文摘

背景。儿童癌症幸存者接受蒽环霉素和纵隔辐照晚期毒性的风险。这项研究的目的是。评估的作用n端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人)和组织多普勒成像(TDI)晚期毒性发作的早期预测因素与阿霉素治疗无症状的儿童癌症幸存者有或没有纵隔辐照。方法。横断面研究58无症状的儿童癌症幸存者接受阿霉素治疗方案和32无症状霍奇金淋巴瘤幸存者收到蒽环霉素和纵隔辐照。水平的中位数水平以上病人、TDI和常规超声心动图测定。结果。百分之三十的幸存者中位数水平以上病人异常的水平。这明显与年龄相关的诊断、随访时间、累积剂量阿霉素。TDI检测心肌感情比常规超声心动图多了20%。此外,异常TDI和NT-pro-BNP水平更常见于霍奇金淋巴瘤幸存者接受化疗和放疗。结论。TDI可以检测早期心脏功能障碍甚至在那些正常的常规超声心动图。测量中位数水平以上病人代表了一个有趣的策略检测亚临床毒性。我们建议多中心前瞻性研究来验证中位数水平以上病人的角色作为一个早期的标志晚发型doxorubicin-induced毒性。

1。介绍

蒽环霉素抗肿瘤的药物被广泛用于治疗儿童血液恶性肿瘤和实体瘤,包括急性淋巴细胞白血病(ALL),急性髓系白血病,非霍奇金和霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、尤因肿瘤,肾胚细胞瘤。几乎60%的癌症患儿得到蒽环霉素作为治疗的一部分(1]。蒽环霉素的主要限制是毒性的风险,表现为无症状的心脏功能障碍(57%2,3)和心肌病后续临床心力衰竭(16%4]。亚临床心脏异常执着的坚持和进步的蒽环霉素治疗后,可能会导致重大的临床症状(5]。早期、准确的诊断无症状的心脏病患者的心室功能障碍可能允许一个提示治疗亚临床毒性发作之前,危及生命的并发症的发展(6]。

现有的监测技术,如蒙加(多门收购扫描)或超声心动图,有实质性的限制和检测LV功能障碍之后才发生。毒性通常是诊断只有在表现的临床症状和体征或进步的心脏功能障碍。因此,新的诊断测试需要确认心室功能障碍引起的抗癌疗法(6]。有人建议,中位数水平以上病人可能是有用的在抗癌治疗后心肌损伤的早期检测7- - - - - -9]。然而,很少有数据证明的有效性发表中位数水平以上病人发病后期检测毒性发生几年后完成化疗在儿童癌症幸存者10]。

本研究旨在评估作用的氨基端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人)和组织多普勒成像(TDI)晚期毒性发作的早期预测因素与阿霉素治疗无症状的儿童癌症幸存者有或没有纵隔辐照。

2。方法

这进行横断面研究80年无症状的儿童癌症幸存者,他们参观了后遗症小儿肿瘤诊所,Zagazig大学医院,儿科肿瘤学和后遗症诊所,Benha专业儿科医院,从2011年1月至2013年12月期间。所有的儿童接受了阿霉素治疗各种恶性肿瘤的一部分超过一年。获得知情同意的患者或他们的父母。我们的入选标准是病人一般情况稳定,没有迹象或症状时心脏损伤的评价和正常肝和肾脏功能测试。

患者心脏疾病和高血压的历史被排除在研究之外。这项研究是由当地的特约医院伦理委员会批准。

所有幸存者接受。(1)完整的历史和全面的体格检查包括体重,身体表面积(BSA),测量血压。(2)蒽环霉素的累积剂量计算为每个病人根据他的组织。(3)评估亚临床毒性的方法。

