哮喘与2型糖尿病的关系:机制及对哮喘控制的影响-文献综述

摘要

本研究旨在分析成人哮喘与2型糖尿病(T2DM)之间关联的科学成果，解释这种关联的机制，及其对哮喘控制的影响。对MEDLINE/PUBMED、BVS、CINAHL、Cochrane Library和Web of Science数据库检索的科学文章进行了文献综述，考虑了2009年1月至2019年12月的出版物，使用以下描述词:“哮喘”、“2型糖尿病”、“成人”和“联合”。在发现的962篇文章中，有18篇因为符合资格标准而被纳入。提示哮喘和T2DM之间的关联是由低级别全身炎症(7篇文章)或使用皮质类固醇(7篇文章)引起的。值得注意的是，关于这种联系对控制哮喘的后果的科学成果有限(5篇文章)。结论:哮喘和2型糖尿病是两种常见的患病率不断增加的慢性疾病，且常在同一患者中并存。这表明，这种共存加重了哮喘的控制。因此，该研究可能支持公共政策和临床卫生实践，重视与哮喘(如2型糖尿病)相关的共病方法，以最大限度地减少额外的健康风险，降低生活质量。

1.介绍

哮喘是一种异质性疾病，其特征是慢性炎症和气道高反应性[1］．2型糖尿病（T2DM）是一种多因素疾病，主要是胰岛素敏感性降低以及胰岛素分泌和慢性炎症的缺陷[2］．

哮喘作为一种原发性肺部疾病的概念已被讨论[3.]但研究表明，哮喘与障碍睡眠呼吸暂停综合征（OSAs）的肺外血管性有关[4]及肥胖等全身性疾病[5]、糖尿病(DM) [6]和代谢综合征（SM）[7］．

哮喘、肥胖和2型糖尿病是非常常见的慢性疾病[5，8］．目前，估计显示全世界有3.39亿哮喘患者、4.63亿糖尿病患者和6.5亿肥胖患者[8- - - - - -10.］．在巴西，数据显示哮喘的6.4％的哮喘，9.4％，DM的一般性患病率为9.8％，成年人肥胖症[9，11.，12.]，造成与发病率和相当高的死亡率相关的经济负担[1，9］．这些慢性病在发展中国家的发病率正在迅速上升，可能是生活方式西方化的结果[9，13.］．

肥胖似乎是协会哮喘和T2DM的重要贡献者，但与那些三个慢性病的机制都很明显[3.，5］．哮喘可以用肥胖协同互动，增加炎症细胞因子的循环水平，导致胰岛素抵抗和T2DM的风险增加[14.］．然而，无论体重指数（BMI）如何，哮喘都与女性T2DM的风险增加有关，表明慢性炎症有助于糖尿病的发病机制[15.］．肥胖在哮喘和2型糖尿病发病途径中的作用有待进一步研究[16.，17.］．

共病是哮喘管理和预后的重要因素，因为它们与疾病控制不充分、更多地使用卫生保健和较差的生活质量有关[18.］．研究表明，在具有哮喘的个体中，诸如T2DM的雌性的存在性比在没有哮喘的对照中更常见[6，14.，15.，18.，19.]并且可能与哮喘的更糟糕的结果有关，有助于更大地利用健康资源和更糟糕的生活质量[18.，20.，21.］．

哮喘和慢性疾病关联中涉及的可能机制尚不熟悉，但已经讨论了一些假设。最近的研究表明，几个因素可以解释这种关联，例如低级全身炎症[14.，15.]，遗传胸肉[22.氧化应激[14.，以及使用皮质类固醇[23.- - - - - -25.］．值得注意的是，通过哮喘表型可以改变或加重哮喘患者中T2DM风险增加的各种合理机制[14.］．

考虑到这些方面，本研究旨在分析哮喘与2型糖尿病之间的关联、解释这种关联的机制及其对哮喘控制的影响的科学成果。这个主题是相关的,因为它可能导致公共政策的发展和临床实践,保证改善照顾患有哮喘和2型糖尿病等慢性病共存,针对综合方法在所有医疗保健水平,这些个体,以及更好的生活质量和降低成本。

