参与良性前列腺增生的纤维母细胞生长因子受体基因在韩国的人口

文摘

纤维母细胞生长因子(fgf)及其受体(FGFRs)与前列腺生长,在良性前列腺增生(BPH)。在这项研究中,我们调查是否单核苷酸多态性(snp)FGFR基因(FGFR1和FGFR2)与良性前列腺增生和临床表型的相关人口韩国男人。我们四个外显子的snp基因分型FGFR1和FGFR2(rs13317FGFR1;rs755793、rs1047100 rs3135831FGFR2218年)使用直接测序BPH病人和213个对照组。的单核苷酸多态性FGFR1或FGFR2基因与良性前列腺增生有关。然而,根据临床表型显示rs1047100的分析FGFR2在良性前列腺增生与前列腺体积占主导地位的模型(GA / AA和GG,P= 0.010)。此外,一个重要的协会rs13317之间的观察FGFR1与国际前列腺症状评分(入侵)添加剂(TC与CC与TT,P= 0.0022)和主要模型(TC / CC和TT,P= 0.005)。等位基因频率分析还显示重大rs13317和入侵防御之间的联系(P= 0.005)。这些结果表明,FGFR基因可能与BPH的进展。

1。介绍

良性前列腺增生(BPH)是最常见的男性泌尿问题与衰老有关。四分之一的男性在50年代,60年代的三分之一,80岁以上的男性有前列腺肥大(半1]。良性前列腺增生的特点是前列腺间质增生,上皮细胞,它表现为尿流梗阻严重不适和疼痛。良性前列腺增生的发病机制并不完全理解;然而,最重要的风险因素发展的良性前列腺增生是雄激素水平和老化2]。生长因子及其受体,包括成员的纤维母细胞生长因子(FGF)家庭,胰岛素样生长因子(IGF)家庭,上皮生长因子(EGF)的家庭,和转化生长因子β(TGFB)调节前列腺基质和上皮细胞的生长,还参与良性前列腺增生的发病机理3- - - - - -5]。

遗传策略已经使用在过去的几十年中调查前列腺肥大。特别是,研究表明,生长因子及其受体基因的多态性与前列腺肥大有关。的确,以前的研究已经报道,10密码子多态性TGFB1与良性前列腺增生在日本的发展6)和伊朗人口(7),这表明TGF通路的重要性在前列腺疾病的发展。马伦et al。8)公布重大协会10密码子多态性TGFB1治疗前列腺肥大,一个协会CA-repeat polymorphismin表皮生长因子受体与国际前列腺症状评分(入侵)在良性前列腺增生。此外,19-allele的CA-repeat多态性IGF1似乎增加良性前列腺增生的风险基因剂量效应在日本人口(9]。然而,尽管普遍共识的生长因子参与前列腺增长,试图解决生长因子基因多态性在BPH患者是有限的。

fgf参与多个生物过程如分化、能动性,和扩散以及调节细胞反应通过激活一个四口之家受体酪氨酸激酶,通过FGFR4 (FGFR110]。FGFRs存在于各种器官。在人类前列腺,FGFR1-3大量表达于前列腺间质和/或上皮细胞(11- - - - - -14],FGFR4相对较低表达在上皮细胞(15]。在前列腺癌、前列腺器官发生FGFRs发挥重要作用,扰动FGFR表达已经强有力地与前列腺疾病(11]。先前的研究已经报道,过度FGFRs在BPH的发展很重要的16- - - - - -18]。事实上,观察FGFR1在BPH患者的基质增加相比,从正常的前列腺16,17),并增加FGFR2表达已经检测到在BPH (18]。此外,虽然没有研究报道的变化表达FGFR4在BPH,遗传研究表明一个重要的关联FGFR4多态性和BPH日本人口19]。根据这些研究结果,我们推测FGFRs可能参与良性前列腺增生的发病机理。在这项研究中,我们调查了遗传BPH和之间的联系FGFR基因(FGFR1和FGFR2)在韩国BPH患者通过分析单核苷酸多态性(snp)FGFR基因。

2。方法

2.1。主题

共有233名男性前列腺肥大患者(平均年龄±标准差,65.77±9.46岁)和213名男性对照组(平均年龄61.89±8.26岁)被录取。庆熙大学的所有例BPH患者医院2002年1月至2008年12月,在所有的病人,使用入侵下尿路症状量化。尿流率测定进行了测量尿流率峰值对所有的病人。血清前列腺特异性抗原(PSA)水平测定在BPH患者。患者血清PSA水平超过4 ng / mL接受transrectal超声引导下的前列腺活检排除前列腺癌。使用transrectal超声前列腺大小进行评估。前列腺癌患者,神经源性膀胱,尿道感染,不受控制的糖尿病或心血管疾病被排除在外。良性前列腺增生患者的临床特点进行了总结表1。确定的多态性之间的关系FGFR和临床表型的基因,BPH患者分为子组根据前列腺体积(< 30毫升或≥30毫升),PSA水平(< 1.5或≥1.5 ng / mL),入侵防御(< 20或≥20)(< 10或≥10毫升/秒)(20.,21]。