(一)常规超声心动图。详细执行常规超声心动图在儿科心脏病单位,Zagazig大学医院,使用(生动的7 Pro, 7兆赫和3兆赫换能器,通用电气,兄弟,挪威)。超声心动图是由一位心脏病专家盲法临床细节。M-mode,二维脉冲波(PW)和连续波多普勒超声心动图图像。对所有患者,标准测量左心室后壁厚度在舒张(LVPW)在心脏舒张期室间隔厚度(IVS),左心室在end-systole维度(母体)和左心室维度end-diastole (lv)。缩短分数(FS)、射血分数(EF)的LV计算M-mode LV维度的测量二尖瓣水平传单在胸骨旁的烈度衰减的观点。样品体积之间的PW多普勒被提示二尖瓣传单的顶端四腔心切面,然后测量左心室的舒张功能(早期峰值 )和后期( )舒张期二尖瓣以及波速度 率)。所有测量都与正常的LVPW值相比,静脉注射,母体,lv被从标准表根据年龄和BSA (11]。不到55%的EF和FS不到29%被认为是不正常的12]。

(b)组织多普勒成像(TDI)。根据Kapusta描述的方法获得了TDI et al。13]。TDI研究由超声心动图设备相同。顶端four-chamber视图获得和纵向峰值环形速度比率测量二尖瓣环的外侧(脉冲组织多普勒模式)。

在胸骨旁的烈度衰减视图的测量峰值心肌速度是根据TDI线的颜色。在收缩心肌峰值速度( )、舒张早期( )、舒张晚期( )测定左、右心室自由墙(RVFW和LVFW),分别。纵向心肌峰值速度( , , 在基底)进行了评估,中间,右心室前壁的顶端部分和左心室后壁。

(c)中位数水平以上病人分析。静脉血样本来自一个休息30分钟后留置导管在仰卧位。血液样本被撤回到包含EDTA冷却管。全血是离心机;等离子体提供了,立即冻结,并储存在−27°C到化验(抽样后6个月内)。中位数水平以上病人的血浆浓度测定的电化学发光免疫测定。这是与模块化 使用中位数水平以上病人(罗氏诊断,曼海姆,德国)。中定义的异常水平是我们的幸存者基于年龄相关性由阿尔伯斯和他的同事们(参考价值14]。

2.1。统计分析

数据分析使用微软Office 2007 (Excel)和社会科学统计软件包(SPSS)版本19.0.0,SPSS Inc .)、芝加哥、IL,美国。总结了数据使用算术平均值,标准偏差(SD),筛选试验,Studen的 以及卡方检验( ),Mann-Whitney 测试。概率( )值被认为是统计学意义如果小于0.05。

3所示。结果

3.1。学科特点

我们的研究包括80名儿童治疗儿童癌症和接收蒽环霉素化疗药物治疗方案。所有的幸存者有急性毒性蒽环霉素剂量。男性和女性是均匀分布的,诊断的平均年龄是5.62 + 1.72年,而平均随访时间为3.94±1.37年。累积蒽环霉素剂量的范围是175 - 380毫克/米2。32例患者(40%)有霍奇金淋巴瘤,27例(33.75%)有非霍奇金淋巴瘤,21个病人(26.25%)和实体肿瘤(霍奇金病的肿瘤,神经母细胞瘤,横纹肌肉瘤)(表1)。

表1
80年无症状的儿童癌症幸存者的特征。
3.2。中位数水平以上病人的水平

在目前的研究中,24例占30%的儿童表现出异常高水平的中位数水平以上病人进行了研究。没有明显异常之间的关系中位数水平以上病人水平和性别的患者。然而,异常中位数水平以上病人明显与年龄相关的诊断水平,随访时间和累积蒽环霉素剂量( < 0.001)。中位数水平以上病人异常水平与年轻的患者,长期的随访中,和更高的累积蒽环霉素剂量(数字1,2,3)。


图1
年龄中位数水平以上病人和病人之间的相关性。

图2
后续的中位数水平以上病人和持续时间之间的相关性。

图3
蒽环霉素的中位数水平以上病人与累积剂量之间的相关性。
3.3。超声心动图参数和中位数水平以上病人

超声心动图参数获得所有80名幸存者。12例(15%)有异常的超声心动图。异常(EF和FS)左心室收缩功能和舒张功能( 速度和 比)中位数水平以上病人异常水平没有显著相关。 速度是115±15 cm / s异常中位数水平以上病人组与110±13 cm / s在正常中位数水平以上病人组( 值> 0.05)。 比率为1.91±0.31 proBNP异常组与正常proBNP组(1.83±0.21 值> 0.05)。

