微小RNA-155纯度标记有为准确性各种癌的诊断：从Meta分析结果

抽象的

背景．最近的研究表明，microRNAs (miRNAs)在各种癌症中具有诊断价值。本荟萃分析旨在总结miR-155在多种癌症患者中的整体诊断作用。方法．通过在线数据库检索符合条件的研究，并采用双变量元分析模型生成汇总接收者操作特征(SROC)曲线。结果A.total of 17 studies dealing with various carcinomas were finally included. The results showed that single miR-155 testing allowed for the discrimination between cancer patients and healthy donors with a sensitivity of 0.82 (95% CI: 0.73–0.88) and specificity of 0.77 (95% CI: 0.70–0.83), corresponding to an area under curve (AUC) of 0.85, while a panel comprising expressions of miR-155 yielded a sensitivity of 0.76 (95% CI: 0.68–0.82) and specificity of 0.82 (95% CI: 0.77–0.86) in diagnosing cancers. The subgroup analysis displayed that serum miR-155 test harvested higher accuracy than plasma-based assay (the AUC, sensitivity, and specificity were, resp., 0.87 versus 0.73, 0.78 versus 0.74, and 0.77 versus 0.70).结论．我们的数据表明单的miR-155分析具有可能被用作各种癌的筛选试验，并与单一的miR-155的miR分析-155赋予的提高的特异性的并行测试。

1.介绍

恶性肿瘤已成为人类健康的头号杀手，对这些恶性肿瘤的早期诊断仍然是临床医生面临的一个令人瞩目的挑战。到目前为止，在癌症的血清学诊断中，经典的基于血液的肿瘤标志物如癌胚抗原(CEA)、前列腺特异性抗原(PSA)、碳水化合物抗原(CA)在多种恶性肿瘤的诊断或预测中得到了广泛的认可。然而，这些可用的肿瘤标记物的效用因其诊断准确性令人失望而受到限制，特别是在诊断早期癌的应用方面或在区分侵袭性肿瘤和惰性肿瘤方面的无能[1，2］.例如，传统的CA15-3和CEA的准确性揭示了乳腺癌检测的高挥发性，其中的差异可能与种族、样本量或癌症亚型有关[3.，4];即使对于PSA，其被广泛用于常规临床实践的筛选和前列腺癌患者的管理，精度不令人满意，以及[5]在这方面，开发合适的生物标志物对于诊断癌症或预测患者预后至关重要。

生物液体或组织中的分子遗传标记分析已被提出作为一种有用的癌症诊断工具。MicroRNAs (miRNAs)是一种短的、单链、约18-25个核苷酸的非编码rna，由一个复杂的蛋白质系统从70到100个核苷酸发夹前体切割，该蛋白质系统涉及核糖核酸切酶(RNases) III Drosha和Dicer, pol - ii依赖转录，以及argonaute家族成员[6，7］.自发现以来，有报道称异常miRNA谱与多种肿瘤疾病的诊断、预后、转移甚至生存有关[8- - - - - -11.］.在这些mirna中，miR-155最初是由位于21号染色体上的B细胞整合簇转录的非编码RNA的外显子生成的，受到了关注和广泛的研究。在癌症中，miR-155显示为与血液系统恶性肿瘤、肺癌、乳腺癌和其他癌症相关的致癌miRNA [11.- - - - - -16.］.有趣的是，miR-155的异常表达可能是一种潜在的有价值的癌症检测标志物[2，12.，17.- - - - - -31］.但是，的miR-155肿瘤的诊断准确性是不一致的，甚至在文献，其可以部分地由在研究设计，样本大小，样本类型，和种族的差异来解释矛盾。因此，本荟萃分析进行和估计的的miR-155检测汇集精度诊断各种癌。

2.材料和方法

２.１.搜索策略和包含标准

当前的meta分析遵循了系统评论和meta分析(PRISMA)首选报告项目声明和方法的指南[32］.检索PubMed、Embase和中国知网(CNKI)在线数据库中所有不受语言限制的已发表文章。搜索词为“癌症/癌/肿瘤”、“microRNA-155/miR-155”、“循环microRNA/miRNA”和“诊断/敏感性/特异性”。我们还手动搜索了从数据库中确定的合格研究的参考列表。

我们首先将所有符合以下条件的研究纳入我们的分析:(1)在癌症诊断研究中评估miR-155;(2)研究提到了样本数、敏感性、特异性、AUC及其95%置信区间(CIs)或其他更详细的信息。根据以下标准排除研究:(1)未明确说明对照组的研究;(2)回顾文章、元分析、信件、评论、会议上发表的摘要和没有完整数据的研究。

