Gro高表达的关联β胃肠道间质瘤具有预后不良的临床和病理特征

摘要

GROβ(CXCL2)是内毒素处理的巨噬细胞产生的一种趋化因子，介导炎症和肿瘤的发展。然而，对GRO知之甚少β胃肠道间质瘤(GIST)表达或GRO之间的关系βGIST的表达及临床特征。GROβ使用组织芯片对173例GIST样本进行免疫组织化学染色，检测其表达。GRO与GRO的关系β采用卡方检验评估表达及相关患者和肿瘤特征。采用Cox回归方法进行单因素和多因素分析。高格β56例（32.4%）标本中检测到细胞质染色；高GROβ64例(37.0%)标本中检出核染色。高格β细胞质染色与患者年龄显著相关()肿瘤定位()，而高β核染色与有丝分裂指数显著相关()，肿瘤部位()，以及AFIP Miettinen风险分类(）.Kaplan-Meier生存曲线显示GIST患者GRO低β细胞质表达()有丝分裂指数<6/50hpfs()的预后更佳。这些结果表明，GROβ表达与GIST的恶性表型相关，可能是GIST患者的不利预后标志。

1.介绍

胃肠道间质瘤(GIST)是一种不常见的间质肿瘤类型，主要起源于胃壁、小肠和结肠[1.]。GIST年平均发病率为每百万人10-15例，主要影响中位数年龄为58岁的老年人[2.–5.];然而，在儿科人群中也观察到胃肠道间质瘤[6.]。通过免疫组化方法CD117、145 kDa跨膜糖蛋白KIT和CD34蛋白可以识别胃肠道间质瘤[7.–9]。它们被认为来自Cajal的间质细胞(ICC)或间质间充质前体细胞[10,11]。GIST的发育通常是扩张性的，原发转移途径是血行和播种性转移，这使GIST独特[12]。GIST的临床特征因肿瘤的位置、大小和侵袭性而异[13]。最常见的症状是上消化道出血和腹痛;然而，许多GIST患者仍无症状，只是偶然发现[14]。

目前，根治性手术是原发性可切除GIST的主要治疗方法;然而，GIST经常复发;近50%接受根治性切除的GIST患者出现复发或转移。无论是传统的细胞毒性化疗还是放疗都对治疗GIST无效;因此，无法切除或转移性GIST患者的预后较差[15,16]伊马替尼（IM）是一种口服2-苯氨基嘧啶衍生物，可选择性稳定某些酪氨酸激酶的失活形式，并防止其组成性自身磷酸化，它彻底改变了GIST治疗，显著改善了晚期GIST患者的临床预后[17,18]IM已成为转移性或不可切除GIST的标准治疗方法，可导致客观反应或稳定的GIST疾病≥80%，中位进展时间长达2年[19]然而，这种新型靶向治疗的有效性可能因肿瘤位置、肿瘤大小、组织学风险分层和受体酪氨酸激酶的突变状态而异[20.]。因此，识别能够指导GIST患者分子靶向治疗的生物标志物非常重要。

GROβ(CXCL2)属于生长相关癌基因(GRO)趋化因子亚群，在白细胞向炎症部位迁移中起特定的调节作用，也参与了癌变的发生和进展[21]格罗先生β最初是从黑色素瘤细胞培养上清中发现的，并被认为部分介导了炎症[22]。越来越多的研究集中在GRO之间的关系上β和癌症。Dong等人报告，与正常对照组相比，GRO水平更高β在食管鳞状细胞癌患者中可以检测到[23]。他们还显示了GROβ其下游产物早期生长反应蛋白（EGR1）与顺铂诱导的人食管鳞癌细胞系凋亡相关[24]。一项使用黑色素瘤模型的研究阐明了GRO的功能β在介导肿瘤血管生成和发现β在黑色素瘤肿瘤中高表达β进入永生化的非癌细胞使它们能够形成肿瘤[25,26]格罗先生β据报道在ER中上调α-乳腺癌患者及其与较短无复发生存期的相关性[27]。尽管食管癌、黑色素瘤和乳腺癌的肿瘤起源有组织学差异，GROβ显示了其潜在的致癌特性。但是，GRO之间的关系β表达和临床病理特征，特别是预后，很少被研究。

在本研究中，GROβ采用组织微阵列(TMAs)和免疫组化(IHC)分析，对一些GIST样本进行蛋白表达研究。此外，GRO之间的关联β检测GIST患者的表达和临床病理特征。最后，GRO的预后意义β观察GIST蛋白表达水平。

2.材料和方法

2.1. 收集病人样本

本研究纳入2003 - 2010年南京医科大学附属南京第一医院和南通大学附属医院住院的173例GIST患者。诊断依据与GIST相符的组织病理学表现，并经c-KIT免疫组化染色阳性证实。收集原始临床资料，包括患者年龄、肿瘤大小、有丝分裂指数、生长模式、肿瘤位置、肿瘤风险分类等[28,29]使用AFIP Miettinen风险分类标准评估恶性肿瘤的潜在风险分类[28,29]。所有患者术前均未接受放疗、化疗或酪氨酸激酶抑制剂治疗。每位患者对发表本研究给予书面知情同意，本研究方案由各医院人类研究伦理委员会批准。