2.方法

这是一篇研究哮喘和2型糖尿病相关性的观察性和干预性研究的文献综述。使用电子数据库医学文献分析与检索系统在线(MEDLINE/PUBMED)、虚拟健康图书馆(VHL)、护理与相关健康文献累积索引(CINAHL)、Cochrane图书馆和Web of Science进行文章检索。我们还对文章、综述和其他文献的参考列表进行了手动筛选，以确定可能符合审查条件的其他研究。这篇文章的语言没有限制。

在分析了健康科学描述符(DECS)和医学主题标题(MESH)中确定的术语后，确定了以下描述符:哮喘(asma)、2型糖尿病(糖尿病2),成人(amertoro.）和协会（Associação.)．为了设计搜索字符串，使用“AND”布尔型连接器来组合搜索术语，即(i)哮喘和2型糖尿病(asma和糖尿病2）;（ii）哮喘和糖尿病型2和成人（asma和糖尿病2和amertoro.）;(iii)哮喘和2型糖尿病与成人及相关(asma和糖尿病2和amertoro.和Associação.)．

由两位作者进行所选文章的审查：A1和A2。A1从在线数据库中收集数据，A2审查了它们。A1和A2根据预先确定的标准讨论了信息的同质性的结果。除了复制文章之后，读取和完全分析符合符合包含和排除标准的文章。纳入原始文章，有成年人参与者，并于2009年1月至2019年8月出版，考虑到，在此期间，协会哮喘和T2DM开始引起科学界的兴趣，因为它是两种慢性之间的伴随一般人群中普遍存在的条件和大量流行病学影响。在体内动物研究中，体外/前体内调查，审查研究，荟萃分析，论文，会议摘要，给编辑的信件以及不可用的全文被排除在外。

如果在本文讨论的主题上出现分歧，还会有第三位作者(A3)参与。对最终版本的讨论和结果也进行了分析和回顾。哮喘和T2DM之间的关联被定义为主要结果，次要结果是:解释哮喘和T2DM之间的关联的机制以及这种关联对哮喘和T2DM控制的影响。

本研究的评估和结构遵循了系统评价和荟萃分析的首选报告项目的标准（PRISMA）[26.］．需要注意的是，PRISMA涉及到meta分析的项目(12-16和19-23)并未使用，因为这是文献综述。

结果

数据库共识别出956篇文章，其中6篇来自入选文章的参考文献，符合纳入标准。在排除重复和阅读标题和摘要后，有94篇文章可能符合条件，并被选中进行全文阅读。排除了76篇文章，根据资格标准共选择了18篇文章(图)1)．该流程图展示了根据PRISMA的项目选择研究的过程[26.］．

所有入选的18篇文章都描述了哮喘和2型糖尿病之间的关联。7项研究主张低级别全身炎症是哮喘和2型糖尿病相关的机制[14.- - - - - -16.，19.，28.，30.- - - - - -31， 7研究了使用药物作为哮喘与DM2相关的因素[19.，23.，27.，32- - - - - -34]， 5项研究探讨了哮喘和T2DM对哮喘控制的影响[20.，21.，37- - - - - -40］．一项研究具有可用于低级全身炎症和药物用作与T2DM相关联哮喘的机制的数据;因此，这篇文章包括在两个subanalyses中[19.］．与研究地点相关的其他特征、样本特征以及与哮喘和2型糖尿病相关性分析相关的结果见表1．


源	研究网站	样本特征	研究设计	结果

Gulcan等人。[30.]	Kutahya /秘鲁	91名参与者(51名哮喘患者和40名非哮喘对照组)。参与者与哮喘: = 40.3 ± 7.8; nonasthmatic controls: = 39.5 ± 6.7.	横断面设计	与非哮喘对照组相比，哮喘患者的空腹血糖水平和咖啡后2小时的血浆胰岛素、HOMA-IR和LDL-C水平的变化更大( )．