2.2。数据提取和质量评估

两名评价者独立评估的最后一组选定的文章。本研究诊断的所提取的数据元素包括在所述第一作者，出版年份，原产国，患者，控制源，样品类型，miRNA谱，测试方法，诊断参数数，及其它基本信息。在同时包含训练和验证组研究中，各组数据被认为是荟萃分析的单一研究。如有异议，是通过协商解决。

诊断准确性研究质量评估的循证和批判性审查检查表（QUADAS）工具用于评估每项研究的质量[33]，研究评价为“是（低风险/高关注）”，“否（高风险/低关注）”或“不清楚（风险不清楚/不清楚关注）”。的回答“是”，会得到1分，而“否”或“不清楚”回答的收益得分为0的任何分歧是通过协商解决。

2．3.统计分析

采用Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA)和Meta-disc 1.4 (XI Cochrane Colloquium, Barcelona, Spain)软件进行统计分析。采用双变量meta分析模型总结敏感性、特异性、阳性似然比(PLR)、阴性似然比(NLR)和诊断优势比(DOR)，生成双变量SROC曲线及其对应的95% CIs。异质性分析采用Spearman相关系数分析阈值效应，Cochran-分析问测试和采用检验来评估非阈值效应的异质性。为Spearman相关系数，或对于科克伦的问测试,或者> 50％，全部表示显著异质的存在[34］.应用影响分析和meta回归来追踪研究异质性的潜在来源。采用Deeks漏斗图不对称检验估计各研究的潜在发表偏倚被认为是代表显著统计的发表偏倚。

3.结果

3.1。搜索结果

研究选择流程图如图所示1A.total of 276 trials were identified by our electronic database search (）和通过其他来源（）.重复的被拆除后，201个独特文摘依然存在。在标题，摘要和关键词然后仔细评估，并研究178被排除由于评论文章，信件，基础研究的现状，等等。所检索的23项研究是为更详细的评价进行，其中6进一步排除由于缺乏足够的数据和全部丢弃。因此，只有17篇[2，12.，17.- - - - - -31]似乎满足所有的排除标准纳入标准，没有。

3.2.研究特征和质量评估

在这项荟萃分析中，最终的17项诊断研究共包括886名各种癌症患者和670名健康对照个体。每个研究中癌症患者的样本量从20到103不等，对照组从6到92不等。所有肿瘤患者均经组织病理学检查确诊。在这17项研究中，6项研究的种族为白种人，11项研究的种族为亚洲人，13项研究采用单一的miR-155检测癌症。17项研究均采用逆转录定量PCR (RT-qPCR)检测mirna，标本类型包括血清[12.，17.- - - - - -20.，23.，24.，30.),等离子体(21.，22.，25.，26.，31，全血[2，29.和组织[27.，28.］.所纳入研究的主要特征见表1．

我们根据14项QUADAS评估工具估计17和包括出版物的质量[33］.17项研究中有12项QUADAS评分超过10分，显示偏倚风险较低，表明纳入调查的质量较高(见表)1图2）.

3.3.异质性

如表所示2,单次miR-155检测的Spearman相关系数值均小于0.05，说明阈值效应在分析中存在异质性。此外，除了基于白种人的miR-155检测，非阈值效应产生的异质性出现在所有其他的汇总分析中，其中科克伦的值问试验均小于0.1，并伴有> 50%。

3.4。诊断性能

由于研究之间存在显著的异质性，在荟萃分析中应用了随机效应模型。表中显示了miR-155验证诊断癌症的敏感性和特异性森林图3.图3.单次miR-155检测的敏感性、特异性、PLR、NLR和DOR的汇总结果分别为0.82（95%CI:0.73–0.88）、0.77（95%CI:0.70–0.83）、3.56（95%CI:2.55–4.95）、0.23（95%CI:0.14–0.37）和15.34（95%CI:7.32–32.17）对于miR-155的平行检测，结果显示某些参数表现更好：特异性为0.82（0.77–0.86），PLR为4.23（3.12–5.75）此外，还计算了后测概率，单个miR-155的前测概率为20%，后测概率为47%，而分组的miR-155测试的前测概率为20%，后测概率为51%（图1）4）.图中显示了单个和面板miR-155验证的SROC曲线5(一个)-5 (b)．

