催眠患者戊嘧啶-3水平的预后价值及其与氧化应激标记的关系

摘要

客观的．Pentraxin-3 (PTX3)似乎通过对再灌注后损伤的积极影响具有心脏保护作用。本研究评估了PTX3水平及其与st段抬高型心肌梗死(STEMI)患者临床参数、氧化应激和一氧化氮代谢标志物的关系及其预后价值。方法．在接受原发性经皮冠状动脉介入治疗的患者中，在入院时和发生STEMI后24小时评估了炎症、氧化应激和亚硝酸盐/硝酸盐等几个生物标志物的血浆/血清水平。结果．ROC分析显示，24小时血浆PTX3是30天和1年死亡率的有力预测因子，也是1年内左心室功能障碍或死亡率联合终点的独立预测因子。PTX3表达的炎症反应与年龄、心衰、梗死面积、梗死相关动脉血流受损、肾功能密切相关，与新蝶呤、TNF-呈正相关α、8-羟基-2 ' -脱氧鸟苷、亚硝酸盐/硝酸盐。结论．STEMI发病后24小时血浆PTX3是30天和1年死亡率的有力预测指标。PTX3作为一个单一的生物标志物与目前使用的评分系统(TIMI或GRACE)或b型利钠肽具有可比性。PTX3也是1年内左心室功能障碍或死亡率联合终点的独立预测指标。

1.介绍

炎症在急性心肌梗死（MI）后的急性期和愈合过程中起着至关重要的作用。炎症反应与许多介质的产生有关。心肌梗死期间C反应蛋白（CRP）水平升高已被证明是一个独立的负性预后因素[1，2]．CRP通过经典途径激活补体，从而促进受损心肌细胞的溶解和清除[3.]．过度生成CRP所表达的过高炎症反应可能导致左心室功能恶化和重塑[4，5]．

Pentraxin-3（PTX3），也称为“长Pentraxin”，与CRP一起属于进化上保守的Pentraxin家族。与CRP相比，PTX3在心肌梗死患者中似乎具有不同的病理生理作用。PTX3可以结合成分C1q，从而防止补体过度激活[6]．PTX3与p -选择素的结合进一步减少了中性粒细胞向心肌损伤部位的浸润[7]，与活化的血小板结合可降低心肌梗死患者的促炎和血栓前效应[8]．明显更大的心肌损伤已经被证明ptx3缺陷小鼠与野生型对照组相比。PTX3的保护作用可能是影响心肌组织再灌注后损伤所致[9]．

心肌梗死患者血浆PTX3水平迅速升高，并在症状出现后6-8小时达到峰值[10]．心肌梗死患者早期血浆PTX3浓度升高与中性粒细胞脱颗粒有关[8]．受影响区域不同细胞局部产生PTX3有助于心肌梗死后期血浆PTX3浓度的增加[9，11]．单核吞噬细胞，树突细胞，成纤维细胞和血管内皮细胞响应于初级炎性信号而产生PTX3，主要来自细胞因子，例如白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子(TNF-α）［12]．心肌梗死和再灌注模型中PTX3的表达通过核因子-kappa B控制[13]．

st段抬高型心肌梗死(STEMI)患者入院时PTX3水平升高已被证明是3个月死亡率的独立预测因素，但不是急性心力衰竭(AHF)患者再次入院的独立预测因素[10，14]．非st段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者的预测价值尚未得到证实[15]．目前仅基于基础临床参数的STEMI患者风险分层是有限的[16- - - - - -18]．

在本研究中，除了通过经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的连续STEMI患者的验证临床模型外，我们还评估了PTX3水平的30天和一年的预后值，PTX3水平的一年预后价值除临床模型外，预测组合的死亡率或左心室功能障碍，PTX3水平与临床参数之间的关系，以及血浆PTX3水平与其他炎症标记的关联，氧化应激标记，以及与新陈代谢相关的标志物一氧化氮（NO）。

2.方法

2．1．研究人群

该研究队列是262例STEMI患者，他们被转诊到捷克布尔诺大学医院(Brno, Czech Republic)内科心脏病科的冠状动脉护理病房接受初次PCI治疗。排除标准为年龄>80岁，已知或新诊断的恶性肿瘤，炎症或结缔组织疾病，可能明显限制1年预后的心血管疾病以外的疾病，以及不遵守治疗。研究方案符合《赫尔辛基宣言》，并得到布尔诺学院医院伦理委员会的批准。所有受试者在参与试验前均获得书面知情同意。根据心肌梗死症状、适当的心电图改变、肌钙蛋白i水平升高诊断STEMI。从胸痛发作到初次PCI时间<12 h。在进行初次PCI前，患者仰卧位，使用充液导管(5-F猪尾管)进行左室血管造影前测量左室舒张末期压(LVEDP)。评估一次PCI术前和术后心肌梗死溶栓(TIMI)血流分级。