Hashemzadeh and Movahed， [29.]	美国亚利桑那州/	845748名参与者(293,124名糖尿病患者和552,625名高血压患者和552,625名糖尿病患者作为对照);哮喘和糖尿病:13243;哮喘和高血压:16036。二型糖尿病患者= 65.8±11.3，对照组为非t2dm= 64.8±12.6;男性:T2DM组为97.8%，对照组为97.4%。	横断面设计	4.5%的T2DM患者存在哮喘，2.9%的对照组存在哮喘。在调整高脂血症和吸烟等共变量后，2型糖尿病仍与哮喘独立相关(OR = 2.99;(95%置信区间CI: 2.92 - -3.06); )．

Faul等人[34]	加利福尼亚州/美国	10名男性成人与DMT2和哮喘或COPD（05带哮喘和05个带COPD）。所有参与者：= 64±52-76。所有的男性。	预期，随机，双盲，双安慰剂，安慰剂对照研究	氟替卡松治疗与口服孟鲁司特治疗06周后的糖化血红蛋白平均值显著高于基线平均值，但不认为具有临床相关性(平均差异分别为0.11和- 0.14， )．

Song等人。[15.]	波士顿/美国	38570名女性 (3368只哮喘;1808只慢性阻塞性肺病;32248没有)。仅哮喘的平均年龄:53.8岁。	潜在的队列	有哮喘史的女性糖尿病风险增加:RR = 1.37 (95% CI:[1.20-1.57])。年龄、吸烟或BMI等混杂因素并没有显著改变这种关联。

Suissa等人[33]	魁北克/加拿大	358,417名对呼吸系统疾病（30,167糖尿病发病率：14.2 / 100 /年）治疗的参与者和2,099人从口腔降糖到胰岛素发生率：19.8 / 1000 /年）。糖尿病患者:= 66.3±15(病例和对照);进展为糖尿病的参与者:= 65.5±16.0(病例)= 65.4±15.6(对照组); 男性糖尿病患者:41.4%(病例)，38.7(对照);进展到胰岛素= 37.6%(病例)和37.5%(对照)。	潜在的队列	CIS的使用与糖尿病发病率增加34%相关(RR = 1.34;95% CI: 1.29-1.39)，口服降糖到胰岛素的进展率为34% (RR = 1.34;(95%置信区间CI: 1.17 - -1.53));CIS(相当于氟替卡松1000)剂量越高，风险越高μ.g/日或以上(RR = 1.64;95% CI:(1.52-1.76)， RR = 1.54;95%置信区间:(1.18-2.02)

Thomsen等人。[28.]	哥本哈根(丹麦	34,782丹麦双胞胎（3,004带哮喘和31,778名非血管控制）。平均年龄:20-71岁，女性占54%，男性占46%。	横断面设计	2型糖尿病患者的哮喘风险高于非糖尿病患者，包括男性(13.5% vs. 7.5%; ）女性(16.6% vs. 9.6%; )．

yun等人。[19.]	美国明尼苏达州罗彻斯特/	7176名参与者(哮喘= 2,392，非哮喘对照组= 4,784)。哮喘发作的年龄： = 15.1 ± 20.5; adults ≥18 years: 1,310 (55%) asthma group; 2,690 (56%) control group; male = 1,356 (57%) asthma group; 2,712 (57%) controls.	回顾性的队列	哮喘与糖尿病风险增加相关(OR = 2.11;(95%置信区间CI: 1.43 - -3.13); )．

Rodbard等人[27.]	马里兰州/美国	8582名基线患者:7970名非dm2患者和622名T2DM患者。Non-T2DM参与者:= 53.7±16.5;向T2DM转型:= 58.3±12.5;非T2DM女性为61.5%，转为T2DM的女性为61.3%。	潜在的队列	自述哮喘与向2型糖尿病转变的风险增加相关(OR = 1.33;(95%置信区间CI: 1.04 - -1.70); )．

