肝切除与活体肝移植治疗肝细胞癌的长期结果：一项倾向评分匹配研究

摘要

肝切除术(HR)和肝移植(LT)是肝细胞癌(HCC)的外科治疗选择。然而，临床上不可能进行随机对照研究来确定这些治疗的有效性。本研究使用倾向评分法比较了肝癌患者HR和活体供体肝移植(LDLT)的生存率和复发率。1999年1月至2012年8月，936例HCC患者(732例HR, 204例LDLT)接受手术治疗。采用倾向评分匹配法，确定了80例平衡良好的患者。HR组1年和5年总生存率分别为90%和53%，LT组为82%和63%。两组之间没有显著差异。使用倾向评分匹配分析估计的优势比为0.842 (）.LT组1年和5年复发率(9%和21%)明显低于HR组(43%和74%)()，优势比为0.214 (）.总之，根据倾向评分匹配研究的结果，考虑到活体供体的风险，HR应被认为是供肝移植的有效替代方案。

1.介绍

肝细胞癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤之一，是世界上第三大癌症相关死亡原因[1]．肝移植(LT)和肝切除术(HR)等外科治疗，以及射频消融(RFA)和经动脉化疗栓塞(TACE)等药物治疗是肝细胞癌广泛采用的治疗方法。在2011年更新的巴塞罗那诊所肝癌分期和治疗策略中，推荐HR用于治疗单发HCC < 3cm, Child-Pugh A和B功能状态为0，门脉压/胆红素正常的患者[2]．肝移植推荐用于极早期(单发HCC < 2cm)和早期(单发HCC或3个结节< 3cm且功能状态为0)的门脉压力/胆红素升高且无相关疾病的患者[2].日本的肝癌治疗算法建议Child-Pugh A和B患者无论肿瘤大小，只要有3个或几个肿瘤，就可以选择HR[3.]．相反，在米兰标准中，LT推荐用于Child-Pugh C患者。

然而，在临床上，HR和LT的适应症没有明确的分离或定义。例如，世界上没有几个移植中心使用超出米兰标准的HCC扩大移植标准，包括加利福尼亚大学旧金山标准、京都标准和东京标准。4- - - - - -9]．在肝功能方面，对于Child-Pugh A和B患者，由于肝功能障碍或肿瘤部位等原因不能行HR或RFA，有时可行肝移植。至于肝移植的类型，特别是在日本，活体供体肝移植(LDLT)通常用于因死亡供体缺乏而不适用HR或RFA的患者。因此，需要对这些手术治疗后的结果进行比较，以验证上述算法和我们的临床决策。然而，目前还没有研究对肝移植和肝移植治疗HCC的结果进行比较。

临床上不可能进行随机对照试验来比较活体肝移植和肝移植治疗HCC的有效性。因此，在本研究中，回顾性研究了在供肝移植已成为主流的国家中供肝移植或肝移植治疗HCC的结果。术前危险因素的倾向性评分计算机匹配技术被用于获得2个手术治疗组在所有患者和纳入HCC生物标志物的扩大肝细胞癌肝移植标准的患者之间的有效比较。

2.患者和方法

2．1．研究的患者

1999年1月至2012年8月期间，共有732例HCC患者和204例HCC患者分别接受了HR和供肝移植(见表)1）.患者术前影像学表现为血管侵犯，包括CT、MRI、远处转移、Child-Pugh分级C，以及缺乏肿瘤标志物(如甲胎蛋白(AFP)和德- γ -羧基凝血酶原(DCP))和准确的术前肿瘤大小或数量的患者被排除。其余735例患者(107例肝移植患者和628例肝移植患者)纳入本研究。我们还定义了415例HCC肝移植患者的新扩展标准(京都标准)。患者记录/信息在分析前被匿名和识别。这项研究由京都大学伦理委员会批准，并根据1996年赫尔辛基宣言进行。

2．2.肝切除术的手术程序，手术适应症和术后随访

在732例HR患者中，外科手术包括287例部分切除术，63例部分切除术，143例部分切除术，220例半部分切除术和19例三部分切除术。根据Couinaud的分类系统定义片段[10]．肝切除术指征基于血小板计数、总胆红素水平、凝血酶原时间、CT容积和吲哚青绿Krem指数(ICGkrem)， ICG消失率乘以残肝体积与总肝体积之比，使用0.03的ICGkrem作为手术下限。在ICGkrem < 0.03的病例中，使用锝-99m标记的唾液糖蛋白类似物进行肝脏闪烁成像的结果也被考虑在内。出院后，每3个月进行一次临床随访(包括血液检查和CT扫描)。当发现异常或疑似病变时，进一步行超声造影、MRI或正电子发射断层扫描等检查。