在布尔诺大学医院心脏病科门诊对患者进行前瞻性监测。评估所有患者的一年死亡率。

2．2.超声心动图评估

超声心动图在指数入院期间(心肌梗死发生后第三至第五天)和一年后进行。采用双平面Simpson规则从心尖二室和四室视图估计左室收缩末容积(LVESV)、左室舒张末容积(LVEDV)和左室射血分数(LVEF)。两名操作者使用Vivid 7或Vivid i (GE Vingmed Ultrasound)对超声心动图进行评估。

２．３．实验室方法

在入院后立即抽取静静脉样本(中位数为胸痛发作后3小时)和心肌梗死发作后24小时。血清和edta血浆样本被ali报价并立即保存在−80°C，直到检测。标准的生化和血液学血液测试是在入院时进行的，而其他测试是在采集后的一到四个月内进行的。

采用微粒酶免疫分析法(AxSYM, Abbott Laboratories, IL, USA)分析血浆肌钙蛋白I和b型钠尿肽(BNP)水平。用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血浆PTX3水平(R&D Systems, MN, USA)和血浆TNF-水平αELISA (Invitrogen公司，美国)。用ELISA法(IBL International，德国)测定血清中新蝶呤浓度，用Cayman Chemicals, MI，美国)测定血清中8-羟基-2 ' -脱氧鸟苷(8-OHdG)浓度，用ELISA法(Bender MedSystems，奥地利)测定血清中超氧化物歧化酶(SOD)浓度。血浆NO水平通过测定亚硝酸盐/硝酸盐()，使用基于Griess反应的比色测定试剂盒(R&D Systems)。用Benzie - Strain法测定了等离子体的铁还原能力[19在Spectramax 340PC酶标仪(Molecular Devices, CA, USA)上的96孔酶标板上进行修饰。根据Khoschsorur等人的描述，硫代巴比妥酸衍生后，采用荧光检测的高效液相色谱(HPLC)评估血浆丙二醛(MDA)水平(Shimadzu 10A系列HPLC系统，岛津公司，日本)。20.]。血浆中总低分子量硫醇水平通过HPLC和荧光检测（Shimadzu）进行测量，如Vester和Rasmussen所述[21]．采用高效液相色谱紫外检测法提取血浆维生素A和维生素E (Shimadzu) [22]．

２.４.统计方法

在分析中应用了标准描述性统计：分类变量的绝对和相对频率和第5百分点的分类变量和中位数，用于定量变量的第5百分点范围。使用基本变量的最大似然性Chi-Square测试和数量变量进行分类的最大可能性Chi-Square测试，分析了差异之间的重要性。使用Spearman相关系数评估定量变量之间的关系。采用ROC分析来描述变量的预测力和使用YOUDEN的J统计的最佳截止点的识别。重新分类分析（净重新分类改进（NRI），综合歧视改进（IDI），以及无类别的净重新分类改进（CFNRI）用于通过添加新标记来表征标准TIMI的改进和恩典风险评分多变量模型的比较和不具有PTX3。使用SPSS 22.0.0.1（IBM Corporation，2014）和R版本3.1.2（2014年统计计算，2014年）与图书馆预测标签进行了分析[23]．显著性水平设为．

3.结果

入院时和心肌梗死发生后24小时的PTX3水平比较显示，PTX3水平显著升高(0.96 (0.24-4.02)vs 2.13 (0.49-21.64) ng/mL;)．由于该研究的主要目的是评估PTX3的预后值，我们将ROC分析曲线（AUC）下的面积值与两个时间点进行了比较。我们发现在入院时24小时后的PTX3比PTX3显着更高的预后值（见下文）。基于此结果，在24小时后，所有以下统计分析都用PTX3进行。

研究队列的基线特征根据24小时后血浆PTX3水平分为三组，见表1．PTX3三分位增加与老年、糖尿病、LVEDP升高、LVEF降低相关，见表1．此外，与第1型术语的患者相比，在梗死相关动脉中再灌注后，PTX3（第3和第3型和第3型和第3和第3型和第3和第3型和第3型和第3型和第3和第3和第3和第3和第3乳头物）的患者在梗死相关动脉中更低的比较低于3级。在PTX3水平最高的患者中患有AHF和急性肾损伤的迹象。


