巴黎(由急性应激影响较小)。法国巴黎银行和中位数水平以上病人都只在小程度上消除在血液透析(14),而中位数水平以上病人似乎积累更大的程度上在透析(15,16]。几项研究已经证实,法国巴黎和中位数水平以上病人都是有用的CKD患者心血管风险标志物。一般来说,他们已被证明与心衰的严重程度和左心室功能障碍是有用的在CKD指导心力衰竭的管理。血浆BNP浓度增加逐渐降低肾功能,和这种关系仍然是当病人分为收缩期和舒张期心衰()[17]。213年前瞻性评估CKD nondialysis病人,维克瑞和同事证明,中位数水平以上病人(2.5≥89 pmol / L,人力资源,)和高敏c反应蛋白(1.9 mg / L,人力资源,)分别与全因死亡率增加有关3]。类似的研究结果报道在透析病人18]。此外,中位数水平以上病人,但不是法国巴黎,是一个独立的预测人口心力衰竭与死亡的举个< 60毫升/分钟/ 1.73米²(19]。

法国巴黎是前瞻性研究的生物标志物CKD患者的心血管事件在一个以社区为基础的研究在日本20.]。调查人员收集基线血浆BNP,血清肌酐,尿蛋白水平从9625年的病人。心血管事件的风险明显高于血清BNP水平最高的参与者。在134年的一项研究血液透析患者大梁等人发现,等离子体水平的中位数水平以上病人升高100%,心肌肌钙蛋白T (cTNT)水平约40%的无症状患者(21]。增加了中位数水平以上病人和cTNT都与不良心血管结果密切相关(整体有23人死亡由于心肌梗死和心脏性猝死)。前瞻性队列研究的230名患者发生慢性腹膜透析,王等人报道,NT-pro-BNP充血性心力衰竭的风险是一个独立的标志,死亡,或者联合终点包括死亡和其他不良心血管结果(22](优势比4.25和9.1之间变化NT-pro-BNP第四相比第一个四分位数)。作者得出结论,在慢性腹膜透析患者NT-pro-BNP添加预后信息之外,由左心室肥大,心脏收缩功能障碍和其他传统的危险因素。最后,NT-pro-BNP CKD患者死亡率的独立的预测卷过载和透析模式(23,24]。

3所示。心肌肌钙蛋白T

肌钙蛋白T (TN),我和C是横纹肌的收缩装置的组成部分。特定形式的肌钙蛋白T和我存在于心肌,即cTNT cTNI。cTNI只表示在心肌细胞和心肌细胞损伤后释放到循环。增加肌钙蛋白水平检测心肌损伤后3 - 12 h,浓度是受伤的程度成正比5]。血清水平恢复到正常范围为5 - 14天后从伤病,也就是4倍的时间比心肌型肌酸激酶(水平)分数,可能是因为持续释放structurally-bound从瓦解肌原纤维蛋白质25]。

cTNT是特定于心脏的,不存在在nonmyocardial肌肉损伤后的血清。cTNT通常的水平增加患者肾功能不全没有急性心肌梗塞(26]。虽然确切的机制尚不清楚,几项研究表明,增加肌钙蛋白水平与冠状动脉疾病(CAD)的风险增加和死亡predialysis人群(27]。提出了几种解释,虽然有争议,理解cTNT尿毒症患者的高度。其中有左心室壁应力增加,急性或慢性体积过载,沉默在出现弥漫性冠状动脉粥样硬化斑块破裂,以及心肌细胞的凋亡28,29日]。的患病率cTNT等离子体水平升高血液透析前会话变化在20%和53%之间。血清水平的cTNT > 0.01 microg / L是相对常见的CKD患者(28日2%)阶段3 - 4 (26]。一群847透析病人随后在一项多中心研究荷兰在1997年和2001年之间。经过两年平均随访患者基线cTNT水平在0.05和0.10之间microg / L显示全因死亡风险比为2.2(95%可信区间,1.7至2.8),而与患者水平低于0.05 microg / L (30.]。对于那些水平大于0.10 microg / L(11%)、风险比率升至3.3 (95% CI, 2.5 - 4.5)。在这个调查没有显著差异的风险事件接受血液透析或腹膜透析的病人和病人之间有高和低残余肾功能。心脏TNT被用作标记来识别神秘阻塞性冠状动脉疾病(CAD)在142年患者的肾脏替代治疗(31日]。60的无症状患者评估的时候,35(43.8%)有阻塞性CAD和27有多支CAD所评估的侵入性冠状动脉造影。在逐步逻辑回归分析cTNT是无症状多血管冠心病的独立预测指标(cTNT预测多血管冠心病的敏感性和特异性:92.6%和63.6%,分别地)。一些出版物进一步支持的价值cTNT不宜CAD CKD事件的预测数量(32- - - - - -34]。cTNT和cTNI被发现在区分短期预后等价以上非st段抬高心肌梗死(CKD患者遭受35]。总之,cTNT可能有助于检测无症状CAD,特别是多血管疾病,慢性肾病患者的死亡率的预测。然而,至于其他几个标记,测试的变化从一个实验室,每天和其他可能会限制问题的能力普遍适用的指导方针在CKD使用这种生物标志物。