2．2.TMAs构建和免疫组化分析

2003 - 2010年，在南京医科大学附属南京第一医院和南通大学附属医院收集了173份福尔马林固定石蜡包埋的GIST组织。采用组织微阵列系统(Quick-Ray, UT06, UNITMA, Korea)对每个GIST患者的代表性2.0 mm组织芯样本进行TMA，如所述[30.中国江苏南通大学医院临床病理科。

我们进行免疫组化分析，以评估GRO的蛋白表达β简而言之，石蜡组织切片（4 μM)在100%二甲苯中脱烃，并按照标准协议在降序乙醇系列中再水合。TMA切片用兔原代抗gro液孵育1小时β多克隆抗体（1.0 μg/mL，PeproTech，USA），在含有1%牛血清白蛋白（BSA）的Tris缓冲盐水（TBS）中洗涤，并使用EnvisionTM试剂盒（K5007，Dako，USA）与辣根过氧化物酶结合抗体孵育。作为阴性对照，使用磷酸盐缓冲盐水（PBS）代替一级抗体β免疫染色由盲法观察者根据GRO的强度和百分比进行评分β⁺染色强度根据四个等级进行评分：0、1、2或3，范围从阴性、弱到强β⁺细胞评分如下:0% 0分，1 - 33% 1分，34-66% 2分，67-100% 3分[31].如前所述，百分比和强度分数的乘积用作最终染色分数。

GRO的分界点β使用X-tile软件程序（耶鲁大学Rimm实验室；http://www.tissuearray.org/rimmlab/)如其他地方所述[32]。细胞质GRO的程度β染色采用两级分级系统进行量化，染色分数定义如下：0-4，低表达和无表达，5-9，高表达β⁺染色也分为两级，低表达和无表达为0-2，高表达为3-9。

２．３．统计分析

GRO和GRO之间的关系β分析其表达及临床病理特征试验。通过Kaplan-Meier方法计算生存率，并通过对数秩检验进行比较。单变量和多变量分析采用Cox比例风险回归模型。所有统计分析均采用SPSS 18.0统计软件（SPSS Inc，伊利诺伊州芝加哥）和STATA 12.0（美国德克萨斯州大学站StataCorp）。

3.结果

３．１．胃肠道间质瘤的临床特点

在这项研究中，我们招募了173名GIST患者，平均年龄57.8岁（范围：38-81岁）。其中，89例（51.4%）患者为女性≤60岁，69岁以上（39.9%）；42例（24.3%）肿瘤<5 直径5-10厘米，72（41.6%）个肿瘤 37例（21.4%）肿瘤直径>10 直径厘米。在有丝分裂指数方面，64例（37.0%）患者有0-5/50 HPFs，80例（46.2%）患者有>6/50 HPFs。其中单结节136例（78.6%），多结节19例（11.0%）；胃肿瘤75例（43.4%），肠肿瘤61例（35.5%），其他器官肿瘤22例（12.7%）。104例患者的AFIP Miettinen风险分类为极低至低风险，39例为中高风险。

３.２．GRO的表达和定位β在总结

我们检测了GRO的表达β在胃肠道间质瘤中使用免疫组化分析。代表免疫组织化学GROβ染色模式如图所示1.．GROβ⁺染色主要局限于肿瘤细胞的胞浆和细胞核。根据GRO的截止点对所有组织样本进行评分和分类β使用X-tile软件程序确定表达式。在肿瘤细胞中，高GROβ173例GIST组织中56例（32.4%）检测到细胞质蛋白染色；其他117例样本显示GRO低或无GROβ细胞质蛋白染色。同样,高格β173个GIST组织中有64个(37.0%)有细胞核蛋白染色，109个GRO含量低或无β蛋白染色见细胞核。此外，高GROβ173例GIST患者中有30例（17.3%）出现胞浆和胞核蛋白染色，而低或无GROβ173例GIST中84例(48.6%)出现胞浆和细胞核蛋白染色(见表)1.）.

3.3.GRO和GRO之间的关系β表达与临床病理特征

GRO之间的关系β173例患者的表达及临床病理属性见表2..高格罗β胞浆内阳性染色与患者年龄显著相关和肿瘤的位置.高格罗β细胞核内阳性染色与有丝分裂指数显著相关和肿瘤的位置， AFIP-Miettinen风险分类．相比之下,GROβ表达与任何其他临床参数（包括肿瘤大小和生长模式）无关（表1）2.）.

3．4．生存分析

单变量分析显示GRO表达增加β在细胞质和细胞核中，肿瘤大小、有丝分裂指数和AFIP-Miettinen风险分级与GIST患者的5年和10年总生存率的预后相关(全部)桌子3.)多变量分析进一步表明GRO的细胞质表达β 有丝分裂指数分别与5年和10年总生存率显著相关(表3.）.Kaplan-Meier生存曲线显示GIST患者GRO较低β细胞质表达和有丝分裂指数>6/50 HPF预后较好（图2(一个)和2 (b)）.