特征	PTX3/24 h tertile			P价值^＊
	第一个tertile	第二个tertile	第三tertile
	n= 87	n= 89	n= 86

年龄(年)	58.1 (49.0; 75.0)	63.7 (48.8; 79.7)	68.5 (53.0;79.8)	< 0.001
女性性	17 (19.5)	30 (33.7)	30 (34.9)	0.041
收缩压(毫米汞柱)	140 (105;180)	140 (101;190)	140 (85; 180)	0.411
舒张压(毫米汞柱)	80 (60;105)	79 (55;105)	80 (50;97)	0.278
身体质量指数	28.4 (23.8;36.4)	27.7 (22.7;35.1)	27.1 (21.1;34.5)	0.096
之前的不稳定	33 (37.9)	27日(30.3)	23日(26.7)	0.273
高血压	53 (60.9)	52 (58.4)	53（61.6）	0.902
糖尿病	17 (19.5)	19日(21.3)	32 (37.2)	0.016
Dyslipoproteinemia	80 (92.0)	69 (77.5)	71 (82.6)	０．０２３
心肌梗死史	8 (9.2)	11（12.4）	14 (16.3)	0.371
慢性阻塞性肺病	3 (3.4)	6 (6.7)	3 (3.5)	0.505
血管紧张素转换酶抑制剂	19日(21.8)	26日(29.2)	20 (23.3)	0.490
β-受体阻滞药	18（20.7）	26日(29.2)	28日(32.6)	0.188
他汀类药物	15 (17.2)	19日(21.3)	18 (20.9)	0.752
ARBs药物	9（10.3）	3 (3.4)	9 (10.5)	0.105
初始TIMI流				0.055
0	41 (47.1)	58（65.2）	53（61.6）
1	9（10.3）	13 (14.6)	7 (8.1)
2	18（20.7）	7 (7.9)	13 (15.1)
3.	19日(21.8)	11（12.4）	13 (15.1)
最后TIMI流				0.018
0	0 (0.0)	4 (4.5)	1 (1.2)
1	0 (0.0)	0 (0.0)	2 (2.3)
2	4 (4.6)	12（13.5）	9 (10.5)
3.	83 (95.4)	73 (82.0)	74 (86.0)
LVEDP(毫米汞柱)	23日(11;34）	26 (13; 38)	27 (13; 40)	0.006
LVEF (%)	55 (40;68)	52 (34;70)	45 (25;62）	< 0.001
Killip				< 0.001
我	74 (85.1)	70 (78.7)	48 (55.8)
2	12（13.8）	18 (20.2)	23日(26.7)
3 + 4	1 (1.1)	1 (1.1)	15（17.4）
急性心力衰竭	13 (14.9)	19日(21.3)	38 (44.2)	< 0.001
急性肾损伤	6 (6.9)	2 (2.2)	12 (14.0)	0.011
30天死亡率	0 (0.0)	1 (1.1)	9 (10.5)	< 0.001
1年死亡率	0 (0.0)	4 (4.5)	18 (20.9)	< 0.001

所有分类变量表示为(%)和连续变量为中位数(第5;第95个百分位数)。
^＊PKruskal-Wallis测试的值，或最大似然检验（分类变量）。
血压：血压；BMI：体重指数；MI：心肌梗死；慢性阻塞性肺疾病；血管紧张素转换酶；ARBs：血管紧张素II 2型受体拮抗剂；TIMI：心肌梗死溶栓治疗；LVEDP：左室舒张末压；左室射血分数；Killip：心力衰竭的Killip分类。

桌子224小时后显示在三分位PTX3中评估的生物标志物的价值。PTX3的升高伴随着肌钙蛋白I、BNP、肿瘤坏死因子-α、新蝶呤、SOD和FRAP。另外，进入三分位PTX3后24小时的一些实验室参数值见表3.．


实验室参数^一个	PTX3/24 h tertiles			P价值^＊
	第一个tertile	第二个tertile	第三tertile


ptx3（ng / ml）	1.0 (0.3;1.4)	2.1 (1.6;3.3)	6.4 (3.6; 45)	< 0.001
肌钙蛋白I (pg / mL)	24.3 (1.0;125)	56.3 (4.0;150)	79.9 (4.8;228)	< 0.001
法国巴黎(pg / mL)	191 (57.9;581)	328 (89.0;845)	490 (108.3;1 485年)	< 0.001
（mo / L)	23.0 (12.0; 47.0)	24.0 (11.0;59.0)	31.0 (20.0;78.0)	< 0.001
肿瘤坏死因子-(pg / mL)	2.1 (0.7;6.4)	2.5 (0.9;6.8)	3.1 (1.4;8.3)	0.009
Neopterin (nmol / L)	6.4（4.2; 12）	7.9 (4.9;21）	9.5 (5.7;27）	< 0.001
丙二醛(摩尔/升)	0.5 (0.1;1.0)	0.5 (0.3;1.1)	0.5 (0.1;0.9)	0.153
8-OHdG (ng / mL)	8.5 (4.7;13）	7.6 (5.4;12）	7.9 (4.7;10）	0.311
SOD (ng / mL)	66 (26;204)	64（25; 226）	89 (36;601)	０．００１
FRAP（摩尔/升)	876 (520;1 223年)	818 (412;1 197年)	972（572; 1 774）	0．002
维生素A (摩尔/升)	2.9 (1.5; 4.4)	2.6 (1.6;4.6)	2.7 (1.8;5.2)	0.283
维生素E (摩尔/升)	30.5 (17.2;51.8)	30.7 (16.2;43.8)	29.0 (18.0;45.7)	0.670