Koskela等人。[32]	Kuopio /芬兰	153例(哮喘109例，COPD 44例); 23以前的糖尿病诊断和103例没有糖尿病诊断;没有糖尿病：103含有高血糖和27例，患有euglycemia。与糖尿病的参与者：56％男性和= 65.0±12.9;无糖尿病合并高血糖的参与者:55%为男性 = 65.9 ± 15.0.	横断面设计	在整个研究人群中，125例(82%)显示高血糖:103例(79%)在非糖尿病患者中，22例(96%)在先前诊断为糖尿病的患者中。在哮喘和慢性阻塞性肺病患者中，高血糖的患病率没有差异。

Mueller等人。[14.]	新加坡共和国/西南亚	42,842名男女（873名，哮喘和41,969个非血管控制）。男女：非血症 = 55.2 ± 7.6; asthma >18 years: = 56.7 ± 8.1; asthma <18 years:= 52.5±6.5。	潜在的队列	哮喘与糖尿病发病风险增加31%相关(OR = 1.31;95%置信区间:[1.00 - -1.72])。调整BMI后，相关性减弱(OR = 1.25;95%置信区间:[0.95 - -1.64])。

Koskela等人。[39]	Kuopio /芬兰	153名参与者：110（72％）哮喘，43（28％），COPD;23例医疗诊断糖尿病;20在筛选期间诊断;110没有糖尿病。糖尿病的诊断:= 64.4(59.1-69.9)， 52%男性;糖尿病筛查:= 68.8(64.8-72.8)， 70%为男性;nondiabetes:= 64.3(61.3-67.2)， 51%男性。	潜在的队列	91%的糖尿病患者、90%的糖尿病筛查患者和63%的非糖尿病患者检测出空腹高血糖(P. = 0.003). Previously diagnosed diabetes was associated with high mortality (aOR = 1.04; 95% CI: (0.50-A 2.12).

Wytrychowsky等人[20.]	弗罗茨瓦夫/波兰	88例急性哮喘发作住院患者(24例伴有糖障碍，64例无高血糖对照组)。集团一个= 11例患者/静脉注射胰岛素: = 61.4 ± 11.0; groupB = 13 patients/ subcutaneous insulin;= 53.7±12.5;团体C= 64例无高血糖患者/对照组: = 48.3 ± 14.4.	前瞻性，随机研究	与没有糖代谢紊乱的患者相比，新诊断的高血糖和/或糖尿病阻碍了需要住院治疗的急性哮喘发作的康复，延长了住院时间。

Sweeney等人[23.]	贝尔法斯特/英国	7195名参与者(重度哮喘:808人;轻/中度哮喘:3975;nonasthma控制:2412)。所有参与者：= 58±17;严重的哮喘:= 58±18;轻/中度哮喘: = 58 ± 16; nonasthma control:= 58±17。	横断面设计	与轻度/中度哮喘相比，哮喘严重哮喘患者在暴露于全身皮质类固醇时具有较高的发病率（T2DM：10％vs. 7％，或= 1.46; 95％CI; 1.39-2.56;]）。

Verbovoy等人[31]	萨马拉/俄罗斯	53名女性（27例，诊断为DM2; 26，组合T2DM和哮喘;来自对照组23））。患有T2DM的女性（= 60.15±0.92年);2型糖尿病合并哮喘( = 61.23 ± 0.95 years); control group (X= 51.26±1.73)。	横断面设计	高血症血症，高脂质血症，较低的脂联素浓度，较高水平的促炎IL-6和抗炎IL-10，在T2DM和哮喘的患者中发现了比对照组的患者。这些变化发生在存在亚临床炎症。

Klein等人[21.]	加利福尼亚州/美国	2,645名男性和女性(659名肺病(哮喘、支气管炎和慢性阻塞性肺病)和2型糖尿病;1986例肺疾病和非t2dm患者)。肺疾病和2型糖尿病患者:= 53.8(52.3-55.2)，肺和非2型糖尿病患者: = 39.3 (38.4–40.2; 患有肺病和T2DM的女性: = 63.4 (61.9–64.8) and with lung disease and non-T2DM: = 58.2 (55.8–60.6).	多中心和观察研究的横断面分析	在具有肺病的西班牙裔/拉丁群中，具有T2DM的人的平均值为FEV1和FVC值比没有T2DM的（VEF1 3,00; IC：[2,96-3,04]与3,10; IC95％：[3，09-3,11]，）E.CVF (62;95% IC: [3,59 - 3,66] vs. 3,81;95% IC: (79 - 3, 83), )．