4.讨论

趋化因子根据其氨基酸组成、功能活性和受体结合特性进行分类。它们包括四个亚家族，其特征是四个保守半胱氨酸残基中的前两个(i) C， (ii) CC， (iii) CXC和(iv) CXXXC [26]。CXC趋化因子家族也由两种亚型ELR组成⁺和ELR⁻，由第一个半胱氨酸残基前的一个特定的glul - leu - arg (ELR)基序识别[33]含有这种ELR基序的CXC趋化因子被认为是血管生成因子，可以刺激内皮细胞迁移，这可能被认为是肿瘤促进因子[34]格罗先生β属于ELR⁺一些研究报道了GRO与cxc趋化因子的关系β以及人类癌症[23–27]。CXC趋化因子在肿瘤微环境中至少发挥了五种关键作用:(a)调节白细胞浸润能力，(b)修饰肿瘤免疫反应，(c)调节血管生成，(d)作为生长和生存因子，(e)管理肿瘤细胞的运动[[35]。此外，CXC趋化因子受体2 (CXCR2)是7个跨膜结构域类视紫红质G蛋白偶联受体中的一员，调节ELR的功能⁺CXC趋化因子，如血管生成[36]众所周知，CXCR2通过调节细胞周期、凋亡和血管生成在癌症进展中发挥关键作用[37,38]尽管CXCR2对白细胞介素-8（IL-8）和GRO有很高的亲和力α和对GRO的低亲和力β,格罗β/CXCR2环可能在某些人类癌症的发展和维持中发挥重要作用，包括NF-的激活κB及其他可能的信号通路，包括RANKL、AKT、STAT3、MAPK [39,40]在我们之前的研究中，在人喉鳞状细胞癌中检测到CXCR2的高表达，并且与预后不良显著相关[41]。此外，据报道β通过细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）途径增强EGR-1的转录β信号传导通过ERK1/2介导，阻断GROβ通过ERK1/2.GRO显著抑制信号传导β在培养的癌细胞中显著提高EGR-1的转录[40]。众所周知，EGR-1影响许多与肿瘤发生有关的基因的表达，包括IGF-II和VEGF [42,43， GRO之间的关系βEGR-1可能暗示GRO的重要功能β在肿瘤发生。总而言之，尽管GRO的确切作用β在GIST未得到充分阐明的情况下，似乎有理由假定β/CXCR2环可能影响GIST的病理生理学β在GIST中进行了探讨，特别是GROβGIST表达与预后。

通过IHC分析，我们发现β过度表达不仅存在于肿瘤细胞的胞浆中，也存在于细胞核中。其中32.4%的GIST患者出现GRO的细胞质染色β37.0%的细胞呈核染色β.尽管据报道β位于癌细胞细胞质中的表达[40，观察GRO的核模式β在我们以前的研究中，在GIST细胞的细胞质和细胞核中都出现了增殖诱导配体（APRIL）阳性染色的类似情况[31]。此外，GRO在细胞核中轻微表达β在口腔鳞状细胞癌中也有报道[22].因此，GRO的位置不同β表达是合理的，可能归因于肿瘤类型、所用抗体或实验方法的差异β染色与患者年龄、肿瘤部位及高核GRO的病理特征有关β染色与有丝分裂指数、肿瘤位置和AFIP-Miettinen危险分类相关。缺乏对照组，如邻近的非癌组织，是我们研究的不足。但是GIST的定位使得非肿瘤组织标本的采集困难。因此，我们的免疫组化分析使用了GRO的阴性表达β在整个TMA部分作为内部控制，用于分析和比较其他样品是否有高或低的GROβ表示

单变量分析表明，低GROβ根据5年和10年生存率，GIST患者的表达(包括胞浆染色和核染色)与预后良好相关。多因素分析进一步证实了高GROβ细胞质染色和小有丝分裂指数独立预测GIST患者的不良预后（分别为10年和5年总生存率）。这些结果与结果一致，即GIST患者的GROβ在乳腺癌患者中检测到表达，表明预后不良[27]。

有趣的是，与我们的研究不一致的是，其他研究也报道了GROβ在肿瘤和GRO中表达下调β表达抑制肿瘤形成[44,45]。这些相互矛盾的结果可能是由于肿瘤类型、病理样本、抗体或实验方法的不同。GRO机制的进一步研究β肿瘤发生中的活性是必要的，也是非常有趣的。

据我们所知，这是第一个分析GRO的研究β根据GIST的风险标准和临床行为进行表达。我们的结果表明，高GROβGIST和GRO的表达与侵袭性恶性表型相关β可以作为GIST的一种新的预后标志物。

利益冲突

作者报告在这项工作中没有利益冲突。

致谢

本研究由南通大学附属医院博士后研究项目(201340-9)和转化医学研究项目(TDFzh2014011)资助。

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