文摘
我们检查冠状动脉内介入治疗后VEGF水平的纵向变化预测主要不良心血管事件(MACE)在冠状动脉疾病(CAD)的病人。VEGF在94年被测量CAD患者血清血管再生之前,月和1年。独立的临床表现,患者VEGF浓度低于一群健康受试者(平均智商:15.9、9.0 -264 pg / mL和419,212 - 758 pg / mL;在基线。VEGF增加到个月(平均智商:276,167 - 498 pg / mL;1年)和保持稳定(平均智商:320,173 - 497 pg / mL;接近控制水平。药物洗脱支架附着和以前的药物摄入了平缓VEGF进化干预后()。基线VEGF浓度< 40.8 pg / mL转达了梅斯在5年随访的风险增加。结果反映了VEGF在复苏的积极作用和支持它的重要性在CAD的预后。
1。介绍
血管内皮生长因子(VEGF)是一种内皮特异性促分裂原。有多个直接和积极行动的VEGF成人阻力血管内皮功能。一些刺激VEGF对内皮细胞的影响在体外和在动物模型包括细胞活性和增殖1,2],upregulation内皮一氧化氮合酶(NOS) [3前列腺素的产生),(4),调制的细胞凋亡5],渗透率[6),保护机制来管理增加剪切应力(2,7),白细胞粘附[8),等等。VEGF信号需要稳定的脉管系统和保护内皮提供生存的信号。最重要的分子调节血管发展和成人血管生成是配体VEGF-A (VEGF)形式,对其行为通过VEGF受体1 (VEGFR-1)和VEGF受体2 (VEGFR-2)。
目前认为VEGF在正常脉管系统中扮演着重要的角色,在病变血管和行动的机制,VEGF干预本质上是不同的那些发生在肿瘤血管生成6,9,10]。
VEGF一直与冠状动脉疾病(CAD)有关。期间观察VEGF释放血小板凝血(11)一起增加的检测VEGF mRNA表达在与进化梗死心肌标本,但不是在正常组织(12)的注意力可能协会与CAD表型这种蛋白质的水平。然而,报道的VEGF表达增加心肌急性事件后没有明确患者的血清检测;没有VEGF水平的变化在不同临床表现达成共识(13- - - - - -16]。
系统CAD的VEGF水平的临床相关性,特别是在血管再生的干预在很大程度上是未知的。公布的数据是稀缺且仅描述了VEGF的短期变化循环水平后经皮冠状动脉介入(PCI) [17- - - - - -19)或搭桥手术13,20.在小的患者数量。最近,新兴证据表明VEGF可能有保护血管的净效应,形成成熟的CAD患者抵押品冠状动脉血管再生后干预(21]。因此VEGF水平高会带来更好的预后CAD患者接受血管内介入作为其行为可能导致改善受损的内皮细胞,促进快速复苏。本研究的目的是探讨这一假设在CAD患者提交PCI通过反复测量VEGF在长期的基础上,从基线到1年,通过检查可能VEGF水平与未来协会的主要不良心血管事件(MACE) 5年随访。
2。方法
2.1。研究人群
本研究包括冠状动脉疾病患者的心脏病学服务呈现给圣玛尔塔医院(CHLC,里斯本,葡萄牙)需要侵入性评价PCI。
九十四名患者,男性和女性年龄在42和82年接受PCI对急性冠状动脉综合征(ACS) ()st段和non-ST-elevation心肌梗死和不稳定心绞痛或non-ACS ()慢性稳定angina-were前瞻性的资格。ACS患者入院前6小时后出现症状,参加学习后不久。大约90%的患者支架放置(药物洗脱支架或裸金属支架类型)。所有患者接受标准治疗的治疗包括PCI后双重抗血小板治疗。
排除标准年龄高于85年,心肌梗死在前5年,外周动脉疾病或颈动脉疾病,恶性或传染性疾病,慢性肾功能不全,并发炎症性疾病。
对照组构成帮助解释患者VEGF的变化从基线到1年,因为没有参考价值的葡萄牙人。之间的协调控制和患者年龄、性别、和风险因素考虑在内。44个健康志愿者招募的预防心脏病门诊诊所和参与研究的控制。这些人没有CAD和史没有冠状动脉疾病的迹象或症状,根据心电图与负面压力测试和正常内皮功能(ENDOPAT、周围动脉张力测定法)。
CHLC伦理委员会董事会批准了研究协议,所有患者签署知情同意。
2.2。纵向研究
患者评估3次一年期:在入学和月和1年。之前在住院,血液是PCI和任何药物的摄入。在每个评估点,核心实验室分析血液样本进行常规测试和临床化学,包括氨基端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人)和c反应蛋白(CRP)。所有参数以控制。
2.3。后续评估和研究终点
每年随访一段5年(个月)后首次承认到医院看病,医院电话采访和分析数据库和临床记录。主要终点是死亡(与心脏或者手术起源),缺血性事件,医院re-admission(导管、PCI或旁路手术),和CAD-related心血管加重。主要终点的结合呈现的次要终点主要不良心血管事件(MACE)。