3．5．亚组分析

我们的亚组分析的结果列于表3.和数字5（c）-5（d）A.comparison of miRNA expression patterns in serum and plasma showed that the sensitivity (0.78 versus 0.74), specificity (0.77 versus 0.70), DOR (15.61 versus 5.54), PLR (3.47 versus 2.02), and AUC (0.87 versus 0.73) were higher in serum-based assay than in plasma, providing additional evidences for the use of serum miR-155 as relatively reliable matrix in diagnosing carcinomas. We further performed an analysis based on ethnicity. The data exhibited that Caucasian population-based study yielded a combined sensitivity of 0.94 (95% CI: 0.89–0.97) and specificity of 0.79 (95% CI: 0.69–0.87) under the SROC curve, accompanied by DOR of 61.93 (23.00–166.75), PLR of 5.79 (1.51–22.24), NLR of 0.08 (0.04–0.15), and AUC of 0.96; for the Asian population-based assay, the pooled sensitivity, specificity, DOR, PLR, NLR, and AUC were 0.72 (95% CI: 0.68–0.76), 0.72 (95% CI: 0.68–0.76), 8.03 (95% CI: 4.82–13.38), 2.68 (95% CI: 2.07–3.46), 0.38 (95% CI: 0.29–0.50), and 0.81, respectively. Therefore, a difference in diagnostic accuracy was displayed between these two ethnicities, with a better diagnosis accuracy of miR-155 found in Caucasian populations.

3.6。影响分析和荟萃回归

如图所示6，影响分析和异常值检测确定了一个异常值研究[17.］.在排除异常值后，单个miR-155的总体合并敏感性从0.82上升到0.84，特异性从0.77下降到0.76,DOR从15.34上升到16.41,PLR从3.56下降到3.54,NLR从0.23下降到0.21,AUC从0.85上升到0.86。此外,敏感性从85.38下降到85.0%，提示离群研究可能是异质性的来源;然而,科克伦的价值问测试以及对于合并的研究改变unconspicuously，暗示实质性的异质性从研究中存在着非临界点的效果。

因此，我们进一步由总共7个预先指定的协变量（设计类型，研究的质量，标本类型，种族，截止值设定，例数，和的控制数）加入到双变量模型，以评估进行荟萃回归分析他们的敏感性和特异性的影响。考虑到我们的分析研究小规模的，一个荟萃回归置换为模块采用10000校验值，每一次只有两个协变量被塔塔12.0软件进行估计。我们的数据显示的是种族（)及截止值设定()可能会在敏感性和特异性上引入显著的异质性，而设计类型(），样品类型（)、学习质素()，个案数目()，以及控件的数量()显示研究间异质性来源的可能性较低(未显示)。

3.7。发表偏倚

纳入研究的发表偏倚被Deeks’漏斗图不对称性试验检查。斜率系数用相关联值分别为0.124和0.767，表明存在较低的发表偏倚可能性(图)7）.对于子群分析，给出了斜率系数矩阵分析和种族分析的值分别为0.386和0.151，也表明没有明显的发表偏倚存在(数据未显示)。

4。讨论

敏感性和特异性肿瘤标志物是对早期癌症的检测和诊断，为开展新的治疗试验和预防策略在临床必不可少的。近年来，miRNA的异常表达已被广泛报道的各种癌[2，8- - - - - -31]在所有未发现的miRNAs中，miR-155无疑是最有吸引力的miRNAs之一，据报道它对癌症具有潜在的诊断和预后价值[2，12.，17.- - - - - -31］.作为的miR-155的诊断作用尚未得到很好的阐明迄今为止，我们进行了全面的荟萃分析和估计的miRNA-155用于癌症检测的准确性池。

我们的数据显示，在肿瘤诊断中，miR-155单次检测的准确性很好，总体的合并敏感性为0.82，特异性为0.77,AUC为0.85，表明miR-155在肿瘤检测中实现了相对较高的准确性。在荟萃分析研究中,诊断比值比(金龟子),定义为真阳性的可能性比假阳性的几率,是诊断准确性的一个重要指标:金龟子值小于1.0通常意味着较低的辨别能力的诊断测试(35，36］.在我们的数据中，合并DOR为15.34，表明miR-155对癌症的识别性能更好。此外，我们确定了PLR和NLR的合并，以获得更全面的诊断准确性:PLR为3.56，表明肿瘤患者的miR-155检测阳性的几率几乎是其他健康供体的4倍。同时，合并的NLR为0.23，这意味着，在miR-155检测结果为阴性的情况下，只有23%可能为假阴性。已发表的研究已经解决了使用miR-155表达作为癌症检测的生物标志物的问题，其中强调了miR-155的诊断准确性[18.- - - - - -20.，27.，28.］.最近，一项新发表的包含3项关于miR-155的研究的meta分析显示，miR-155在乳腺癌检测中具有潜在的诊断价值，其综合敏感性为0.79，特异性为0.85 [37］.