4所示。c反应蛋白

系统性炎症在动脉粥样硬化的发展中起着重要作用导致冠心病。c反应蛋白(CRP),急性期反应物,系统性炎症的标志一般人群和CKD患者36- - - - - -38]。c反应蛋白水平升高,当测量使用高度敏感的化验(hsCRP),是预测未来的冠状动脉事件一般人群(39];目前血清hsCRP > 3 mg / L水平被认为是高风险的标志事件(40]。虽然在CKD hsCRP的临床效用仍在争论,一些研究报道重大hsCRP和全因死亡率之间的联系在终末期肾功能衰竭不同浓度1 - 3 mg / L (18,41,42]。苹果等人399年前瞻性CKD第五阶段的病人他们测量了几种生物标志物。他们报告说,hsCRP、cTNT cTNI 2年随访后是死亡的独立预测指标。中位数水平以上病人只是预测分析时作为分类变量而不是连续变量(18]。Snaedal等人测量hsCRP连续228年3个月的观察研究,普遍的血液透析患者(43]。他们报告说,中位数和均值序列c反应蛋白水平增加全因死亡风险比(1.013;95%置信区间,1.004至1.022和1.012;95%置信区间,1.004至1.020,职责)。兴趣,13%的病人登记hsCRP持续低水平(< 5 mg / L),有19%的c反应蛋白水平> 10 mg / L,和68%证明波动值。因此,在大多数的血液透析患者,hsCRP是一个“移动的目标”取决于个别病人的各种炎症刺激。这个观察可能影响预后很重要。事实上,Nascimento等人报道,180年死亡率血液透析患者随访21个月后4的顺序测量患者的CRP明显高于持续较高水平较低的死亡率(34%)比(8%)或间歇地(14%)CRP水平升高(44]。值得注意的是,患者死亡率没有统计不同低,间歇性地c反应蛋白水平升高。在另一个前瞻性研究402例患者接受腹膜透析调查人员死亡率增加了1.4%,体重每增加1 mg / L在经过2年的随访(hsCRP水平45]。也有冲突的报道在CKD CRP的价值。Kanwar等人测量肌钙蛋白T和173年一群我和hsCRP普遍血液透析患者分为2组根据临床特点:CAD患者或CAD等价状态(外周动脉疾病和糖尿病),之前没有任何相关心血管病史的病人46]。之前的历史CAD或CAD risk-equivalence强烈预测死亡率和hsCRP并未增加这些患者的危险分层。相反,我和肌钙蛋白T都添加增量预后信息。在低风险病人hsCRP预测死亡率,肌钙蛋白。在hsCRP本田等人的研究中,il - 6血清白蛋白,以及胎球蛋白测定血液透析患者,176年普遍hsCRP被发现营养不良的一个很好的指标,但预测心血管疾病和死亡率低于il - 6 (47]。总的来说,hsCRP可能是有用的作为一个额外的信息来评估风险在CKD患者中,但其价值需要仔细考虑上下文中的一些局限性。可能有实质性差异的重要性hsCRP海拔predialysis和透析病人。事实上,接触透析膜,甚至可以使膜的生物相容性现代,和血管接触感染与细胞因子和hsCRP释放;显然这些事件不发生在predialysis病人。hsCRP水平可能调制的并发使用他汀类药物。持续升高的患者的实际风险可能不同与间歇性地c反应蛋白水平升高。最后的预测价值hsCRP可能增强相结合的测量与其他标记风险(48]。