值显示为中位数(第5位;第95个百分位数)。
^＊P基于Kruskal-Wallis测试的价值。
^一个胸痛发作后24小时分析实验室参数。
PTX3: pentraxin-3;BNP: b型利钠肽;:亚硝酸盐/硝酸盐;肿瘤坏死因子-：肿瘤坏死因子α；丙二醛：丙二醛；8-羟基-2′-脱氧鸟苷；SOD：超氧化物歧化酶；FRAP：血浆铁还原能力。


实验室参数^一个	PTX3/24 h tertiles			P价值^＊
	第一个tertile	第二个tertile	第三tertile


白细胞	11.7 (7.4;18.1)	11.7 (6.6; 18.8)	12.9 (7.7;22.4)	0.043
Glycaemia(更易/ L)	7.4（5.3; 16）	8.4 (6.1;13）	8.4 (5.8; 20)	0.009
胆固醇(更易/ L)	5.5 (3.7;7.3)	4.9 (3.5;7.1)	5.2 (3.1;7.2)	0.015
甘油三酸酯(更易/ L)	2.2 (0.8;6.2)	1.6 (0.7;3.7)	1.4 (0.5;3.8)	< 0.001
高密度脂蛋白(更易/ L)	1.2 (0.8;1.7)	1.2（0.8; 2.1）	1.5（0.6; 2.0）	< 0.001
低密度脂蛋白(更易/ L)	3.2 (1.7;4.8)	2.7 (1.6;5.1)	3.1 (1.2;4.6)	0.024
肌酐（摩尔/升)	83 (59;119)	87 (60; 138)	90 (62;151)	0.033
尿酸(摩尔/升)	325 (206;475)	303（180; 488）	359 (198;642)	0.013
ptx3（ng / ml）	0.6 (0.2;2.0)	1.0 (0.4;3.0)	1.5 (0.3;7.9)	< 0.001
法国巴黎(pg / mL)	46.1 (15.0;179)	81.8（15.3; 489）	106.3 (15.1;605)	< 0.001
肿瘤坏死因子-α(pg / mL)	1.4 (1.1;3.7)	3.3 (1.9;4.1)	2.9 (1.7;12）	0.399
丙二醛(摩尔/升)	0.6 (0.3;1.4)	0.5 (0.3;1.1)	0.6 (0.2; 1.2)	0.462
8-OHdG (ng / mL)	7.1 (4.5; 9.5)	7.3 (4.5;11）	8.3 (5.2;14）	< 0.001
FRAP（摩尔/升)	910 (645;1 309年)	828 (467; 1 330)	987 (493;1 589年)	0.052
半胱氨酸(摩尔/升)	260 (192;326)	259 (203;348)	263（163; 391）	0.924
同型半胱氨酸(摩尔/升)	9.5 (5.6;16）	10.6 (5.5; 18)	9.9 (4.0;20）	0.539
Cysteinylglycine (摩尔/升)	41.5 (30.5;62.1)	40.2 (29.3;59.8)	41.1 (22.3;58.2)	0.182
谷胱甘肽(摩尔/升)	2.2 (1.1;3.3)	2.3 (1.3;3.3)	2.1 (1.0;3.7)	0.402

值显示为中位数(第5位;第95个百分位数)。
^＊P基于Kruskal-Wallis测试的价值。
^一个入院时分析实验室参数。
HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；PTX3：pentraxin-3；BNP：B型利钠肽；TNF-α:肿瘤坏死因子;MDA:丙二醛;8-OHdG: 8-hydroxy-2脱氧鸟苷;FRAP:等离子体的铁还原能力。

所选组患者PTX3中位值比较见表4．在AHF、急性肾损伤、糖尿病和非高胆固醇血症患者中，PTX3水平显著升高。似乎较高的PTX3水平与最终TIMI血流值为0和1略微相关(即，在微循环水平上再灌注不成功的患者)。这种关联尚未被证明具有统计学意义。


	ptx3（ng / ml）	P价值

性别
男性	2.05 (0.49;25.7)	0.031
女	2.52 (0.53; 19.4)	0.031
初始TIMI流
0	2.28 (0.66;36.0)	0.061
1	1.91 (0.58;15.3)
2	1.67 (0.41;31.7)
3.	1.58 (0.53;6.83)
最后TIMI流
0 + 1	3.35 (1.96;77.2)	0.067
2	2.71 (0.99;36.0)
3.	2.07 (0.49;19.4)
Killip
我	1.97（0.44; 8.53）	< 0.001
2	2.80 (0.77;31.7)
3 + 4	14.5 (0.93;125)
急性心力衰竭
没有	1.97（0.44; 8.53）	< 0.001
是的	4.04 (0.81;45.1)	< 0.001
急性肾损伤
没有	2.10 (0.49;15.1)	0.015
是的	3.83 (0.87; 77.2)	0.015
糖尿病
没有	2.02 (0.49; 14.5)	0.003
是的	2.89 (0.63;45.2)	0.003
高胆固醇血症
没有	2.75 (0.82;37.5)	0.021
是的	2.05 (0.49;15.3)	0.021