3.4。组织多普勒成像和中位数水平以上病人

异常组织多普勒成像是诊断在28(35%)的儿童进行了研究。

心脏舒张功能异常由TDI ( )与累积剂量呈正相关,蒽环霉素(图4)和持续时间的随访的患者与年龄呈负相关。


图4
由TDI功能(舒张功能的相关性 蒽环霉素)和累积剂量。

LV舒张功能有显著差异的脉冲组织多普勒在横向二尖瓣环正常和异常的中位数水平以上病人组。 (cm / s)中位数水平以上病人异常组为8.18±0.7 15和8.6±0.6,正常的中位数水平以上病人组( 值0.007)和 中位数水平以上病人异常组为14.06±0.97和12.79±1.03,正常的中位数水平以上病人组( 值< 0.0001)(图5)。


图5
proBNP之间的相关性和舒张功能( )。

异常有显著关系中位数水平以上病人心肌速度和峰值的右心室(RV)自由墙使用颜色编码的TDI。增加患者的中位数水平以上病人收缩压明显低( )(图6)和舒张压( 和 )在所有右心室自由墙段速度 在大多数的值< 0.001。异常有显著关系中位数水平以上病人和LV后壁心肌速度。 (图7), LV后壁的速度显著降低在顶端,中间,和基底的部分。 速度明显低段LV中期后壁proBNP异常组与正常proBNP集团( 值< 0.001);与此同时没有显著差异 顶端速度和LV基底部后壁之间的两组(表2)。

表2
左、右心室TDI参数组与正常和不正常的中位数水平以上病人。

图6
中位数水平以上病人之间的相关性和房车收缩功能由TDI功能( )。

图7
中位数水平以上病人之间的相关性和LV收缩功能由TDI功能( )。

我们的数据显示,一个重要的中位数水平以上病人和TDI参数之间的关系,所有患者血清TDI的中位数水平以上病人显示异常水平增加,而只有4中位数水平以上病人56例正常水平的TDI异常发现。没有正常的患者TDI显示高水平的中位数水平以上病人(图8)。


图8
TDI和组之间的关系异常中位数水平以上病人和正常的中位数水平以上病人。

此外,我们的病人被分为一个未曝光的组(48只接受化疗的患者)和暴露组(32病人化疗和放疗)。我们的数据表明,中位数水平以上病人的水平明显高于暴露组与未暴露的集团相比。中位数水平以上病人水平为144.3±28.6 pg / mL暴露组与115±13.7 pg / mL于正常组( 值< 0.001)。关于舒张功能评价在学习小组,在早期舒张速度没有显著差异之间的常规超声心动图暴露和未曝光的团体。 速度(cm / s)是82±10和79±11于正常组( 值0.219);但是有一个非常重要的区别通过TDI两组对舒张功能。 速度(cm / s)为5.7±0。8在暴露组与8±1.1未曝光的集团( 值< 0.0001) 暴露组比率为14.38±0.92和9.87±1.32未曝光的集团( 价值(表0.0001)3)。相比未曝光的组,所有心肌峰值速度( , , )不同段的LV后壁和房车前壁使用颜色编码的TDI在暴露组显著降低(表4)。