5。脂联素

最近的研究集中在内脏脂肪组织的炎症和adipocytokines分泌。脂联素(APN)是一种由脂肪细胞分泌的蛋白质以及抗炎和antiatherogenic活动,提高胰岛素敏感性(49,50]。APN可能发挥其antiatherosclerotic活动通过抑制促炎细胞因子的释放,如肿瘤坏死因子-α和il - 6和il - 10等刺激抗炎细胞因子的释放(51,52),通过增强胰岛素敏感性。低APN水平一直在观察患者肥胖、代谢综合征、糖尿病、CAD和原发性高血压。相比之下,在CKD患者血浆APN水平增加了三倍的生理水平(53- - - - - -55),最有可能由于减少间隙或分解代谢(56]。在普通人群低APN水平与心血管疾病的发展有关(57,58]。一些观察性研究相关的APN CKD患者不良心血管结果(59,60]。贝克尔和同事评估227名非糖尿病的慢性肾病患者和76名健康受试者相似的年龄,性别和身体质量指数(61年]。后平均54个月的随访中,他们得出的结论是,尽管血清水平高于对照组,血浆APN水平相对较低,预测心血管疾病的患者中轻度至中度慢性肾病。同样,Zoccali等人报道,血浆APN水平高2.5倍(透析患者(中)μ比在健康受试者(g / mL)μg / mL),但APN水平低在透析患者心血管并发症比那些仍然活动免费(62年]。慢性肾病患者的心血管事件的风险增加的APN浓度较低()相对于其他CKD患者持平为多个传统和CKD-specific风险因素调整后。每一个1μ/毫升用增加浓度与心血管事件的风险降低3%。

相比之下,subanalysis修改饮食的肾脏疾病(MDRD)数据库执行820年CKD患者显示之间的直接相关性APN血浆浓度增加和心血管死亡率的相对风险63年]。在多变量Cox模型调整,1μ用/毫升增加3%(风险比1.03;95%可信区间1.01到1.05;)因各种原因引起的,6%的风险(风险比1.06;95%可信区间1.03到1.09;)心血管死亡的风险增加。一个潜在的解释显然对这些相互矛盾的数据报告协会APN浓度增加和穷人之间营养状况在慢性肾病64年]。然而,更高的APN水平之间的联系的存在,增加了心血管疾病的风险在CKD仍有待澄清。APN的双向关联的事件,其作为一个有用的标记CKD的心血管风险仍不确定等待进一步证据的积累。

6。瘦素

瘦素是一种单链16-kDa蛋白质的生产是肥胖的控制(ob)基因。这完全是一种神经递质在组织生产,控制食欲的基本功能,调节食物摄入量和能量消耗65年]。瘦素也是一种促炎细胞因子,主要是清除从循环通过肾小球滤过和肾小管退化(66年]。瘦素水平增加胰岛素水平比例,糖皮质激素、细胞因子和肥胖(67年]。在人体内瘦素是一种食欲缺乏的代理和降低食欲减少神经肽Y水平,一个强有力的刺激食物的摄入量,并增加alpha-melanocyte-stimulating激素(alpha-MSH),食物摄入量的抑制剂,分别68年,69年]。在健康受试者和2型糖尿病患者减肥已被证明是伴随着减少瘦素血清浓度(70年,71年]。这些数据表明,高瘦素浓度是代谢综合征的一个组成部分,可能在这些患者的心血管疾病的风险增加。CKD患者瘦素水平明显升高,特别是在那些接受透析与nondialysis患者相比(72年,73年]。除了肾清除率降低其他因素影响瘦素水平在慢性肾病。代谢性酸中毒降低瘦素的释放的脂肪细胞和尿毒症的因素不清楚来源减少瘦素在脂肪细胞基因表达可能由于减少消除[作为一个负面的反馈74年,75年]。