值显示为中位数(第5位;第95个百分位数)。
^＊PKruskal-Wallis测试的值，或最大似然检测。
TIMI:心肌梗死溶栓;Killip:心脏衰竭的Killip分类。

24 h PTX3水平与临床/生化指标的Spearman相关系数关系见表5．单因素分析显示PTX3水平与BNP、新蝶呤、肌钙蛋白I、和肿瘤坏死因子-α（全部在24小时），此外，在医院入院时，BNP，8-OHDG，葡萄糖和肌酐水平。用LVEF发现PTX3水平之间的负相关。


	斯皮尔曼相关系数	P价值^＊

年龄	0.371	< 0.001
身体质量指数	−0.139	0.024
收缩压	−0.092	0.139
舒张压	−0.087	0.158
LVEDP	0.188	0.003
左心室射血分数	−0.328	< 0.001
Glycaemia(承认)	0.244	< 0.001
肌酐(承认)	0.188	0．002
肌钙蛋白I (max)	0.376	< 0.001
BNP（入学）	0.338	< 0.001
法国巴黎	0.498	< 0.001
	0.329	< 0.001
肿瘤坏死因子-α	0.271	0．002
Neopterin	0.448	< 0.001
MDA	−0.032	0.617
8-OHdG（入院）	0.275	< 0.001
8-OHdG	−0.170	0.329
草皮	0.182	0.006
收紧	0.172	0.006
维生素A.	-0.067	0.346
维生素E.	−0.089	0.211

在胸痛发作24小时后或入院时进行实验室参数分析。
BMI:身体质量指数;英国石油(BP):血压;LVEDP:左室舒张末期压;LVEF:左室射血分数;BNP: b型利钠肽;:亚硝酸盐/硝酸盐;肿瘤坏死因子-：肿瘤坏死因子α；丙二醛：丙二醛；8-羟基-2′-脱氧鸟苷；SOD：超氧化物歧化酶；FRAP：血浆铁还原能力。

在PTX3的第一个塔内，三十天的死亡率为0％，在第二次下，1.1％，第三次下降10.5％。一年的死亡率在第一个泰利利亚中的死亡率为0％，在第二次内部4.5％，第三个内部为20.9％（图1)我们发现PTX3水平在24小时内有很高的预测价值 h预测30天和1年死亡率（AUC分别为0.873和0.835）；敏感性100%，特异性66%)，最佳临界值> 3.07 ng/mL。根据c统计，之前验证的评分系统TIMI的30天和1年死亡率的AUC分别为0.795和0.691)， 30天和1年死亡率GRACE风险评分的AUC分别为0.841和0.783）分别如表所示6．我们还发现24小时BNP水平对30天和1年死亡率的预测价值很高(AUC为0.812;).在24小时内增加PTX3水平 h到TIMI和GRACE风险评分导致临床模型预测30天和1年死亡率的预后价值无显著改善（表1）6)．入院时PTX3对预测1年死亡率有显著但中等的预后价值，但对30天死亡率没有预测价值。入院时将PTX3加入TIMI风险评分，可通过C-statistics的AUC评估预后价值的提高。此外，在GRACE评分时加入PTX3可提高GRACE评分的预后价值，通过ROC分析的AUC进行评估(表)6)，但根据NRI或IDI的风险重分类没有显著改善，1年死亡率预测也没有显著改善。


标记	AUC（95%置信区间）	P价值	AUC（95%置信区间）	P价值
标记	30天死亡率	P价值	1年死亡率	P价值

Timi.	0.795 (0.741 - -0.842)	< 0.001	0.691 (0.582 - -0.800)	< 0.001
格蕾丝	0.841 (0.717 - -0.966)	< 0.001	0.783 (0.672 - -0.893)	< 0.001
PTX3	0.873 (0.801 - -0.945)	< 0.001	0.835 (0.769–0.900)	< 0.001
法国巴黎	0.812 (0.684 - -0.941)	< 0.001	0.812 (0.715 - -0.909)	< 0.001
TIMI + PTX3	0.847 (0.797 - -0.888)	< 0.001	0.761 (0.669 - -0.853)	< 0.001
格蕾丝+ PTX3	0.851 (0.730 - -0.972)	< 0.001	0.791 (0.682 - -0.901)	< 0.001
PTX3 / adm^＊	0.652 (0.459 - -0.846)	0.143	0.663（0.544-0.782）	0.016
法国巴黎/ adm^＊	0.664 (0.500–0.828)	0.078	0.727 (0.605 - -0.848)	< 0.001
TIMI + PTX3 / adm^＊	0.863 (0.815 - -0.903)	< 0.001	0.760 (0.656 - -0.864)	< 0.001
格蕾丝+ PTX3 / adm^＊	0.891 (0.759 - -1.000)	< 0.001	0.833 (0.728 - -0.939)	< 0.001