李等人。[38]	台北，台湾	1,332例哮喘和糖尿病患者（使用二甲双胍444 / 33.3％，非二甲双胍444 / 33.3％）。参与者使用二甲双胍：64（10.4％）;女性：268（60.4％）;男性：176（39.6％）; non-metformin: 64 (10.4%);女:536 (60.4%);男:352(39.6%)。	回顾性的队列	与非用户相比，二甲双胍用户与哮喘相关的住院风险较低（或= 0.21,95％CI：[0.07-0.63]）和哮喘的加剧（或= 0.39,95％CI：[0.19-0.79]）．

Veryomenko和Bezditko [37]	Karkov /乌克兰	47例哮喘和治疗前后T2DM患者。治疗（第1组，N= 28)和对照组(组2，N= 19)。数据没有显示。	干预研究	使用L-精氨酸复合物和TB制剂在哮喘和T2DM患者使用基础治疗方面对疾病进行了更好的控制，更快地消除了障碍的表现，临床筛查缓解，改善了生活质量，纠正了障碍血凝，纤维蛋白溶解和内皮的功能状态。

BAEK等人。[16.]	韩国	13,154,348（2,335,303分，哮喘和10,819,045个没有哮喘的对照）。 Nonasthma:= 48±12.3;哮喘: = 52 ± 13.1.	横断面设计	伴有视网膜病变的糖尿病患者患哮喘的风险增加(OR: 1.067;95%置信区间:[1.053 - -1.081])。与非糖尿病患者相比，无视网膜病变的糖尿病患者发生哮喘的风险更低(OR: 0.943;95%置信区间:[0.939 - -0.948])。

：意思;±：标准偏差;HOMA IR：稳态模型评估 - 胰岛素抵抗;LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇;或：赔率比;aor：调整赔率比;CI：置信区间;HBA1C：糖化血红蛋白;RR：相对风险;BMI：体重指数; T2DM: diabetes mellitus type 2; CIS: inhaled corticosteroid; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; IL: interleukin; FEV1: forced expiratory volume in the first minute; FVC: forced vital capacity; TB: tiotropium bromide.

4.讨论

4．1.哮喘和2型糖尿病的相关性:流行病学方面

所有入选的18篇文章都描述了哮喘和2型糖尿病之间的关联。然而，这两个慢性条件之间存在潜在的双向关系。在新加坡中国健康研究中[14.]，妇女健康研究[15.]，盾构研究[26.，以及对明尼苏达州罗彻斯特市居民的人口研究[19.，作者研究了哮喘患者的糖尿病发病率。在这项研究中，研究对象是丹麦双胞胎登记处的双胞胎[28.]在研究中，使用退伍军人的医院储存数据[29.，作者报告了2型糖尿病患者哮喘的患病率或发病率。然而，一项纵向观察研究发现，哮喘和2型糖尿病之间存在负相关[16.］．

哮喘和2型糖尿病之间的相关性对流行病学的影响仍然缺乏描述。纵向观察研究发现，在自述哮喘的成人中，T2DM发病率的风险在21%到37%之间[14.，15.，19.］．Thomsen等人。与丹麦双胞胎的大型研究中没有T2DM的个体相比，在T2DM的患者中观察到患者的哮喘风险几乎翻了一番28.］．Hashemzadeh和Movahed利用退伍军人医院的管理数据[29.]研究发现，无论其他共病情况如何，哮喘在T2DM患者中的发生率为4.5%，而在对照组中为2.9%。