瘦素被认为是proatherogenic效应的发展,包括高血压、氧化应激、内皮功能障碍、炎症和血管平滑肌细胞的增殖64年,76年]。高瘦素水平诱导激活交感神经系统通过中央和周边的机制。几项研究有关增加瘦素和动脉疾病的早期征兆,如增加媒体颈动脉内膜厚度和减少动脉扩张性(77年- - - - - -79年]。阿奎莱拉等人描述一个协会的血清水平的瘦素和脂质浓度升高LVH小腹膜透析组(80年]。在一个小尺寸的肾移植受者()之间存在着正相关血清中瘦素水平升高,增加外周动脉硬化(79年]。

这个时候有稀疏和相互矛盾的数据,瘦素的作用作为一个标记在CKD的风险。Scholze等人报道一个协会的瘦素血清水平与心血管事件在71年普遍血液透析患者随访83个月(81年]。血清中瘦素水平显著低于病人死于心血管并发症(4.7±9.4 microg / L,)比幸存者(7.7±7.8 microg / L;;)。此外,生存是较短的患者瘦素浓度低于中位数(< 2.6 microg / L)。另外两个研究报道,瘦素没有增加增量预后价值血透患者全因死亡率和心血管发病率在101年之后一段4年(82年),181例患者随访3年(83年]。因此,瘦素的价值作为一个标记CKD的风险尚不清楚。

7所示。成纤维细胞生长因子23岁,克罗索

长期以来人们一直认为继发性甲状旁腺功能亢进(船期)是一个后果,CKD的并发症。全球综合症,包括骨骼和血管疾病已经被恰当地称为CKD-mineral骨骼失调(CKD-MBD) [84年]。船期是一个复杂的过程,涉及很多步骤,比如维生素D缺乏,不足和/或高钙血症和高磷血症。磷水平被认为是甲状旁腺的直接控制下,直到最近发现了一个新的叫做纤维母细胞生长因子的激素23 (FGF-23)。FGF-23 32-kD蛋白质分泌骨骨细胞;它的主要功能是促进phosphaturia通过抑制表达磷酸钠转运蛋白NaPi-2a NaPi-2c在近端小管(85年,86年]。此外,FGF-23充当反调节激素对于维生素D通过阻断生成1,25 (OH) 2 D通过抑制肾1α羟化酶酶,通过刺激24-hydroxylase酶负责25 (OH) D的退化,25 (OH) 2 D代谢物(87年]。克罗索充当coreceptor FGF-23和它的存在似乎是强制诱导肾脏FGF-23-specific信号通路,甲状旁腺腺体,和其他组织(88年,89年]。一旦克罗索脱落的细胞蛋白水解乳沟,它被释放的循环和作为phosphaturic hypocalciuric激素FGF-23(独立的90年]。

然而,它被假定FGF-23也可能通过克罗索独立运作机制。在急性肾损伤(AKI)设置,FGF-23海拔可能会先于肌酐升高和磷酸盐代谢障碍(91年]。是否这是由于炎症或减少克罗索针对急性尿毒症需要进一步说明。

像磷、甲状旁腺素和维生素D, FGF-23一直独立与透析和CKD患者全因死亡风险,心脏衰竭,心血管事件和死亡在一般人群92年,93年]。横断面研究轻度至中度CKD患者在177年提交给冠状动脉造影发现FGF-23增加慢性肾病的早期过程中,显示为其他骨代谢激素(甲状旁腺素,胎球蛋白),它是一个独立的预测CAD严重性对传统风险因素调整后的94年]。149年西勒等人测量血浆FGF-23水平CKD患者没有接受透析95年]。中值显示患者分层FGF-23基线水平(> 104和≤104俄文/毫升),平均随访4.8±0.9年到第一心血管事件的发生。更高级的CKD患者在基线,证明了FGF-23血清水平较高。传统心血管危险因素和流行的心血管疾病组没有差异。50个病人经历了心血管事件在随访中。相比CKD患者FGF-23水平低于中位数,那些水平高于中位数经验更高的事件(HR 2.49 (95% CI 1.40 - -4.39);]。慢性肾功能不全的队列(CRIC)、分级和独立的协会之间的高水平的FGF-23和慢性肾病进展,充血性心力衰竭和动脉粥样硬化事件(心肌梗死、中风和周围性血管疾病)是记录在3860年CKD患者2 - 4 (96年,97年]。对13448名受试者的血清水平的FGF-23测量与保护肾功能(表皮生长因子受体是97毫升/每分钟1.73米²)参与动脉粥样硬化的风险在社区研究中(ARIC) [98年]。调查人员记录,在一个FGF-23患者血清水平五等分顶层(> 54.6 pg / mL)相比,那些与一组(< 32.0 pg / mL) ESRD的风险增加了2倍(HR 2.1, 95%置信区间CI: 1.31 - -3.36,)独立于众多的混杂因素。在心脏和灵魂研究人员测量FGF-23 833年门诊病人稳定CAD,没有CKD [99年]。在6年的随访中,220名患者死亡,182遭遇了CVD事件。调整后对传统风险因素,患者的最高tertile FGF-23浓度表现出2倍更大的死亡风险(HR 2.15 (95% CI, 1.43 - 3.24))和心血管疾病事件(HR 1.83 [CI, 1.15 - 2.91])。