入院时PTX3或BNP。
AUC:曲线下面积;置信区间:置信区间;TIMI:心肌梗死溶栓(危险评分);GRACE:全球急性冠脉事件登记(风险评分);PTX3:心肌梗死发生后24小时的pentraxin-3;BNP:心肌梗死发生后24小时的b型利钠肽。

还评估了PTX3水平对左心室功能障碍和死亡率的组合点的影响。C统计结果（表7)显示PTX3的预测能力。为了比较，我们还展示了急性冠脉综合征患者最常用的两种生物标志物，肌钙蛋白I和BNP。


预测因子	AUC（95%置信区间）	P价值	截止^＊	灵敏度	特异性

PTX3	0.756 (0.675;0.837)	< 0.001	> 2.1	0.864	0.572
肌钙蛋白I (max)	0.705（0.610; 0.801）	< 0.001	> 90	0.568	0.826
法国巴黎	0.800 (0.731;0.870)	< 0.001	> 500	0.636	0.827

结果基于ROC分析。
^＊ng/mL (PTX3)和pg/mL(肌钙蛋白I, BNP)。
AUC：曲线下面积；置信区间；PTX3:24时的pentraxin-3 心肌梗死发病后h；BNP:24岁时的B型利钠肽心肌梗死发病后h。

表中给出了包括肌钙蛋白I和BNP等临床基本参数的多变量模型8．最大肌钙蛋白水平显示心肌坏死程度，BNP水平显示左心室功能不全。此外，在一个多变量模型中，独立的预后因素是心率和所有三个冠状动脉的残疾。根据C-statistics, AUC为0.866 (95% CI 0.817-0.916;)．在原有模型的基础上添加PTX3后24 h的AUC增加至0.878 (95% CI 0.830-0.925;)．使用cfNR和IDI重新分类分析显示，PTX3对临床模型包括BNP和肌钙蛋白I有显著改善(表)8)．


预测因子	单变量	P价值^＊	多变量没有PTX3	P价值^＊	多元与PTX3	P价值^＊
预测因子	或(95%置信区间)	P价值^＊	或(95%置信区间)	P价值^＊	或(95%置信区间)	P价值^＊

PTX3 > 2.1 ng / mL	8.304 (3.364; 20.498)	< 0.001			3.700 (1.332;10.279)	0.012
肌钙蛋白I（最大）> 90 pg / ml	6.241 (3.102;12.556)	< 0.001	4.329 (1.966;9.531)	< 0.001	3.321 (1.461;7.549)	0.004
法国巴黎> 500 pg / mL	8.361 (4.104;17.033)	< 0.001	6.777 (3.068;14.970)	< 0.001	4.990 (2.196;11.340)	< 0.001

女性	1.125 (0.558; 2.267)	0.743
年龄	1.035（0.998; 1.072）	0.063
身体质量指数	1.057 (0.980;1.140)	0.151
收缩压	0.991 (0.979;1.003)	0.158
心率	1.027 (1.008;1.046)	０．００５	1.029 (1.007; 1.052)	0.009	1.030 (1.008;1.054)	0.008
Glycaemia在入口	1.124 (1.044; 1.211)	0．002
肌酐在入口	1.024 (1.011;1.037)	< 0.001
糖尿病	3.019 (1.531;5.952)	０．００１
高血压	2.644（1.241; 5.634）	0.012
Dyslipoproteinemia	1.033 (0.425;2.509)	0.943
MI/PCI/CABG病史	2.745 (1.253;6.013)	0.012
疼痛onset-balloon时间	0.994 (0.976;1.013)	0.543
IRA-LAD /左主干	2.090 (1.079;4.050)	0.029
三种血管疾病	2.183 (1.408;3.383)	< 0.001	2.079 (1.230;3.514)	0.006	1.985 (1.159;3.398)	0.012

重新分类					Rec. value (95% CI)	P价值^一个

cfNRI 伊迪	计算了含PTX3的多元模型与不含PTX3的多元模型的重分类分析				0.882 (0.637;1.126) 0.028 (0.006;0.051)	< 0.001 0.014

基于logistic回归。
^一个基于再分类分析(cfNRI, IDI)。
PTX3:心肌梗死发生后24小时的pentraxin-3;BNP:心肌梗死发生后24小时的b型利钠肽;BMI:身体质量指数;英国石油(BP):血压;心肌梗死:心肌梗塞;PCI:经皮冠状动脉介入治疗;CABG:冠状动脉旁路移植术;IRA:梗死相关动脉;左前降支。