表3
左心室舒张功能指标由超声心动图和脉冲TDI和中位数水平以上病人在暴露和未曝光的学习小组。
表4
左、右心室TDI参数在暴露和未曝光的学习小组。

4所示。讨论

蒽环霉素化疗和纵隔和颈部放疗是最常见的导致儿童癌症幸存者therapy-related心血管并发症(15]。毒性的危险的患者的早期识别是心脏病专家和肿瘤学家的主要目标,允许个性化抗肿瘤药治疗的规划策略,心脏功能的支持,和心脏损伤的监测进展16]。越来越多的兴趣使用生物标志物检测anthracycline-induced毒性。利钠肽释放反应体积和压力超负荷心肌的(17]。虽然角色的中位数水平以上病人在心肌损伤的早期检测抗癌疗法已经在几项研究评估,重点主要是水平的生物标志物或几个月后治疗期间(7和在18到22岁的)。在这项研究中,作为非侵入性检测技术使用中位数水平以上病人的亚临床心脏中毒儿童癌症幸存者。中位数水平以上病人水平异常中发现30%的无症状的幸存者。这是在协议与Mavinkurve-Groothuis等人发现异常水平的中位数水平以上病人在122年13%的无症状的儿童癌症幸存者(18]。此外,Sherief等人的研究发现异常的中位数水平以上病人水平20%的无症状的幸存者(5019]。高发病率在当前的研究中可能与蒽环霉素的联合效应和放射治疗,40%的患者暴露在化疗和放疗。这个结果是按照博士亚当斯和他表明,伴随心脏辐射被认为是危险因素的蒽环霉素毒性(20.]。辐射可能会恶化cardiotoxic蒽环霉素的影响,但这种影响是否添加剂协同尚不清楚。此外,在当前的研究中,该组织暴露于两个化疗和放疗比未曝光的组织表现出更高水平的中位数水平以上病人并没有暴露于放射治疗。这是在协议与D 'Errico等人证明增加水平的中位数水平以上病人放疗后与未照射患者相比(21]。亚当斯和博士表明,伴随心脏辐照被公认为一个风险因素的蒽环霉素毒性(20.]。这种效应是由Braunwald解释表明,促炎细胞因子如TNF和il - 6表达里施细胞霍奇金病的患者(患者接受化疗和放疗)。这些促炎细胞因子刺激合成和分泌中位数水平以上病人;同时他们已报告影响心脏功能,诱导细胞凋亡等途径,心脏细胞的肿瘤坏死因子1型和FAS激活(22]。中位数水平以上病人与毒性的风险因素分析表明,异常中位数水平以上病人明显与年龄相关的诊断、随访时间、累积蒽环霉素剂量。年轻的病人有异常的中位数水平以上病人在诊断、随访时间较长,接受高剂量的蒽环霉素。更高的风险在年轻的患者也可能被解释成不成熟的心血管组织,更容易受到化疗和放疗(23,24]。这些结果是一致的与其他作者(19,25,26]。相反,Mavinkurve-Groothuis等人没有发现重大异常之间的关系中位数水平以上病人在诊断和随访持续时间和年龄水平,但异常累积蒽环霉素剂量(中位数水平以上病人水平显著相关18]。关于性,我们的研究显示关于性和中位数水平以上病人水平无显著差别。这个结果是同意Mavinkurve-Groothuis et al。18]但在分歧与博士等人报道的发现与性有关的中位数水平以上病人的差异水平,报道称,女性更容易受到幸存者抗癌毒性(27]。此外,布鲁里溃疡'Lock等人报道,明显在更大的风险比男孩女孩迟到抑郁的收缩性,即使接收相同的累积剂量阿霉素(28]。继续遵循儿童的重要性,或风险,过早心血管疾病症状在怎么强调都不为过。蒽环霉素治疗后随访时间越长,心脏异常的发生率和严重程度增加(29日- - - - - -31日]。类似的结果被报道在当前工作。因此,终身随访的重要性不能被夸大,防止后期毒性必须研究优先级(31日,32),尤其是在无症状的癌症幸存者的数量在今后的生活中心脏功能障碍的风险增加。超过6年的随访是必要的来识别那些长期幸存者心脏功能障碍的风险(31日]。

的一个主要风险因素蒽环霉素毒性高累积剂量有关亚临床心脏功能障碍的发生率更高(33]。在最近的研究中,异常水平的中位数水平以上病人明显增加累积蒽环霉素剂量有关。根据我们的信息,其他的研究报道,超出正常水平的中位数水平以上病人显著相关累积蒽环霉素剂量(6,18,34]。另一方面,巴里等人,詹尼·等人报道,没有剂量毒性蒽环霉素是免费的后续的增加持续时间(35,36]。