就这种基因coreceptor已被证明有直接血管影响通过增加活性氧的生产在人类血管平滑肌细胞和内皮细胞中没有生产。克罗索缺乏与氧化应激和炎症有关ESRD患者(One hundred.]。

在一个大的观察性研究的来自804个不同的生活小区老年人(超过65岁),等离子体克罗索是反向,独立与全因死亡率的风险(数据调整年龄、性别、教育、身体质量指数,体育活动,总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、认知,人体内25 -羟维生素D,甲状旁腺素,血清钙、平均动脉压,和慢性疾病)。参与者在血清的最低tertile克罗索(< 575 pg / mL)有78%的死亡风险比病人在最高tertile (> 763 pg / mL;风险比:1.78;95%;可信区间1.20 - -2.63)(101年]。横断面研究的956人,克罗索基因多态性与神秘的冠状动脉疾病(CAD)有关(定义为一个可逆核心肌灌注缺损的发生压力测试)独立于CAD(已知的危险因素102年]。最近CAD的重要程度之间的相关报道和减少主动脉的克罗索基因表达水平降低血清水平的可溶性克罗索(103年]。全心全意的subanalysis研究FGF-23的血清水平及其coreceptor克罗索缺乏一种与左心室质量和射血分数没有肾脏疾病(104年]。

没有可靠的分析方法来衡量克罗索这个日期,尽管上述发现证据支持FGF-23和克罗索标记的效用的风险仍然是不确定的;因此他们不能推荐常规临床使用。

8。Fetuin-A和Calciprotein粒子

阿尔法2-Heremans施密德糖蛋白,也称为胎球蛋白A,是由肝细胞分泌在胎儿期间浓度比成人的生活。据信调节骨形成和大脑发展尽管其全部功能仍然是未知的。胎球蛋白的可溶性复合物形式流通磷酸钙晶体。磷酸钙和Fetuin-A复合物形成稳定的粒子直径(少于100 - 200 nm)称为calciprotein粒子(cpp)作为胶体,不存在沉淀(105年]。越来越多的证据表明,cpp可能与慢性肾病患者的血清,但不健康的人;他们进一步认为调解部分与长期过高相关的有害影响磷酸在CKD [106年- - - - - -108年]。与无机磷酸盐,刺激的表达磷酸钠跨细胞膜转运蛋白,cpp似乎诱导细胞反应通过质膜的相互作用和细胞内信使的感应,但机制还有待阐明。200年一群病人患有慢性肾病阶段3和4,更高水平的cpp与高磷血症有关,c反应蛋白水平增加,氧化低密度蛋白,骨形态发生蛋白2和7以及肾功能迅速下降,和一个更大的主动脉脉搏波速度(采集)β系数0.059,,),这是一个强有力的预测CKD患者主要心血管事件(107年]。

使用cpp也被建议作为一个简单的预测的总体尿毒症环境倾向钙化(106年]。这种测试的临床有效性评估在最近的一系列184 CKD阶段3和4的病人。下行tertiles T的₅₀(衡量钙化倾向的病人的血清)高出与主动脉采集以及全因死亡率、独立的一些传统和CKD特定风险因素(109年]。