正常健康对照组是从男性招募参观医院常规健康检查。所有健康的对照组接受PSA筛查和正常水平(< 4.0 ng / mL)。他们没有良性前列腺增生的临床证据,神经性膀胱功能障碍、尿路感染、糖尿病、心血管疾病、或者其他严重的疾病。

书面知情同意了所有的病人和对照组临床资料和样品的使用,包括从外周血中提取的DNA。机构审查委员会批准庆熙大学医学中心的协议。

2.2。SNP基因分型结果选择和

位于外显子的snp[5′非翻译区(UTR),编码区,和3′UTR)FGFR1和FGFR2基因选择的国家生物技术信息中心SNP数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/137年,构建)。我们排除了单核苷酸多态性基因型频率没有数据,而这些与未成年人等位基因频率(加)< 0.05在中国和日本的人口。最后,我们选择了四个snp rs13317 (T / C, 3′UTR)FGFR1;rs755793 (Met186Thr) rs1047100 (Val232Val)和rs3135831 (C / T, 3′UTR)FGFR2]。DNA分离外周血样本使用DNA隔离包血液(美国在罗氏公司)。SNP基因分型是由直接使用特定引物测序rs13317(意义:5′-CCAACTTAGTGAAACCCCATCT-3′;反义:5′-CCCAACAAATACAGTCTGGTCA-3′), rs755793(意义:5′-TACTCATGGAGGGGAAGCTG-3′;反义:5′-CTGACATGGGCAATTGTGAC-3′), rs1047100(意义:5′-CATACCTTTCTTGCCTCCTTCA-3′;反义:5′-CAGAAGCAGCCTTGTAAAATGA-3′)和rs3135831(意义:5′-TGTATTTCCCAAACCTCTGTCC-3′;反义:5′-CACTGTCAAGGCTATAAACTGC-3′)。PCR产物测序使用ABI棱镜3730 xl分析仪(PE应用生物系统公司,福斯特城、钙、美国)。序列数据分析使用SeqManII软件(WI DNASTAR Inc .,麦迪逊,美国)。

2.3。统计分析

SNPStats (http://bioinfo.iconcologia.net/index.php)和SPSS 18.0软件(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)被用来分析遗传数据并确定哈迪温伯格平衡(HWE)。单核苷酸多态性之间的关联和良性前列腺增生,以及单核苷酸多态性之间的任何关联和BPH组,估计通过计算优势比(ORs)和95%置信区间(CIs)和逻辑回归分析,控制covariable年龄。在每个SNP的逻辑回归分析,模型假设添加剂继承(一个小的风险增加r-fold科目等位基因与两个小等位基因和2 r-fold科目),显性遗传(对象与一个或两个小疾病等位基因有相同的相对风险),或隐性遗传(主题和两个小等位基因在疾病的风险增加)。为了避免由于多重比较发现机会,Bonferroni调整应用通过降低重要性水平/ 4的4个snp。

3所示。结果

所有的单核苷酸多态性分析研究多态,单核苷酸多态性的基因型分布在HWE ()。基因型分布及等位基因频率的差异之间的四个snp BPH和控制进行了分析。如表所示2,rs1047100 FGFR2添加剂与良性前列腺增生(GA和AA和GG;= 1.92,95% CI = 1.07 - -3.43)和占主导地位的模型(GA / AA和GG;= 1.89,95% CI = 1.04 - -3.45)。等位基因频率分析还显示rs1047100与良性前列腺增生(= 1.85,95% CI = 1.06 - -3.23)。然而,统计学意义Bonferroni调整后仍没有。

我们进一步分析了单核苷酸多态性之间的关系和良性前列腺增生的临床表型(前列腺体积,PSA水平、入侵防御、和)。根据小型或大型分析前列腺体积(< 30或≥30毫升),我们发现rs1047100FGFR2添加剂与前列腺体积显著相关(GA和AA和GG;= 0.43,95% CI = 0.21 - -0.87)和占主导地位的模型(GA / AA和GG;= 0.38,95% CI = 0.18(表-0.81)3)。然而,统计学意义只是保持Bonferroni调整后的主导模式。包含一个等位基因的基因型频率较低的良性前列腺增生患者前列腺体积大(GA = 9.6%, AA = 0.8%),相比小前列腺体积(GA = 21.5%, AA = 0.9%)。尽管等位基因频率分析还表明,rs1047100与前列腺体积(= 0.45,95% CI -0.89 = 0.23),这个结果Bonferroni调整后不显著。

我们还发现rs13317之间的显著联系FGFR1根据低或高和入侵防御分析入侵防御(< 20或≥20)。如表所示4,rs13317FGFR1与入侵防御添加剂(TC与CC与TT,= 0.50,95% CI = 0.32 - -0.79)和占主导地位的模型(TC / CC和TT,= 0.43,95% CI = 0.23 - -0.78)。等位基因频率分析还表明,rs13317FGFR1与入侵防御(= 0.55,95% CI = 0.36 - -0.84)。特别是,C等位基因的频率下降在BPH患者高入侵防御(30.3%)相比,入侵防御较低(44.2%)。这些结果Bonferroni调整后仍然显著。

