超灵敏心肌肌钙蛋白I检测在中高危手术患者中的临床应用

摘要

背景．据报道，心肌肌钙蛋白水平增加了检测心血管并发症的价值，在非心脏手术。敏感的心肌肌钙蛋白I (cTnI)检测可以提供更准确的预后信息。方法．本研究前瞻性地纳入142例至少有一个修订心脏危险指数危险因素的患者，这些患者接受了非心脏手术。术后测量cTnI水平。评估了短期心脏预后预测指标。结果．47例患者出现cTnI升高，其中14例诊断为心肌梗死(MI)。30 d后，16例患者发生严重心脏不良事件(MACE)。排除最终诊断为心肌梗死的患者，cTnI升高的预测因素包括透析、心衰史、手术大出血和术前和术后n端b型利钠肽(NT-proBNP)水平升高。最大的cTnI值显示了最高的敏感性(94%)、特异性(75%)和总体准确性(AUC 0.89;95% CI 0.80-0.98)。术后cTnI峰值水平(OR 9.4;95% CI 2.3-39.2)，术前NT-proBNP水平≥917 pg/mL (OR 3.47;95% CI 1.05-11.6)为MACE的独立危险因素。结论．cTnI被证明是心脏预后的独立预后因素，应作为围手术期风险评估的一个组成部分。

1.介绍

近年来，许多高危患者接受了重大的非心脏手术，并发生了心脏不良事件。有冠状动脉疾病风险的患者中，有高达40%的患者发生围手术期心肌缺血，但在临床上通常不发生心肌缺血，因此很难发现[1.–3.]。更重要的是，它是5.6%的高危冠状动脉疾病患者普遍发生的长期不良事件的主要相关因素[4.,5.]。

近年来，已经制定并调整了一些术前风险分层评分[4.,6.–8.]。然而，这些评分的预后准确性是有限的，因为只有患者病史和术前临床状态被认为是预测短期发病率和死亡率或确定需要更详细心脏检查的患者。病人的结果不仅取决于术前的发现或手术的类型，而且还取决于围手术期的事件。

据报道，围手术期肌钙蛋白升高对心血管并发症的检测具有额外的诊断价值[9–18]几项研究表明，术后监测心肌酶可能有助于确定相当比例的无症状围手术期心肌梗死，但大多数患者仅限于血管手术或患有冠状动脉疾病。此外，使用不同准确度和临界点的不同肌钙蛋白测定的研究表明，似乎存在相互矛盾的不良结果和较大的置信区间。

新一代肌钙蛋白测定具有高度敏感性，在检测早期轻微心肌缺血时更准确，并对急性冠脉综合征患者的预后有影响[19–21，稳定的冠状动脉疾病，[22]及心力衰竭[23]。敏感的肌钙蛋白测定方法尚未在围手术期得到充分评价。

本研究旨在评估敏感的心肌肌钙蛋白I (cTnI)检测在中高危非心脏手术患者围手术期的预后价值，并确定肌钙蛋白升高的预测因子。

2.方法

2.1。病人的选择

经机构伦理审查委员会批准后，所有计划接受选择性非心脏手术的患者均接受了本前瞻性观察性研究的资格筛选。在参与本研究之前，所有患者均提供了书面知情同意书，且研究方案符合1975年《生命科学宣言》的伦理指南符合纳入研究条件的患者包括：≥45岁，手术前至少1天住院，至少有1个修订的心脏风险指数风险因素（缺血性心脏病、心力衰竭、中风或短暂性脑缺血发作、胰岛素依赖型糖尿病或肾功能不全的病史或存在）（血清肌酐水平≥ 2. mg/dL或接受肾脏替代治疗的患者），并正在接受美国心脏病学会/美国心脏协会定义的中高危手术[24]。在2010年6月至2011年2月期间，共有155名患者被纳入研究。10例患者(6.5%)入组后取消手术，3例患者因术后血样丢失被排除。未行手术的13例患者与纳入研究的142例患者的临床特征无统计学差异。

根据以往的研究[4.,5.，该队列的样本量是基于6%的合并主要血管事件(血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性心脏骤停)的预期发生率计算的。假设术后肌钙蛋白升高的危险比为4.0，统计功率为80%，误差为5%，预计纳入约142例患者[11]。

2．2.数据收集

向所有患者发放标准化问卷。收集有关人口统计学特征和详细病史的数据。所有患者按照Goldman 's Specific Activity Scale进行心血管疾病功能分类[25]，经修订的心脏风险指数[4.以及美国麻醉师协会的课程。后者是在医疗记录中由麻醉师进行的结构化评估中获得的。