２．３．肝移植的手术程序、适应症和免疫抑制治疗

至于肝移植，受者的选择准则，以及供体和受者的手术技术，已在其他地方详列[11- - - - - -13]．直到2006年12月，我们的肝细胞癌供肝移植的主要机构选择标准包括任何大小或数量的肿瘤，前提是术前影像学检查中没有远处转移或大血管受累。自2007年1月起，我们一直沿用其他地方所述的《京都议定书》标准[9]．简单地说，我们分析了直到2006年12月接受肝移植治疗的136例HCC患者复发的危险因素。根据这项研究的结果,我们建立了《京都议定书》标准结合三个独立的复发的重要危险因素,包括肿瘤数量和肿瘤大小根据移植前成像和肿瘤标志物的发现:肿瘤数量≤10,每个肿瘤≤5厘米,最大直径和血清DCP水平≤400毛/毫升。DCP又称维生素K缺失或拮抗剂II诱导的蛋白，是众所周知的HCC肿瘤标志物，其表达与不良预后显著相关[14- - - - - -17]．

术前影像学检查显示124名患者符合米兰标准，80名患者不符合米兰标准，154名患者符合京都标准，50名患者不符合京都标准。术前测定血清DCP和AFP水平els已在其他地方详细描述[18]．

标准的免疫抑制方案包括他克莫司和低剂量类固醇[19，20.]．没有患者转换到雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶点。

２.４.统计分析

我们对所有确定的患者进行了统计分析()和符合京都标准的亚组患者(）.从手术日期开始计算肝移植或肝移植患者的生存率和复发率。

由于本研究是非随机和观察性的，潜在的混杂选择偏倚被倾向评分分析所解释。我们使用多元logistic回归计算倾向评分，因变量接受HR或lt。自变量为年龄、性别、Child-Pugh分级、肿瘤数量、肿瘤大小、AFP和DCP。我们将40例肝移植患者与40例肝移植患者进行配对。对于京都标准的患者，我们将23名接受LT的患者与23名接受HR的患者进行匹配。对于倾向评分匹配样本，HR组和LT组的患者特征使用McNemer 's检验的二名分类变量Mantel 's进行比较多项分类变量的检验，并配对-连续变量检验。为了评估预后(生存和复发)和治疗(LT或HR)之间的关系，使用条件logistic回归估计优势比。累积总生存率和复发率采用Kaplan-Meier法计算，曲线间差异采用log-rank检验。

一个值<0.05被认为是显著的。所有统计数据均使用JMP 5.0.1和SAS 9.2（北卡罗来纳州卡里市SAS研究所）和Prism 5（加利福尼亚州拉霍拉市GraphPad软件公司）生成。

3.结果

表格2总结两个倾向评分匹配组的基线特征。两组患者的年龄、性别、肿瘤最大直径、肿瘤数量、DCP水平、AFP水平和Child-Pugh分级等变量均很平衡。两组间基线数据无显著差异。HR组和LT组中位随访时间分别为87个月和84个月。

HR组1年和5年总生存率分别为90%和53%，LT组为82%和63%。两种疗法之间没有显著差异()(图1(一))使用倾向评分匹配法的优势比为0.842（95%置信区间0.433–1.638；）.相比之下，LT组1年和5年复发率(9%和21%)明显低于HR组(43%和74%)()(图1 (b))使用倾向评分匹配法的优势比为0.214（95%置信区间0.089-0.518；）.

接下来，我们对46名倾向匹配的HCC肝移植患者(京都标准)进行了类似的分析。两个倾向匹配组的基线特征见表3.．两组患者的年龄、性别、肿瘤最大直径、肿瘤数量、DCP水平、AFP水平和Child-Pugh分级等变量均很平衡。HR组1年和5年总生存率分别为96%和50%，LT组为82%和68%。两种疗法之间没有显著差异()(图2(一个)）.优势比为0.727(95%可信区间0.293-1.808;）.相比之下，肝移植组的1年和5年复发率(5%和18%)明显低于HR组(31%和74%)()(图2 (b)）.优势比为0.200(95%可信区间0.058-0.691;）.

这两组人的死因有很大不同。在HR组，每个倾向评分分析中，19例患者中有16例(84%)死于HCC复发，11例患者中有9例(82%)死于HCC复发。相比之下，在每种倾向评分分析中，肝移植组中16例中4例(25%)和8例中2例(25%)死于HCC复发。大多数剩下的患者死于非癌症原因，包括败血症和移植后早期的移植失败。

4.讨论

据我们所知，这项研究是第一次在单一机构使用Cox比例风险模型分析比较匹配组在肝细胞癌HR和供肝移植后的结果。这清楚地表明，接受供肝移植的患者的复发率明显低于接受HR的患者，而在供肝移植组中无法显示生存获益。到目前为止，不少研究试图比较HR和LT后的结果[21- - - - - -27]．然而，大多数研究使用了与肿瘤负担有关的异质性患者组，以及潜在的肝功能障碍。相比之下，本研究比较了在匹配良好的HCC组(包括Child-Pugh分级、肿瘤数量、肿瘤大小、AFP和DCP水平)之间，HR与LT的生存率和复发率。Dhir等人最近对10篇已发表的报告进行了荟萃分析，以比较早期HCC(即米兰标准范围内的HCC)和补偿良好的肝硬化患者LT和HR后的生存结果[28]．对所有10项发表的研究进行的荟萃分析显示，肝移植具有生存优势(比值比0.581;）.然而，对意向治疗研究的分析仅发现没有显著差异(优势比0.600;）.最近，Proneth等人通过对7项共1572例患者的研究进行meta分析，发现LT与HR相比没有生存优势[29]．结合这些发现，肝移植的生存优势尚不清楚，但肝移植的复发率明显优于HR。