有趣的是，miR-155的平行检测似乎在区分癌症患者和健康人方面实现了较高的诊断准确性，敏感性为0.76，特异性为0.82,AUC为0.86。引人注目的是，汇集的特异性显示为0.82，这表明miR-155在癌症中比单独的miR-155检测具有更具体的鉴别性能。此外，合并PLR为4.23也表明联合miR-155检测的诊断性能提高。Gombos等人的研究[28.结果表明，miR-155等三种循环mirna的联合使用，进一步增强了该检测对口腔鳞癌的鉴别能力。Tang等人[25.]最近提出了类似的结果。然而，如在我们的数据所示，汇集的灵敏度，DOR和镶板的miR-155测试的NLR进行了比较，所述单个的miR-155测定时的折扣;因此，仍需要更多的数据来确认用于治疗癌症的miR-155的并行测试的实际诊断签名。

此外，我们还根据样本类型、种族等变量进行了亚组分析。值得注意的是，我们基于样本类型的分析显示，使用血清miR-155作为检测癌症的生物标志物，总体敏感性为0.78，总体特异性为0.77。AUC为0.87,DOR为15.61，诊断准确率较高。一项新发表的荟萃分析数据显示，血清miRNA检测似乎比血浆检测具有更高的联合DOR、NLR和AUC，这表明血清可能是诊断乳腺癌中miRNA谱的更好的基质[35］.同样，一篇发表的文章也观察到了血液癌中血清和血浆miRNA检测的诊断差异[38].来自Wang等人的证据[39结果表明，凝血过程可能会影响血液中细胞外miRNA的谱，这意味着不同基质对miRNA检测的诊断准确性可能不同。另一方面，在基于种族的miR-155检测方面，白种人组的综合敏感性为0.94，特异性为0.79,AUC为0.96，在本meta分析中显示出最高的诊断准确性。研究表明，不同的种族表达谱与循环miRNA浓度相关，提示miRNA标记在不同种族之间存在差异[40，41］.此外，一项荟萃分析研究的结果也表明，miRNA谱分析在高加索人群中可能更精确[35］.与这些数据相一致，我们的研究结果显示，在诊断癌症看好基于高加索的miR-155的验证准确度。尽管如此，基于高加索分析的结果仅3项研究，为此，小规模的研究损害了数据的准确性，虽然没有异质性，这些研究中发现合并。

在本荟萃分析中，单个miR-155试验中存在阈值效应的异质性。阈值效应主要由不同研究中使用的不同临界值设置或阈值产生。miR-155试验的临界值在研究中并不统一，这可能进一步导致阈值异质性另一方面，合并DOR通常用于讨论非阈值效应引起的异质性[35］.我们发现，除白种人分析外，各研究的DOR与森林样地的DOR并不是沿直线分布的值在科克伦问测试均小于0.01，伴随着超过50%，也表明非阈值效应在研究中存在实质性的异质性。由于其原因，不同的测量方法或样本类型可能导致源的异质性。在我们的研究中，虽然miR-155的检测方法均基于RT-qPCR，但不同研究的种族和样本类型不同。此外，参加测试的参与者在疾病阶段、病情或其他伴随疾病方面并不统一。因此，我们进一步进行影响和元回归分析，评估上述因素的贡献，发现离群研究以及各研究之间使用的不同截止值是异质性的来源。

我们的数据表明，miR-155有可能成为有前景的癌症生物标志物。然而，在他们的解释中，有几点需要注意。首先，对于研究者来说，如何选择合适的截止值进行测试是一个关键点。本荟萃分析中所有入组研究的截止值设置各不相同，到目前为止，大多数研究使用的截止值为实验室或医院的中位数或平均值。其次，由于基质研究的诊断准确性不同，应使用哪种基质进行检测，血浆、血清、全血、组织或其他身体物质?血清、血浆和血液易于获取，便于常规监测，而组织是目前miRNA研究广泛使用的资源，特别是在一些研究实验室。最后，除了单独的miR-155检测外，miR-155面板同样显示出对癌症检测有良好的准确性，因此在诊断测试中，单独或面板的miR-155测试，仍值得进一步研究。最后，miR-155作为各种癌症的新诊断标记物仍然存在困难:在各种癌症中都描述了异常的miR-155标记，而不是特定的一种，这在实践中使用时损害了诊断的特异性。在这方面，miR-155与循环蛋白生物标志物的结合可能是一种新的潜在的癌症检测工具。一项新的证据表明，术前并行检测miR-155与血清CEA水平可以为结肠癌诊断提供更准确的信息[42］.

总之，我们的研究结果清楚地表明，miR-155在癌症检测中具有较高的诊断准确性，与单一miR-155检测相比，miR-155联合序列检测实现了更高的特异性。尽管有很好的结果，但目前的研究确实存在局限性，包括研究规模小以及研究之间存在的非阈值效应的大量异质性。因此，本研究中miR-155的联合诊断指标并不能完全反映其对肿瘤的实际诊断价值，仍有必要进行大型队列研究。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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