虽然有趣,更多的研究是必要的,进一步阐明cpp的角色作为简历的关键中介损伤和慢性肾病患者的潜在的治疗目标。

9。无翼(Wnt)拮抗剂抑制剂

无翼(Wnt)拮抗剂抑制剂如sclerostin和Dickkopf-1 (shh)描述的新因素参与bone-vascular轴(110年]。Wnt激活促进成骨细胞和抑制破骨细胞活性增加的比率osteoprotegerin(功能)核factor-kappaB配体受体激活剂(RANKL)。这导致骨矿化和骨骼。差别营业额对这些Wnt通路还参与血管和心脏瓣膜钙化和初步数据显示,其过度可能确定内异位钙化或在calciphylaxis [111年,112年]。减少Wnt信号似乎发生在慢性肾病的早期阶段可能由于Sclerostin表达的增加和消退,可能负责加速骨质流失和强度、尿毒症性甲状旁腺素,增加血管钙化(110年,113年,114年]。

尽管如此,sclerostin作为风险的临床意义尚不清楚。在一系列的140 2-5D CKD患者阶段115年),慢性肾病的发展阶段,伴随着分级增加血清sclerostin水平。在这个阶段,目前尚不清楚这是由于在慢性肾病肾清除率减少或增加生产。在这项研究中,德斯贾丁斯et al。115年],sclerostin水平与血清磷水平有关,FGF-23,以及il - 6蛋白结合的尿毒症溶质如indoxylsulphate和p-cresyl硫酸是动脉硬化和死亡率的独立预测指标,虽然他们不与血管钙化有关。进一步调整混杂因素显著减毒的力量sclerostin协会与死亡率(115年]。

在100年流行的事后分析血液透析患者中,高水平的血清sclerostin与降低死亡率相关(年龄和性别调整人力资源:0.33,95% CI 0.15 - -0.73;)[116年]。经过进一步调整骨特异性碱性磷酸酶,血清sclerostin水平下降的多变量模型作为一个重要变量。

Drechsler和同事记录一个独立逆sclerostin协会与心血管(HR 0.29;95%可信区间0.13 - -0.62)和全因死亡率(HR 0.39;95%置信区间:0.22 - -0.68)673年血液透析患者参加NECOSAD研究[117年]。协会倾向于观察时失去统计学意义过去长期透析的头18个月。在当前阶段的知识,因此,Wnt信号抑制剂作为风险的标记的作用需要进一步说明和确认。

10。中性粒细胞Gelatinase-Associated Lipocalin

中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL)是25 - 135 kDa的三级结构(取决于肽)的成员lipocalin iron-carrying蛋白家族(118年)和高度表达在肾脏缺血或肾毒性损伤(119年- - - - - -121年]。虽然在中性粒细胞(NGAL原本孤立的122年),许多其他组织表达这种蛋白质,也就是说,肾脏,肝脏,和血管细胞(内皮、平滑肌细胞和巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块),以及心肌细胞(123年- - - - - -125年]。

NGAL抑制白明胶酶B的降解导致增强蛋白水解活性胶原蛋白降解的影响(123年]。在稳定状态,NGAL浓度可以忽略不计(约20 ng / mL)在血液和尿液(126年]。这些浓度可能反映了中性粒细胞生产和肾清除率,NGAL的主要监管机构在稳态浓度。随着肾功能下降,NGAL水平提高,他们成为慢性透析明显增加。然而,高通量血液透析可能显著去除血浆NGAL (127年]。

的识别水平的提高在血液和尿液NGAL肾脏疾病的几个州已经生成一个兴趣NGAL作为早期急性肾损伤的标志(128年]。最近的一项荟萃分析的19包括来自8个国家的2538名患者的研究总结了现有证据对NGAL作为生物标志物(129年]。尽管数据主要来源于接受心脏手术的患者,等离子体NGAL是急性肾损伤的重要因素,启动肾脏替代治疗,住院死亡率优势比从8.8到18.6的高与低NGAL (129年]。

尽管NGAL与进展相关的慢性肾病肾损伤后在几个报告(130年- - - - - -133年),分析慢性肾功能不全的队列(CRIC)质疑其作为一个有用的生物标志物预测进展(134年]。CRIC组的3386名患者患有慢性肾病2 - 4,NGAL的恶化是一个独立的预测慢性肾病(定义为50%的表皮生长因子受体减少或透析开始),但并未明显增加尿NGAL的歧视模型表明边际价值的预测慢性肾病进展(134年]。