4.讨论

在本研究中，我们报道了入院时(心肌梗死发作后约3小时)检测的PTX3水平显著低于心肌梗死发作后24小时检测的PTX3水平。此外，我们报道心肌梗死发生后24小时PTX3水平与入院时相比具有更大的预后价值。设定采样时间(发生胸痛24小时后)与预期心肌梗死引起的PTX3水平显著升高接近[9- - - - - -11]．此外，采样时间与MI发作完全相关，所有患者都是相同的。

PTX3升高与以下几个因素有关:年龄;AHF和左室负荷由多个参数表达(LVEDP增加，Killip心衰分级，BNP水平增加);梗死面积(以肌钙蛋白I水平表示);肾功能(特别是根据急性肾损伤患者的数量而恶化);梗死相关动脉血流受损(以PCI术前和术后TIMI血流表示)。此外，PTX3的水平与其他炎症标志物(新蝶呤和TNF-)略有相关性α)，一氧化氮合酶活性的标记物()，以及与氧化应激相关的标记物（入院时的SOD、FRAP和8-OHdG）。

我们发现24小时PTX3水平是30天和1年死亡率的有力预测指标，至少与之前验证的临床风险评分(GRACE和TIMI)或24小时BNP水平一样好。

入院时PTX3和BNP的实际值并不是短期死亡率的显著预测指标，仅对1年死亡率有中等预后价值。入院时添加PTX3后TIMI和GRACE风险评分的预后值增加也不显著。

据我们所知，我们首次评估了PTX3水平对左心室功能不全(EF < 40%)或一年内死亡率联合终点的发展的影响。由于联合终点不是一个有效的临床模型，我们开发了一个多变量模型，其中，我们还涉及了急性冠脉综合征最常用的生物标志物，即肌钙蛋白I和BNP。加入该模型的PTX3被评价为一个独立的预测因子，并且导致了患者风险重分类的显著改善。

在评估心肌梗死的生物标志物时，一个重要的因素是设定与胸痛发作相关的生物标志物测量时间。我们认为，最好根据胸痛发作到入住重症监护病房的时间来确定生物标志物的测量时间。与以前的研究相比，在入院时和发生胸痛24小时后的两个固定的预定义时间取样PTX3可被认为是一种优势[10，14]．

我们的结果与之前的工作是一致的。由于心力衰竭和生理应激(在我们的病例中，LVEDP值表示)增加的PTX3产量已由Peri等人描述[10心肌梗死患者的PTX3水平高于健康对照组。此外，在本组患者中未发现CRP与PTX3水平的相关性。Latini等人[14]显示溶栓治疗STEMI患者中PTX3水平与心力衰竭相关，并被证实为3个月死亡率的独立预后因素。此外，他们发现PTX3和CRP水平之间的相关性非常弱。

已知PTX3的产生也可能受到遗传变异的影响。三种常见的PTX3多态性(rs2305619、rs3816257和rs1840680)已被证明是影响心肌梗死患者PTX3水平的因素[24]．不幸的是，根据已进行的测试，我们无法评估由于遗传易感性而导致PTX3水平较高的个体是否有更好的预后。

此外，PTX3有助于梗死部位的炎症反应，可能具有与调节树突状细胞活性和体液中补体C1q组分解耦相关的心脏保护作用[6，9]．心肌梗死中补体激活单独放大心肌损伤[25]．我们的发现与之前的研究结果不符，即PTX3的保护作用。根据我们的研究结果，PTX3浓度的增加与患者预后不良有关，即死亡的风险更高，并与左心室功能障碍的发展有关。PTX3的潜在预后价值是反映其对凝血和补体激活的影响，还是高水平的PTX3是反映炎症和心肌损伤程度的一种保护反应，目前尚不完全清楚[26]．

我们的数据支持以前发现，广泛的炎症反应在MI的急性期中发挥着重要的不利作用[27，28]．最近公布的NSTemi患者的工作证明，通过新药物Losmapimod对P38丝裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）（P38MAPK）（炎症，感测和刺激细胞因子产生的Nexus Point，以及驱动细胞迁移和死亡）降低了表达的炎症反应高灵敏度CRP 72小时。同时，治疗导致BNP在12周内显着降低[29]．梗死部位的炎症反应与干扰素-刺激后巨噬细胞产生新蝶呤的增加有关γ［30.]．高水平的新蝶呤与左心室功能障碍的发展有关[31]左心室重构[32在STEMI患者中。肿瘤坏死因子-α在心肌梗死期间从肥大细胞和巨噬细胞迅速释放[33]其水平与心肌梗死程度密切相关[34]．我们的结果显示PTX3的三分位水平与新蝶呤和TNF-的三分位之间存在显著的相关性α24小时PTX3与新蝶呤和TNF-水平之间存在显著但微弱的相关性α在整个患者群体中。