2.3。生化标记物的测定

采集血样，取血清，离心10分钟。检测cTnI水平后，将血清冷冻并在−80°C下等量保存。n端b型利钠肽前体(NT-proBNP)在完成研究的活性包含期后进行测量和分析。在术后第1天和第2天，当临床表现为心肌缺血或手术并发症的体征和症状时，评估cTnI。Siemens cTnI-Ultra检测采用ADVIA Centaur免疫分析系统(Siemens)进行，检出限为0.006μg/L，第99个百分位分界点为0.04μg/L，0.03时的变异系数<10% μg/L，由制造商指定。NT-proBNP分析使用罗氏Elecsys 2010(罗氏诊断公司，Mannheim，德国)。测定血清NT-proBNP(电化学发光夹心免疫分析法，Elecsys ProBNP;罗氏诊断;敏感性:5 pg/mL，术中和术间方差系数<3%)。

2.4.围手术期管理

对cTnI≥0.04的患者进行术后连续12导联心电图记录μg/L或根据临床需要。标准二维m型多普勒超声心动图(Envisor C, iE33;Philips Medical Systems, Andover, EUA, Vivid 3或Vivid 7;在cTnI≥0.04的病例中，由心脏病专家进行手术μg/L和非诊断性心电图。然而，2例早期出院患者未进行超声心动图检查。

2．5．跟踪和结果

住院期间，采用研究方案和患者记录进行数据收集和记录。监测患者的住院结果直到出院。一名独立研究者，不知道肌钙蛋白的结果，通过电话监测患者指标手术后30天内心脏事件的发生情况。事件由一名没有参与数据收集的独立高级研究员验证。

主要结果是术后30天内血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性心脏骤停的综合终点。在指数手术后再次住院或死亡的病例中，回顾医院图表和死亡证明。此外，还记录了非心脏病死亡的信息。血管并发症由研究医生记录，并由两名独立研究人员验证。

血管死亡的定义是由于心肌梗死、中风、心律失常、心力衰竭或大血管血管事件造成的死亡。非致死性心脏骤停被定义为导致心肺复苏成功开始的心肺事件。当cTnI≥0.04时，诊断为非致死性心肌梗死μg/L，临床体征、症状或心电图表现(至少2个相邻导联出现新的Q波或ST-T波改变)提示急性心肌缺血。

次要结局是死亡、非致死性卒中、充血性心力衰竭、房颤和急性冠状动脉血管重建术的综合终点。中风被定义为一种新的血管性神经系统缺陷，症状持续超过24小时。诊断充血性心力衰竭需要下列条件中≥1项:出现肺水肿的症状或体征，有左心室衰竭的迹象，或胸部x线检查发现异常。伴有血流动力学障碍的心房颤动。急性冠状动脉血管重建术是指由于药物治疗难以克服的持续性心肌缺血和血流动力学障碍而导致的急性经皮冠状动脉介入或搭桥手术。大出血的定义是任何需要输血的出血。

2.6.统计分析

结果显示为平均值±标准差、中位数和四分位范围(25 - 75百分位)，或绝对和相对频率(视情况而定)。构建受试者工作特征(ROC)曲线以评估cTnI的主要结果和总死亡率的诊断准确性。通过ROC曲线得出术前和术后NT-proBNP的最佳临界值。计算敏感性、特异性和预测值。Kaplan-Meier分析用于评估无事件生存。事件-时间曲线按第99个百分位截断点0.04分为2条曲线μg/L，采用对数秩检验对曲线进行比较。有和没有事件的患者之间的单变量比较采用卡方检验、Fisher精确检验、Mann-Whitney检验U测试，或学生t-进行多元逻辑回归分析以确定与心脏并发症相关的独立因素P在单变量分析中<0.20或具有临床相关性的值被纳入多变量模型。显著性水平设为双尾P值< 0.05。使用SPSS 18.0 for Windows (SPSS Inc.， Chicago, IL)进行统计分析。

3.结果

所有142例患者的基线特征见表1.，围手术期变量见表2.. 中位随访期间16例(11.3%)发生重大心脏事件。47例(33.1%)患者cTnI升高(≥0.04)μg/L)。47例患者中14例完全诊断为急性心肌梗死，7例完全无症状。发生术后原发心血管事件的患者中位cTnI水平高于无事件患者:0.049 vs 0.017μg/L(术后第1天cTnI))， 0.192 vs 0.018μg/L用于术后第2天的cTnI (）.数字1.Kaplan-Meier曲线显示，cTnI患者的原发性无事件生存期和总生存期峰值分别小于和大于0.04μ总重。