从日本调查人员最近报道了使用NGLA CV风险88年血液透析病人的一个标志135年]。1年随访结束时他们记录20事件;事件患者的水平明显高于有NGAL比风平浪静的幸存者和pro-BNP研究《盗梦空间》(与ng / mL和与pg / mL,NGAL和proBNP职责)。调整了混杂因素后,每增加1 ng / mL在NGAL (OR: 1.03; 3%95%置信区间:1.01—-1.06)增加心血管事件的风险。患者同时增加NGAL和pro-BNP展出CVD风险25倍高于低NGAL pro-BNP患者。

NGAL作为预后标记已被调查患者从急性心力衰竭(AHF)。梅塞尔和同事评估186名患者承认通过急诊科AHF和测量NGAL和法国巴黎136年]。在30天内,心脏衰竭重新接纳和死亡发生在29日患者;NGAL血清水平更高的患者的事件(134和84 ng / mL,)和NGAL事件的独立预测因子多变量模型(),而法国只有边缘的意义()。添加NGAL multivariable-adjusted模型导致29.8%的净重新分类的改进预测的事件。

在牧场Bernardo研究中,NGAL与炎症、降低脂蛋白胆固醇水平,并降低肌酐清除率137年]。在这项研究中每一个标准差增加对数转换NGAL水平与全因死亡率显著增加(HR 1.19;95%置信区间:1.07—-1.32),简历死亡(HR 1.33;95%置信区间:1.12—-1.57),合并后的端点(HR 1.26;95%置信区间:1.10—-1.45)。

总之,有限的证据表明NGAL弱标记肾功能下降的风险,但可能是心脏事件的预测心力衰竭患者的设置,没有肾脏疾病。至于其他生物标记,未来的工作将需要定义在不同人群和规范可靠的截止值可用起源于不同的化验结果。

11。等离子体生长分化指数15

等离子体生长分化15倍的防晒系数(GDF-15)生成一个40-KDa前肽NH2-terminus裂解,生成的30-KDa蛋白质分泌活性形式(138年]。GDF-15被描述为一个潜在的抑制剂的左心室肥大(139年]。前置或后负荷的增加在实验设置诱导增加等离子体GDF-15可能通过促炎细胞因子和氧化stress-dependent信号通路(140年,141年]。多项研究表明,GDF-15过度表达在患有动脉粥样硬化疾病,如心肌梗塞,中风,和其他类型的动脉粥样硬化疾病(142年- - - - - -144年]。文献关于GDF-15受CKD患者是有限的。有趣的数据来自2614名参与者在弗雷明汉的后代研究随访平均9.5年(145年]。GDF-15的调查报道,较高的血浆水平与事件相关的慢性肾病(multivariable-adjusted或log-GDF-15每增加1单位1.9,95%可信区间1.6 - -2.3,)和肾功能迅速下降(或1.6,95%可信区间1.3 - -1.8,)。laj等人她们在一次前瞻性观察研究表明,GDF-15原因以及心血管病死亡率的独立预测因子(HR 3.6 (95% CI 1.3 - -10.3);)和451例糖尿病肾病患者肾功能恶化[146年]。此外,最初设计的研究来评估GDF-15预测心血管疾病和癌症的发病率和死亡率在940年老男人报道密切关联的最高GDF-15 tertile和肾功能下降147年]。虽然这个标记的兴趣需要更多的研究肾功能衰竭患者。