2.4。血管内皮生长因子的量化
血液样本被收集后在一个小时内处理。外周血在2500转离心10分钟。血清收集和储存在−80°C到分析,一段时间不超过6个月。只有一次样本解冻。由特定的ELISA检测血清VEGF浓度测定(旨在衡量人类VEGF - 165或VEGF-A)使用Quantikine人类VEGF工具包(研发系统)根据制造商的协议。每个样品重复测量;intra-assay变异在所有样本的重复< 10%。试验的检测极限是9 pg / mL。
2.5。统计分析
数据进行了综述和表示为中位数和四分位(智商)25%和75% (Q25-Q75)连续变量和作为分类变量的比例。检出限(DL)的价值9 pg / mL被分配到样品与VEGF水平低于DL。分类变量使用一个2×2表和分析χ2测试。使用Mann-Whitney测试连续变量进行分析。数据包括重复测量相同的主题。描述随时间的变化,受试,免费的主客体之间的变化和时间的变化趋势主题之间,统计线性mixed-effects模型(LME)。血清VEGF浓度之间的关系通过时间(响应变量)协变量(基本模型)和观察或测量的响应(如额外的随机效应),如生化和临床变量和药物,是评估。检查的数据表明它将有利于取平方根变换的VEGF,作为两组受试者的分布变得更加对称和线性VEGF和时间之间的关系。模型参数和系数估计的基础上相应的限制极大似然值(被认为具有统计显著性)。接受者操作特征(ROC)曲线分析的动态范围暴露变量被用来识别阈值水平为risk-stratifying CAD患者给予最高的预测价值。Cox比例风险回归分析进行初选和结束点。分析在36个月的审查。使用SPSS进行了计算和R。
3所示。结果
3.1。在基线人口统计学和临床信息
患者显示动脉高血压和糖尿病患病率高于控制(见表1)。炎症的诊断标记,CRP、心脏功能障碍,和中位数水平以上病人改变了病人。这两个标记的循环水平超过参考价值,因此不同于水平测量控制个人(表1)。超过78%的登记病人花了至少一个处方药,而只有27%的对照组服用任何药物。
3.2。病人的血管造影在基线信息
血管造影和程序在ACS和non-ACS病人结果相似(表2)。多血管疾病的存在,左冠状动脉前降的病变,病变的长度,和他们的形态特征是相同的在ACS和non-ACS病人组。ACS患者显示出更高的复杂性疾病较高的语法分数值(56),而non-ACS病人显示持续低分数(范围值39;)。支架、DES或BMS类型定位在73名患者。
3.3。VEGF的变化超过1年
在血清VEGF浓度基线是CAD患者降低控制(表1)。ACS和non-ACS患者观察到间无显著差异(平均智商:ACS = 16.6, 9.0 -263 pg / mL;non-ACS = 18.2, 9.0 -295 pg / mL;)。值得注意的是,50%的ACS患者和43%的non-ACS患者VEGF浓度波形检测极限基线(9 pg / mL)。没有控制的VEGF浓度低于检出限。没有任何药物或风险因素的影响观察VEGF水平,考虑所有的病人或ACS和non-ACS组患者。同时,VEGF水平没有相关性和心脏或炎症标记物,也就是说,中位数水平以上病人和CRP。因此,CAD患者血清中VEGF浓度明显降低,但其水平没有临床表现的不同功能。
月和一年期干预后患者的评估。VEGF浓度显示积极的进化在84%的病人通过时间。纵向的变化在病人的血清VEGF浓度显著增加,月和保持相对稳定的一年期接近VEGF水平的控制(图1)。的交互类型的支架定位模型中VEGF的变化随着时间的推移显著影响VEGF的平均变化从基线到1年。数量的药物洗脱支架(DES)的位置是与降低VEGF的平均变化1年()。抵消这种趋势,病人携带金属裸支架(BMS)显示,VEGF增加更陡峭的平均变化1年()。
VEGF的模型随着时间的变化没有明显改变病人的临床表现的交互(ACS和non-ACS),风险因素,血管造影特点,和特定的生化指标,如c反应蛋白和中位数水平以上病人。类似的拦截和斜坡生产指示的缺乏影响预测变量对VEGF水平在基线和进化论。
3.4。后续评估
VEGF水平在入学相关的5年随访分析考虑重新接纳(单终点)和梅斯(复合终点)。表3总结了数据为病人考虑结束点和相应的平均时间的事件。19例(28%)出现权杖,平均10个月的时间的事件(智商:3-16)。降低VEGF浓度在入学相比明显与权杖患者患者VEGF高:9.0和88.6 pg / mL;。一直与这些结果ROC曲线分析表明截止40.8 pg / mL水平最大化锏预测值(曲线下的面积的0.664;79%的敏感性;56%的特异性;)。CAD组一分为二根据计算阈值水平。下层阶级的患者VEGF浓度显示权杖的风险增加,因为在图表示2(风险情节)。风险比由Cox回归为4.4 (95% CI, 1.4 - 13.3;)。患者VEGF的下层阶级也显示增加的风险重新接纳的主要终点(危险比为5.2;95%可信区间,1.1 - 24.1;)。