采用ROC曲线评估围手术期cTnI与原发性心血管事件的相关性(图)2.）.主要事件的曲线下面积(AUC)为0.75 (95% CI 0.64-0.87;)，敏感性为56.3%，特异性为80%，阳性预测值为26.5%，阴性预测值为93.5%。术后第2天，AUC为0.87 (95% CI 0.76-0.98;)，敏感性为86.7%，特异性为78%，阳性预测值为32.5%，阴性预测值为98%。联合cTnI峰值具有最佳的联合敏感性(94%)、特异性(75%)、阳性预测值(32%)和阴性预测值(99%)(AUC 0.89;95%可信区间0.80 - -0.98;）.roc得出的术前和术后NT-proBNP的最佳临界值分别为917 pg/mL和2962 pg/mL。第一次和第二次测量之间cTnI水平的变化与不良心脏事件相关(）.所有主要结果的患者cTnI水平的相对变化均大于30%。

表1列出了术后cTnI升高的预测因素，不包括心肌梗死患者3..透析患者（OR 3.38；95%可信区间1.01–10.5）或心力衰竭患者（OR 3.0；95%可信区间1.15–7.84）、术后大出血患者（OR 3.38；95%可信区间1.01–10.5）、术前NT-proBNP水平≥917 pg/mL（或3.65；95%可信区间1.56–8.55），或术后NT-proBNP水平≥2962 pg/mL（或3.63；95%可信区间1.51–8.72）更有可能在术后升高cTnI值。

28例患者(19.7%)出现次要结果。具体数据见表4.在单变量分析中，既往冠状动脉血运重建、外周动脉疾病、术后大出血、功能能力、术前和术后NT-proBNP、血管手术和术后cTnI水平与原发性心脏事件显著相关（表1）1.和2.）.在一个根据修订心脏风险指数、既往冠状动脉重建、术前-受体阻断剂使用、血管手术和术前-术后NT-proBNP调整的模型中，原发性心脏事件的独立预测因素是术后峰值cTnI水平(OR 9.4;95%可信区间2.26 - -39.18;)，术前NT-proBNP水平≥917 pg/mL (OR 3.47;95%可信区间1.05 - -11.55;）.

患者术前NT-proBNP水平≥917 pg/mL，术后cTnI峰值≥0.04μ与没有心脏生物标志物升高的患者无事件相比，g/L有36%的主要心血管结局()(图3.）.

4.讨论

围手术期cTnI的增加被发现对短期主要心血管事件具有高度的预测作用，并为仅考虑术前信息的先前风险评分提供了更多的预后信息。此外，术后cTnI是总死亡率的预测因子(OR 4.48;95%可信区间1.07 - -18.82)。

这项研究的结果与其他评估肌钙蛋白T或肌钙蛋白I常规商业测定的结果一致，并证明这些标志物是主要心血管结果的独立预后因素[10–17]。大多数以前的研究已经发现肌钙蛋白升高和心血管结果之间有很强的联系，在选择的高危心血管患者中进行了血管手术。

无症状的术后肌钙蛋白升高是一种常见事件，在本研究中被诊断为心肌梗死的患者中，有相当大比例的患者表现为无症状缺血，这只是通过积极监测心脏指标检测到的。围手术期缺血与死亡率之间的密切联系已得到证实[1.,11,26]最近的一项荟萃分析表明，在血管手术后30天，孤立的术后肌钙蛋白渗漏（肌钙蛋白升高低于围手术期心肌梗死的诊断阈值，无症状或缺血性心电图改变或超声心动图体征）强烈预测全因死亡率（或5.03；95%可信区间2.88–8.79）[27]。Levy等人也证明，尽管观察到的相关性存在显著的异质性[28，非心脏手术后肌钙蛋白升高是长期死亡率的独立预测因素(OR 3.4;95%可信区间2.2 - -5.2)。

最近，VISION研究人员在一项前瞻性的国际队列研究中，对15133例接受非心脏手术的患者进行了研究，结果表明，术后头3天肌钙蛋白T的峰值与30天死亡率显著相关，并显示出剂量反应关系[29]。