从所选文章的审查(表1），可以观察到哮喘和T2DM是增加患病率的两个常见慢性条件[1，9]并且经常在同一病人中共存[14.，15.，28.］．据推测，低级别全身炎症[14.- - - - - -16.，19.，28.，30.，31]以及使用药物，特别是皮质类固醇[19.，23.，27.，29.，32- - - - - -34，可能是这种联系的原因。肺中的高血糖和高胰岛素血症似乎也有助于降低肺功能和糖尿病患者哮喘的发生率[35，36］．值得注意的是，本综述中汇编的研究结果指出，哮喘和2型糖尿病患者的哮喘控制更差，增加了病情恶化、并发症和住院的机会[20.，21.，37- - - - - -40］．

4.2。解释哮喘和DM2之间关联的机制：低级全身炎症

在七项研究中，提出了解释哮喘和T2DM之间关联的机制，从低级全身炎症的角度出现了[14.- - - - - -16.，19.，28.，30.，31］．科学证据证明哮喘[40]和t2dm [14.，41，42与低级别全身炎症相关，依赖或独立于肥胖。

Mueller等人对新加坡华人进行了长达5.7年的前瞻性队列研究，发现哮喘与医生诊断的2型糖尿病发病率之间存在显著相关性。与非肥胖参与者相比，肥胖参与者的这种关联似乎更强，这表明过多的体脂和气道炎症可能相互作用，促进糖尿病的发展[14.］．

Thomsen等人进行了类似的研究。对于丹麦双胞胎的人群，对于两性的非糖尿病，患有T2DM的个体中哮喘的风险增加。在该分析中，妇女中还发现了哮喘和BMI之间的显着阳性遗传相关性，表明哮喘的常见病因和代谢综合征如低级全身炎症的元素[28.］．

Song等人对患有哮喘的女性健康专业人员进行了平均12年的研究，发现与对照组相比，2型糖尿病的发病率增加。作者的结论是，哮喘与T2DM风险增加单独独立相关，表明慢性炎症有助于糖尿病发病机制[15.］．通过Gulcan等人开发的研究来证实这些发现。已经表明，渗透哮喘的慢性炎症会增加胰岛素抵抗和T2DM的风险。与对照组中的那些相比，这种炎症的特征在于超敏感的C-反应蛋白（CRP-US），LDL-C和哮喘的白细胞数量的含量增加[18.］．

在Yun等人开发的回顾性群组中，比较了哮喘和非惊厥对照的参与者，以及发育冠心病（CHD），T2DM，炎症肠道疾病（IBD）和类风湿性关节炎（RA）)．作者发现T2DM的风险增加（HR = 2.12（95％CI 1.43-3.14），值> 0.001)和冠心病(HR = 1.50 (95% CI 1.07 - -2.10),并认为哮喘- t2dm和哮喘-冠心病的相关性可能涉及共同的免疫原性和环境条件，如炎症细胞因子IL-6和IL-17的产生，已经在所有这些临床条件和外部机制，如哮喘加重时出现的缺氧和快速心律失常，能够触发冠心病的症状。他们还讨论了糖皮质激素的使用，揭示了那些具有免疫原性T2DM易感性的人。然而，作者没有将BMI作为可能影响观察结果的混杂因素[19.］．

Verbovoy等人的研究。还讨论了具有高葡萄糖血症，高血症血症，降低脂联素水平的亚临床炎症，以及与对照组的妇女中患有T2DM和支气管哮喘的IL-6和IL-10的水平增加。在那些女性中，肥胖的指示性是BMI和腰围（WC）的内容肥胖特征，除了瘦素和WC浓度与WC之间的阳性相关性，在抵抗素和胰岛素和抵抗水平之间以及抵抗力和HOMA水平之间31］．

另一项研究，由Baek等人进行。为了验证T2DM对哮喘事件风险的影响，使用来自韩国国家健康保险服务/ NHI的数据，得出结论，T2DM和哮喘份额常见的病理生理学 - 慢性炎症。然而，该研究的结果表明，患有T2DM没有视网膜病变的患者甚至在调整混淆协变量如BMI，动脉高血压和血脂血症之后，患有哮喘的哮喘的风险较低。另一方面，具有视网膜病的糖尿病个体具有更高的发育哮喘风险，表明肺的血管网络可能是T2DM微血管并发症的靶标[16.］．