12。不对称Dimethylarginine

作为一种内源性一氧化氮(NO)合成酶的抑制剂,非对称dimethylarginine (ADMA)导致内皮功能障碍,血管收缩,血压的海拔,加重实验性动脉粥样硬化(148年,149年]。从蛋白质甲基化上映后,循环ADMA水平监管通过肾小球滤过和酶降解dimethylarginine dimethylaminohydrolase。最初被瓦兰斯和同事(150年),ADMA CKD人群的研究相当广泛,特别是在透析。虽然与心血管风险的确切机制连接ADMA在透析患者仍有待澄清,一个潜在的机制涉及到与交感神经系统的交互(151年,152年]。没有合成的抑制ADMA导致增强交感神经末梢释放去甲肾上腺素,而交感神经激活损害endothelium-dependent没有扩张153年,154年]。Zoccali等人报道,ADMA是一个独立的心血管事件预测因子(人力资源:1.17,1.04 - -1.33,)和死亡率(HR 1.26, 95%氯1.11 - -1.41,)在接受长期血液透析的病人中155年]。同样的研究显示,ADMA与进展相关的媒体颈动脉内膜厚度、心脏重构,LVH在血液透析156年,157年]。轻到中度慢性肾病患者,患者ADMA水平高于中位数()表现出更快的肾功能下降(),他们的平均时间终末期肾功能衰竭患者明显短于ADMA水平低于中位数(95% CI 46.9 - 58.8)(52.8个月和71.6个月(95% CI 66.2 - 76.9)) (158年]。血清肌酐水平翻倍的风险或需要肾脏替代治疗为每0.1增加了47%μmol / L增加ADMA浓度。相比之下,布希等人并没有发现任何预测作用ADMA在异构组患者患有慢性肾病(159年]。

13。Paraoxonase 1

Paraoxonase 1 (PON1)是354 -氨基酸HDL-associated酶和被证明能降低低密度脂蛋白的易感性过氧化反应(160年]。这个活动可以提供antiatherogenic保护。

Juretić等人报道的浓度显著降低PON1 69年比145年接受长期血液透析的病人控制(161年]。同样,Dirican和同事在predialysis发现PON1水平显著降低()和血液透析()患者相比,控制()[162年]。血清PON1活性与血清尿素和Cr水平负相关。随后,赛义德等人表明,血清PON1水平是最好的预测颈动脉IMT的一小批predialysis和血液透析患者163年]。Sztanek等人表明,血清PON1浓度较低的患者经历了肾移植()和那些接受慢性血液透析()比控制(,)[164年]。他们进一步描述了一种与其他生物标记与心血管风险显著相关,比如同型半胱氨酸()和ADMA ()。最近的证据表明,优化的肾脏替代治疗可能产生PON1活性的增加,部分原因是去除效率高透析(PON1抑制剂的165年]。

14。结论

不太可能,任何标记将有足够的再现性,易访问性的预测能力、易于接受的最好标记预测CKD的麻烦的事件。更有可能的是,从逻辑上讲,生物标记的组合可能提供有用的预后信息。标记也可以成为有用的指南治疗选择病人最有可能响应和更个性化的干预方法。然而,一些方法论的问题必须解决常规使用前血清生物标志物可以实现。之间的密切相关性不同的生物标志物可能反映了复杂的病理生理过程在CKD导致心血管疾病。尽管一个集成的方法似乎是合理的,大特别的观察性研究应该定义风险预测的最简洁的方法来避免不必要的和昂贵的测试在不同临床设置。在这方面,缺乏标准化对于不同的化验和队列的使用特定的截止值定义高与低风险科目不允许一个可靠的比较不同的研究。验证的截止值(外部验证)以及国米的定义——intraassay可变性为每个商用试验是一个优先级来了解如何使用信息来自不同的生物标志物。然而,最重要的是,生物标记必须易于使用和理解成为执业医师可以实现日常工具。虽然承诺,可用数据(表1)血清生物标志物对风险预测目前不足以推荐他们的常规使用的预测和指导治疗CKD患者。

缩写

95%置信区间:	95%置信区间
ADMA:	不对称dimethylarginine
ANP:	心房利钠肽
法国巴黎:	b型利钠肽
计算机辅助设计:	冠状动脉疾病
瑞士法郎:	充血性心力衰竭
测量:	颈动脉内膜厚度媒体
CKD:	慢性肾脏疾病
CKD-MBD:	慢性肾病矿物骨骼疾病
CPP:	Calciprotein粒子
c反应蛋白:	c反应蛋白
cTNI:	心肌肌钙蛋白
简历:	心血管
心血管疾病:	心血管疾病
消退:	Dickkopf-1
FGF-23:	成纤维细胞生长因子23
GDF-15:	等离子体增长15倍的防晒系数
人力资源:	风险比
iPTH:	完整的甲状旁腺激素
LVH:	左心室肥大
NGAL:	中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin
或者:	优势比
PON1:	Paraoxonase 1
中华民国:	接受者操作特性
VSMC:	细胞血管平滑
Wnt:	无翼通路。

利益冲突

没有利益冲突报告任何有关这篇文章的作者。

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