众所周知，肝移植在肝细胞癌的治疗中具有显著的优势，这是HR所不具备的。肝移植不仅可以治疗肝内肿瘤，也可以治疗潜在的肝脏疾病。另一方面，LT有HR没有的关键劣势。肝移植最大的缺点是肝移植后早期死亡率较高。Lee等人比较了肝移植患者早期手术死亡率()及人力资源()合并原发性肝癌及Child-Pugh A或B型肝硬化[25]．他们报告说，肝移植组的早期手术死亡率(5.1%)高于HR组(0.8%)，这与我们之前的报告一致，即2007年接受肝移植的所有患者的死亡率为4.8% [30.]．在本研究中，在所有患者中，在两组匹配良好的患者中，LT组的生存曲线均出现急剧下降(图)1(一))和京都标准范围内的患者(图2(一个)）.与HR组相比，LT组的主要死亡原因为败血症和移植物衰竭等非癌性原因，尤其是在LT后早期。然而，近年来围手术期管理和技术革新的进步逐渐降低了住院死亡率。如果肝移植后的死亡率降低到肝移植后的死亡率，肝移植组由于肝癌复发风险较低，总生存率将高于肝移植组。肝移植的下一个关键缺点是活体和已故供体的器官可用性低。供体短缺在西方和东方国家都是一个普遍问题。此外，在等待死亡供者LT时的退出率也不容忽视。从字面上看，LT上市后12个月的总辍学率在11%至30%之间[21，31- - - - - -33]．这些与肝移植相关的缺点降低了肝移植作为肝癌患者替代治疗方案的可行性。

在本研究中，我们进一步分析了46例倾向匹配的HCC肝移植新扩展标准(京都标准)患者。Dhir等人的荟萃分析仅检测了米兰标准范围内的早期HCC患者[28]．相比之下，该分析包括了大小和肿瘤数量方面的晚期HCC患者。有趣的是，与米兰标准相比，肝移植的复发率明显低于HR，尽管在亚组分析中没有显示生存获益。到目前为止，我们已经报告了《京都议定书》标准作为扩大选择标准的有效性，其复发率较低[9，34，35]．京都标准的重点是将DCP(肿瘤侵袭性的替代标记)作为一个变量来排除术前复发风险高的患者。此外，目前的研究结果支持DCP的有效性。与我们之前的报告相比，该报告显示，符合京都标准的患者5年复发率低于5% [35]，但本研究中肝移植组5年复发率为18%，稍高。考虑到器官短缺的问题，HR可能是这些倾向匹配的HCC及潜在的Child-Pugh A或B型肝硬化患者的首选，符合抢救性移植的概念[36]．

在考虑这项研究时，必须牢记一些局限性。首先，尽管我们的研究所是日本最大的LT中心，但该倾向匹配队列中包括的患者数量很少。在日本，LT通常用于Child-Pugh C类患者，而HR则用于Child-Pugh A类患者结论A或B。此外，由于这是LT的禁忌症，术前影像学上有血管侵犯的患者被排除在本研究之外。这些因素导致倾向匹配队列中的患者数量较少。因此，需要一项多中心、全国性的研究来确认目前的发现。其次，本研究中使用的分析该研究并非旨在进行治疗分析。Dhir等人强调，应包括在等待名单上出现疾病进展、不适合移植或在等待期间死亡的患者，以比较肝癌患者LT和HR的结果[28]．而在本研究中，肝移植组所有患者均行供肝移植，中途退出率较低。40例LT患者中28例有TACE、RFA、HR等预处理史。此外，HR组在HCC复发后也接受了TACE或RFA治疗。严格地说，肝细胞癌肝移植或肝移植后的生存率应比较无预处理史和术后无复发病变治疗的患者。换句话说，通常比较肝移植和HR后的结果并不能准确反映肝移植和HR本身的疗效。为了准确比较肝移植或HR后的结果，需要进行随机对照研究;然而，这实际上是不可能的，也不符合道德规范。因此，本研究中使用的倾向评分匹配分析可以替代随机对照研究。最后，患者登记的时间从1999年1月到2012年8月不等。 Surgical techniques, perioperative management, diagnostic imaging, and treatment modalities for HCC recurrence have improved dramatically in this decade for both HR and LT. Therefore, to exclude such bias, we should compare patients who underwent each surgical therapy over several years. In this context, a multicenter, nationwide study would be better to obtain definite conclusions.

5.结论

肝可以提供复发率显著优于人力资源基于这一倾向评分匹配研究在所有患者以及那些在我们扩大了肝癌选择标准将生物标志物,尽管没有生存利益的肝组织由于非癌变早期死亡原因的时候。因此，考虑到目前活体供体的风险，HR应该被认为是一种有效的供肝替代方案。需要努力解决肝移植相关的问题，包括移植后相对较高的死亡率和发病率以及供体短缺，以最大限度地利用供肝移植的优点来改善肝癌的治疗。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

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