在分析根据其他临床表型(PSA水平和),我们无法找到任何协会的多态性FGFR基因(数据未显示)。

4所示。讨论

我们检查了协会的多态性FGFR1和FGFR2与BPH及其临床表型在韩国的人口。没有检测的多态性之间重要的协会FGFR1和FGFR2和良性前列腺增生。然而,根据临床表型的分析,我们发现rs1047100之间的关联FGFR2和前列腺体积和rs13317之间FGFR1和入侵防御。

良性前列腺增生是一种进步的疾病中发现许多男人,和许多因素,包括雄激素水平和老化,已经与良性前列腺增生的风险进展(22- - - - - -24]。前列腺体积是最广泛研究的风险因素BPH进展(25,26]。事实上,据报道,男性前列腺体积≥30毫升更有可能遭受严重的症状(增加3.5倍),降低流速(增加2.5倍)与急性尿潴留(3 - 4倍增加),而男性前列腺体积< 30毫升(27]。减少尿流,增加了入侵防御,增加前列腺肥大的PSA还建议,预测发展(28]。临床研究表明,男性前列腺体积≥31 mL, PSA≥1.6 ng / mL,或< 10.6毫升/秒的基线风险显著增加整体良性前列腺增生的临床进展(29日]。尽管入侵防御和PSA是简单的良性前列腺增生诊断因素用于初级保健设置,先前的研究显示高相关性前列腺肥大诊断通过简单的测试(医学历史、入侵防御、直肠指诊(DRE)和PSA)和诊断的一个完整的电池的测试包括超声评估残留和前列腺体积,和尿流率测定30.]。因此,这些因素也可能是有用的BPH进展的预测因子。在我们的研究中,虽然多态性FGFR1和FGFR2PSA水平或不相关在良性前列腺增生患者,rs1047100FGFR2和rs13317FGFR1分别与前列腺体积和入侵防御。这些结果表明,多态性FGFR1和FGFR2可能与BPH的严重程度和涉及发展而不是良性前列腺增生的发病率。特别是,我们发现包含微小等位基因的基因型频率,rs1047100的FGFR2低在良性前列腺增生患者前列腺体积比大与小前列腺体积。此外,较小的等位基因的频率,C, rs13317的FGFR1良性前列腺增生患者明显减少入侵防御高。这些发现表明,基因型患者包含rs1047100或C等位基因的一个等位基因rs13317可能受严重的前列腺肥大。

以前的研究报道,FGFRs在正常前列腺中表达的丰富11- - - - - -14),FGFR1的表达和FGFR2高架在BPH患者的前列腺16- - - - - -18]。据我们所知,没有报告表明FGFR1即FGFR2表达的调节或根据rs1047100和rs13317等位基因的表达下调。然而,rs13317可能参与调节表达式考虑到它位于3′UTR修改mRNA的稳定和运输以及翻译效率(31日snp是众所周知的,以增加效率的3′末端处理(32]。此外,尽管rs1047100同义SNP,但最近的研究报道,同义SNP发挥重要作用的蛋白质的活动和特异性不影响氨基酸序列(33,34]。因此,我们假定FGFR1在BPH和FGFR2可能过表达,但FGFR1的表达和FGFR2可能相对较低,在良性前列腺增生患者基因型包含rs1047100或C等位基因的一个等位基因rs13317相比BPH患者没有这些。此外,先前的研究表明,rs13317FGFR1在伤口愈合过程中发挥作用,是一个积极的骨骼形成的监管机构(35),与延迟骨折后骨愈合,特别是,rs13317的C等位基因的频率FGFR1是增加骨延迟愈合患者相比,那些平凡的治疗(36]。然而,在这个研究中,没有观察到显著的关联FGF多态性和延迟骨折愈合36]。因此,他们建议特定受体变化的可能性,尽管fgf功能,可能参与引发骨折愈合过程中病理过程(36]。由于这份报告,我们也假定rs13317 FGFR1的活动可能造成的影响。因此,FGFR1活动可能会相对减少BPH患者rs13317 C等位基因,导致低和缓慢发展的良性前列腺增生。还需要进一步的研究来确定FGFR1和FGFR2多态性影响其表达在BPH进展和/或活动。

我们研究的主要限制是用于小样本大小在BPH组比较。然而,这是第一个基因单核苷酸多态性之间的关系研究FGFR1和FGFR2和良性前列腺增生。我们的结果显示之间的关联FGFR1和FGFR2和良性前列腺增生的临床表型。与一个更大的样本大小需要进一步的研究来验证我们的结果。

5。结论

总之,我们发现的多态性FGFR1和FGFR2没有与良性前列腺增生有关。然而,临床分析表明FGFR2多态性与前列腺体积和相关FGFR1多态性与BPH患者的入侵。这些结果表明,FGFR1和FGFR2可能与良性前列腺增生严重程度和进展。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

承认

这项工作是支持格兰特于2013年在庆熙大学(khu - 20130169)。

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