肥胖是一种导致全身性炎症的慢性疾病，如果存在，则被认为是哮喘和T2DM之间关联的主要解释。然而，尽管哮喘中的体脂过多和气道炎症可以相互作用，促进糖尿病的发展[14.，31]，它也与T2DM有共同的炎症基础，无论BMI增加[15.，30.］．

许多假说被提出来解释肥胖与哮喘并存的生物学机制[5]及其与2型糖尿病的关系[14.，22.，28.］．肥胖与低级全身炎症有关，其特征在于炎症标志物的水平增加，例如Toll样受体4（TLR4），肿瘤坏死因子-α（TNF-α），IL-6，PCR和IL -1β，能够促进免疫系统反应或炎症反应的变化[22.，35，41，43]，这可以是促进代谢和免疫功能的过程的基础，增加其他炎症病症如动脉粥样硬化，糖尿病和心血管疾病的风险[22.，41，43，44］．

特别是TNF-的炎症途径α和IL-6似乎是这三个慢性条件之间的联系[35］．TNF-αIL-6有利于Th2细胞的分化和细胞因子的产生，如IL-4和IL-5参与嗜酸性哮喘中观察到的典型炎症[13.，35］．这些细胞因子也能诱导Th2细胞向Th17分化，在肥胖靶人群和T2DM患者中可以看到富含Th17细胞和IL-17水平升高的微环境[35]及严重的中性粒细胞性哮喘[45］．此外,肿瘤坏死因子-α当用IL-6协同互动时增加瘦蛋白和抗性的循环水平，有利于增加外周胰岛素抵抗[2，32，45- - - - - -47]以及更大的T2DM风险[22.，48］．

炎症信号传导途径也可以通过激活Toll样受体（TLR）来触发，影响先天免疫应答的调节，并且在靶胰岛素组织中表达，例如肝脏，脂肪组织和胰腺细胞[22.］．通过游离脂肪酸活化TLR4，以肥胖升高，产生促炎信号和NF-的激活κB抑制胰岛素信号的传输[2］．也有人强调，肥胖引起细胞内代谢紧张，导致内质网应激和活性氧过量产生，造成线粒体成分损伤和线粒体丢失，导致胰岛素抵抗，导致炎症细胞更大的激活[49］．

肥胖导致脂肪细胞患脂联素，瘦素和抵抗力的循环水平的变化，这可以作为内分泌系统和免疫系统之间的调节联系，在肥胖，哮喘和糖尿病之间的关系中发挥作用[22.，41，46，50］．瘦素诱导TNF-的表达α，IL-6和IL-1β在脂肪组织细胞中，促进胰岛素抵抗，被认为是肥胖、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化之间的联系之一[43，44］．相反，脂联素降低脂肪细胞的脂质储存能力，抑制肝脏新糖生成，增加细胞对胰岛素作用的敏感性[22.，44］．在T2DM患者和伴有T2DM和哮喘的患者中发现高瘦素血症、高抵抗素血症和低浓度脂联素，以及IL-6水平升高和IL-10水平降低[31］．

此外，肥胖症中的全身炎症，特别是腹部肥胖症（高腰周围），是定义其他代谢综合征（MS）的重要参数，例如可以是哮喘和T2DM之间的联系。一项研究证明了肥胖，女士和气道疾病的协会[49］．挪威前瞻性队列报告称，MS是哮喘发生率的危险因素（或1.6），主要是其两种组分，腰围（或1.6），以及高血糖（或1.4），即使在互调整后的其他代谢后组件 [51］．17至59岁的印度成年人的一项研究表明，肥胖症和MS的患者可能是哮喘症患者的亚型（），更糟糕的生活质量（），呼吸暂停、睡眠障碍的高风险( ），炎症标志物（Leptin和IL-6）较高，）与非肥胖哮喘患者和非多发性硬化症肥胖哮喘患者相比[47］．