技术进步使制造商能够提供完全自动化的心肌肌钙蛋白检测，满足国际临床化学和检验医学联合会提出的建议[30.，与以前的测定方法相比，灵敏度更高，在检测下限上的精密度更高。在正常参考人群中，这些检测方法的检测下限(低于99百分位)。Reichlin等研究表明，在胸痛发作后3小时内测量患者敏感的cTnI水平，可以更准确地检测心肌梗死[20.]。此外，Omland等人发现，与那些传统上用于怀疑心肌梗死患者的检测相比，敏感检测具有更好的诊断性能。肌钙蛋白水平似乎也是稳定性冠状动脉疾病患者心血管死亡率的独立预测因子[22]。

Kavsak等对325例接受非心脏手术的成人进行了术前和术后高灵敏度肌钙蛋白T测量。45%的患者术后肌钙蛋白T高敏感水平≥14 ng/L [31]。在最近的一项研究中，Alcock等人确定了352例使用高敏感性肌钙蛋白T进行选择性重大非心脏手术的高心血管风险患者心肌坏死的发生率和预测因子。22%的患者术后发生心肌坏死，尽管大多数事件在临床上未被发现。高敏感性肌钙蛋白T基线升高的预测因子包括年龄、男性、需要胰岛素治疗的糖尿病和慢性肾脏疾病[32]。

在我们的研究之前，对于接受非心脏手术的患者的心血管不良后果，敏感性cTnI检测的预后价值尚未得到充分评估。这项研究表明肌钙蛋白峰值≥0.04 μ术后第1天或第2天的g/L对预测30天不良心血管结局具有最佳的敏感性（94%）和特异性（75%）以及较高的阴性预测值（99%）。

围手术期心肌梗死的诊断是一项挑战，因为患者往往没有心肌梗死相关的典型症状或心电图改变。然而，在术后护理中肌钙蛋白的常规测量并不是一个标准的做法。在使用敏感化验时，有理由担心假阳性结果，可能导致不必要的化验或治疗干预。一些策略可以用来提高肌钙蛋白在术后应用的临床价值。首先，连续测量似乎比单一值更可靠。类似于1型心肌梗死患者[19]这项研究表明，围手术期敏感性肌钙蛋白i水平>30%的变化改善了诊断和预后信息。其次，已知缺血性心脏病以外的临床情况与肌钙蛋白水平升高相关[33]。

我们的研究表明心力衰竭、透析肾功能不全、术中大出血、术前和术后NT-proBNP是排除心肌梗死患者术后cTnI升高的预测因子。有这些临床症状的患者容易发生心肌损伤，这是在没有临床、心电图和超声心动图异常的情况下肌钙蛋白升高的一种机制。因此，特别是在低cTnI浓度下，在将肌钙蛋白升高归类为心肌梗死之前，应仔细遵循肌钙蛋白浓度升高和降低的标准[34]。

NT-proBNP和cTnI升高之间的相关性不是一个新发现，尽管其机制尚不完全清楚[35]最近的一项荟萃分析表明，BNP水平升高可以识别标准无创性应激试验检测到的诱导性心肌缺血，即使在没有心室功能障碍的患者中也是如此[36]。在一项涉及133名患者的研究中，Bolliger等人证明了在大血管手术后1年内心脏生物标志物的增加与主要心脏事件之间的相关性。当综合考虑作为一个单一变量时，术前BNP浓度和术后cTnI测量的预后价值表明，与术前BNP值正常的患者相比，随后发生主要不良心脏事件(包括死亡率)的风险要高出20倍以上。无论术后cTnI升高[37]。我们假设BNP值和肌钙蛋白反映了应激条件下的心肌损伤，目前传统方法无法识别。

本研究需要注意一些方法学方面的考虑。研究的患者数量相对较少。虽然可以确定无心肌梗死患者术后cTnI升高的临床预测因子，但本研究不能确定这些患者肌钙蛋白升高是否可视为假阳性结果。此外，在研究人群中，术前cTnI未被测量。这些结果不能应用于低风险或接受小手术的患者，因为只评估了冠状动脉疾病的中高危患者。

5.结论

敏感的cTnI检测方法可用于检测中高危非心脏手术患者术后轻微心肌损伤。术后cTnI升高可确定患者发生心血管事件的高风险，并预测短期总死亡率。心衰、透析肾功能不全、术中大出血、术前和术后NT-proBNP水平与cTnI升高相关。因此，cTnI测量应该被认为是该人群围手术期风险评估的一个组成部分。

利益冲突

所有作者声明，本论文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者对Joíza Camargo M.D, S.D教授的生化协助表示感谢。此外，作者感谢格兰德南联邦大学和西门子的财政援助。

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