4所示。讨论
这项研究表明,在CAD患者的血清VEGF浓度要求PCI, nonacute或急性冠状动脉综合征,低于健康人没有CAD或任何CAD的历史。VEGF水平增加1月干预后虽然接近那些在控制测量的值。VEGF浓度< 40.8 pg / mL入学有关的风险增加权杖在5年随访分析。
涉及CAD患者的临床研究的文献综述表明,VEGF的报道增加循环可以是有益的或有害的。VEGF的变化CAD患者相对于个体的血清或血浆中没有增加的疾病不同水平(15,17)降低水平(16)或没有变化(13,22]。高VEGF水平与患者死于CAD (23)和ACS病人的预后最差(14]。相反这些研究,降低VEGF与心肌梗死有关历史和CAD严重程度(24]。
我们的数据与之前的研究表明,VEGF增加通过PCI后时间。这些研究也证明病人的时间差距的重要性评价VEGF的评估。据我们所知很少有研究VEGF水平在CAD患者PCI后纵向(17- - - - - -19]。没有以前的研究报道改变支架附着后一段。然而,一致的VEGF增加报道在ACS和non-ACS患者PCI后发现在我们的研究中。在一小群患者()与急性心肌梗塞VEGF增加只有重大干预稳定后7天到180天(17]。Banerjee等人研究了VEGF的变化在短时间内12 h PCI后,观察到更快的ACS患者VEGF增加non-ACS患者相比(18]。
在我们的研究中,独立的临床表现、风险因素、血管造影特点,有一个积极的VEGF水平增加的趋势从基线到1年,这是陡峭的月。但是,先前的药物摄入影响VEGF月而不是进化的速度值的基线。另外,药物洗脱支架附着后VEGF平均变化产生了负面影响PCI证明延迟达到控制值1,这对裸金属支架没有被观察到。降低VEGF水平也报道了non-ACS与他汀类药物治疗的患者(22)或西罗莫司洗脱支架归并后个月,但不是在裸金属支架的患者19]。减少缺血引发的治疗狭窄血管生成(25),这可能解释为增加VEGF水平(26]。这个问题是相关的考虑后内皮功能障碍药物洗脱支架附着与金属裸支架相比(27,28]。
许多观测表明,内皮细胞功能障碍是至关重要的是参与动脉粥样硬化的发病机制。因此,低浓度的可溶性VEGF水平的后果CAD患者必须在内皮功能障碍的讨论。而且最近的研究表明,VEGF在正常血管的作用机制和在病变血管是不同的。在配体层面,VEGF活动控制不仅通过自己的表达水平,而且通过各种蛋白质的表达可以绑定和隔离它(29日- - - - - -32]。有一些证据,VEGFR-1现有作为膜结合形式或可溶性形式(33),可以作为一个VEGF陷阱由于其糟糕的激酶活性和高亲和性VEGF,缓和的免费的VEGF激活VEGFR-2 [34),最关键受体介导的内皮细胞VEGF的影响(1,2]。事实上,超表达的可溶性VEGFR-1发现抑制磷酸化的VEGFR-2在特定网站在体外在胎盘preeclamptic女性(34]。同时,Di马可等人证明VEGFR-1过剩的等离子体的慢性肾功能衰竭患者与内皮功能障碍和心血管风险(35]。这些发现表明,可溶性VEGFR-1更可用在内皮功能障碍条件下隔离循环VEGF。这个假设是符合我们的发现降低VEGF水平在CAD患者基线和VEGF浓度较低(< 40.8 pg / mL)与再入院治疗和联合不良心脏事件的风险增加5年随访。还应该考虑到的绑定VEGF的可溶性VEGFR-1循环可能掩盖了VEGF抗原表位,阻碍通过ELISA抗原检测(36),在这项研究中使用的方法,在大多数发表的临床研究。这将支持VEGF水平低于检出限几乎50%的ACS和non-ACS患者在基线,在我们的研究中观察到。正常内皮功能恢复患者VEGF水平近似控制值,这可能反映了生理平衡自由与束缚VEGF的循环。
然而,这将是至关重要的研究VEGF可溶形式的相互作用在CAD患者的血液循环。这肯定会提高知识VEGF受体和配体之间的平衡在健康和疾病的理解它们的意义的时序控制信号输出。
5。结论
结论本研究表明,VEGF水平在CAD患者逐渐增加1年期间血管再生后达到的水平在控制。此外,VEGF水平的增加与减少的主要不良心血管事件发生5年。尽管数量有限的病人评估研究中,结果反映的积极作用,VEGF在PCI后内皮功能的改善。
利益冲突
作者声明没有潜在的利益冲突的研究,本文的作者,和/或出版。
确认
作者欣然承认的协助工作人员Servico de Cardiologia医院德圣玛尔塔,ibsen Pinheiro Rute女士协助实验室工作。研究财务由Fundacao para Ciencia e Tecnologia,图片/ IC / 82734/2007合同和SFRM /桶/ 6308/2009格兰特和联赛dos朋友做医院德圣玛尔塔。