中位数水平以上病人已被证明是一个敏感的标记为心脏衰竭在儿童早期的研究(37- - - - - -39]。患者的心脏功能障碍,中位数水平以上病人可用于诊断、治疗监测和预后的影响(39,40]。很少有研究涉及的中位数水平以上病人血清水平和超声心动图参数之间的关系。Germanakis等人更高的中位数水平以上病人进行的研究水平与降低LV质量在无症状的孩子对待蒽环霉素(41]。在其他的研究中,异常的中位数水平以上病人水平被发现显著舒张LV相关内部直径(18,41]。在他们的研究中,Hongkan等人,Pongprot等人发现了一个重要的中位数水平以上病人和舒张压参数之间的关系(42,43]。与此同时,这等人报道,FS和/或异常的舒张功能异常出现在43%的成年儿童癌症幸存者。中位数水平以上病人水平高与增加壁运动评分指数(44]。还Dorup等人发现较低 速度在儿童癌症幸存者暴露在蒽环霉素(45]。与这些研究,我们的研究没有揭示任何显著差异在收缩期或舒张功能的常规超声心动图正常和异常的中位数水平以上病人组。这个结果支持Urbanova et al。10谁能不透露任何超声心动图蒽环霉素治疗患者中位数水平以上病人高水平的变化。这样的几项研究之间的差异是可以接受的,因为有各种因素影响程度的毒性,如癌症类型,累积蒽环霉素剂量暴露,患者在诊断时的年龄,自从上次化疗的时候,额外的cardiotoxic药物,和纵隔放疗史。因此,根据心肌损伤的程度,不同的中位数水平以上病人之间的相关性可能发现水平和超声心动图参数。

TDI已被证明是敏感识别anthracycline-induced心肌病和TDI畸变参数可能被识别异常之前检测到常规超声心动图(46]。在我们的研究中,我们发现,35%的幸存者全球心肌损伤心肌速度峰值明显畸变的形式。异常心肌速度峰值被发现在所有心脏周期( , , )在LV和房车在我们的一些幸存者尽管正常的常规超声心动图。因此,TDI畸变检测心脏出现正常的常规超声心动图和可能先于结构变化(46,47]。类似的结果被过早地报道等。48]。像差在TDI参数已被证明是高度敏感的识别anthracycline-induced心肌病(46]。此外,所有心肌速度峰值( , , 速度)不同段的LV后壁和房车自由墙使用颜色编码的TDI在组显著降低暴露在蒽环霉素和纵隔辐照组相比,暴露在蒽环霉素。这是在协议与亚当博士和他的研究表明,伴随心脏辐照被公认为一个风险因素的蒽环霉素毒性(20.]。

分析TDI参数与中位数水平以上病人表现出显著的中位数水平以上病人水平升高和TDI异常之间的关系。类似的结果被Sherief等人报道,Yildirim et al。19,49]。组织多普勒早期二尖瓣环舒张速度( )反映了心肌松弛率,它被假定为LV心肌舒张功能的一个好的指标。通常情况下, 在休息和锻炼( < 8)是相似的。减少二尖瓣环 是舒张功能不全的最早标志之一。在早期舒张功能不全,TDI早期二尖瓣环舒张功能( )是打扰,而 速度仍然正常(50,51]。在我们的研究中我们发现明显低 高的速度在横向二尖瓣环 比例在所有癌症幸存者有显著提高的 比例异常中位数水平以上病人组和组织暴露于联合化疗和放疗建议TDI的作用和中位数水平以上病人在早期发现儿童癌症幸存者的晚期毒性暴露在蒽环霉素,尤其是当结合纵隔辐照。我们所知,只有纸的作用进行了研究 率检测舒张功能不全在儿童癌症幸存者暴露在蒽环霉素是由Yildirim等人发现显著减少二尖瓣隔环形早期舒张速度 和海拔二尖瓣间隔 值在一组暴露在蒽环霉素(49]。然而,Yildirim等人推出了病人暴露于纵隔辐照研究[49),但我们包括他们作为一个单独的组,所以,我们所知,我们的研究是第一次调查中位数水平以上病人的角色和TDI(脉冲和颜色编码)检测晚期毒性蒽环霉素和纵隔辐照引起的儿童癌症幸存者。这表明proBNP的临床实用性和TDI在蒽环霉素检测和radiotherapy-induced毒性,并强调它们作为蒽环霉素引起的毒性的早期征兆和纵隔辐照。虽然这些方法都是有前途的,他们没有被验证为代理端点为临床毒性和他们不经常执行。我们建议前瞻性,多中心研究,包括大量人口,为中位数水平以上病人使用标准化方法和定义良好的定时采样和cardiologic终点来验证中位数水平以上病人的角色作为一个早期的标志晚发型doxorubicin-induced毒性。

利益冲突

作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。