在本文中，我们首次证明了MI患者PTX3水平的第一次与较高水平有显着相关，一氧化氮代谢的稳定产物。诱导型NO合酶的活性特别有趣;高水平NO可导致左室功能恶化，血管舒张，低血压进展[35]．

心肌缺血和随后的再灌注导致活性氧(ROS)的产生增加[36]．ROS的毒性作用导致所有细胞成分的损伤，包括DNA、脂质和蛋白质。单个活性氧的测定非常困难，需要通过适当的标记物来评估其数量。DNA氧化损伤的标志是8-OHdG。在我们的研究中，我们发现住院时8-OHdG水平与心肌梗死发作24小时后PTX3浓度之间存在弱显著相关。既往报道的研究表明心肌梗死患者血清8-OHdG水平升高与心衰和左心室功能不全的严重程度相关[37，38]．另一方面，在MDA的情况下，发现氧化应激的另一种标记，未发现与PTX3水平显着相关。

我们还评估了PTX3和血浆总抗氧化能力之间的关系，这是通过FRAP测定的。我们发现PTX3水平与FRAP之间存在微弱的正相关。然而，在其他因素中，FRAP包括尿酸，一种有效的抗氧化剂，其水平在心肌梗死中升高[39]．PTX3三分体内尿酸浓度的变化趋势与FRAP相同3.)．与我们的结果相反，Hill和他的同事证实了PTX3水平和具有抗氧化活性的化合物之间的关系[40研究发现，如果内皮细胞在体外与抗氧化物质一起孵育，会产生较低水平的PTX3 (- 乙酰琥珀酰胺，鞋类和伊德奈酮）。

心肌梗死后红细胞和上皮细胞溶解，导致细胞内抗氧化剂释放到血液中，从而导致血浆总抗氧化能力的增加[41]．我们发现PTX3水平和SOD之间存在微弱的显著相关性。SOD是清除自由基的酶，是抗氧化损伤的“细胞防御”的第一道防线。SOD水平升高可能与心肌梗死时心肌组织损伤有关[42]．我们没有发现PTX3水平与抗氧化维生素(a和E)和硫醇之间的显著相关性。

本研究也有局限性。首先，研究队列可能被认为相对有限;另一方面，我们评估了大量新的血液生物标志物。其次，这项研究是在一个中心进行的。然而，我们研究了一组相同的STEMI患者，这些患者在初次PCI术前和术后均有精确记录的独特侵袭参数(LVEDP，梗死相关动脉TIMI血流)。第三，在假定的峰值时间评估PTX3水平是有趣的。然而，我们认为，从预后角度来看，在胸痛发作24小时后评估一些预后生物标志物更实用，而且这种方法可以对不同研究的结果进行比较。

5.结论

我们证明PTX3水平评估为24 心肌梗死发病后h是30天和1年死亡率的强而敏感的预测因子，可用于识别需要更多护理的高危患者。根据我们的结果，PTX3作为单一生物标志物的预后价值至少与目前使用的TIMI或GRACE风险评分系统或其他强有力的预测因子（如BNP.Incr）一样好PTX3的缓解水平也是一年时左心室功能障碍或死亡率联合终点的独立预测因子。

缩写

ahf：	急性心力衰竭
AUC:	曲线下面积
法国巴黎银行：	b型利钠肽
cfNRI:	无类别网重分类改进
c反应蛋白:	c反应蛋白
收紧:	等离子体的铁还原能力
葛瑞丝:	全球急性冠脉事件登记
8-OhdG:	8-Hydroxy-2的脱氧鸟苷
IDI：	集成歧视改善
LVEDP:	左室舒张末期压
LVEDV:	左室舒张末期容量
LVEF:	左室射血分数
LVESV:	左室收缩期末容积
MDA：	丙二醛
小姐:	心肌梗死
p38MAPK:	P38丝裂原活化蛋白激酶
：	亚硝酸盐/硝酸盐
没有:	一氧化氮
个新名词:	净重新分类的改进
nstemi：	Non-ST-elevation心肌梗死
一种总线标准:	经皮冠状动脉介入
PTX3:	Pentraxin-3
ROS:	活性氧
SOD:	超氧化物歧化酶
STEMI:	st段抬高心肌梗死
蒂米：	心肌梗死溶栓
肿瘤坏死因子-α：	肿瘤坏死因子。

利益冲突

提交人声明没有关于本文的出版物的利益冲突。

致谢

研究机构(卫生部)概念发展项目(no . 65269705)， MUNI/A/1012和0954/2013资助，欧洲区域发展基金FNUSA-ICRC项目(cz.1.05 / 1.00/02.0123)资助。

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