然而，尽管有很大的证据表明，哮喘与其他全身合并症的关联可以计数诸如肥胖的炎症的参与，但与儿童的前瞻性研究表明，哮喘直接与血脂血症，胰岛素抵抗和高胰岛素血症，已知的心血管疾病前体和糖尿病，即使在没有肥胖症的情况下也是[52］．在大型丹麦队列中发现了类似的结果，其中观察到胰岛素抗性与成年人哮喘风险比肥胖的风险更强烈相关[48］．脂肪组织的明显炎症、胰岛素抵抗、肝脂肪变性、血脂异常和肥胖的频繁变化也在脂肪量减少的情况下发现，如脂肪营养不良[2］．

高血糖和高胰岛素血症是胰岛素抗性的特征，存在于MS和T2DM中（处理和未处理）[35］．肺中高水平的葡萄糖或胰岛素促进成纤维细胞的增殖和分化，导致胶原沉积和气道重塑，有助于减少糖尿病患者的肺功能[35，36］．肺泡毛细血管和肺动脉瘤，慢性低级炎症，自主神经病变和继发于肺实质胶原糖基化的糖基化的改变，也是糖尿病患者患者观察到的肺功能下降的其他机制[53- - - - - -55］．

一项横断面研究的系统综述数据显示，与无糖尿病的同龄人相比，患有糖尿病(无哮喘)的成年人的肺容积降低了3 - 10% (FVC比FEV1更一致)，无论BMI和吸烟与否;纵向研究的结果与一些发现成人糖尿病患者肺功能下降率增加的研究和其他报告肺功能下降(主要是FVC)、胰岛素抵抗和糖尿病发病率之间关联的研究不太一致[53］．澳大利亚的农村成年人中报告了类似的结果[55以及在美国的拉美裔[21.］．在最后一项研究中，患有2型糖尿病和肺病(哮喘、慢性支气管炎和肺气肿)的参与者肺功能受损更严重，特别是强迫肺活量(FVC)。

胰岛素抵抗似乎是哮喘发育的强烈和独立的危险因素，但胰岛素如何在肺部作用，其当地效应尚不清楚[36］．从临床试验中获得的数据提供了有趣的信息[35］．在一项实验研究中，鼻内给药胰岛素诱导胰岛素抵抗，增加连环蛋白水平，胶原沉积和支气管高反应性。Catenin已被确定为与胰岛素引起的肺功能变化显著相关的因素[35］．然而，尚不清楚胰岛素抵抗是否是哮喘发展的因果因素，或者炎症介质的作用也涉及哮喘发病机制的结果[22.，48］．

4．3．解释哮喘和DM2之间关系的机制:药物效应

从书目搜索中检索的七项研究解释了哮喘和DM2之间的关联，因为使用药物来控制哮喘，主要是使用皮质类固醇，既系统性和吸入[19.，23.，27.，29.，32- - - - - -34］．一些作者指出，全身使用皮质类固醇与几种不良代谢影响有关，包括胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良，以及高血糖和糖尿病[24.］．其他作者报告说，使用吸入的皮质类固醇（IC），特别是更高剂量，与葡萄糖控制中的小扰动有关[46，47］．然而，使用IC引起的血糖变化仍有争议[56］．

两种基于人口的研究[19.，27.]确定糖尿病是哮喘的合并症。在第一项研究中，哮喘的诊断与糖尿病风险增加2.11倍相关(95% CI (1.43-3.13)，）[19.］．在第二项研究中，观察到具有哮喘的成年人具有显着增加的风险（33％）的发展T2DM（）[27.］．对于这些作者来说，糖尿病作为哮喘中的合并症的存在可能与糖皮质激素的使用有关，这可能揭示对糖尿病的易感性。

在因哮喘加重住院的患者中进行的两项研究也发现了类似的结果。在Koskela等人的研究中，未诊断为糖尿病的哮喘患者使用糖皮质激素后演变为高血糖[32］．与军事医院档案中的患者进行了一项研究，也表明，与对照组相比，哮喘患者在与对照组相比，即使在调整可能的混血血症和吸烟等可能的混凝器后，也会产生T2DM。29.］．对这些作者来说，哮喘和糖尿病之间的联系是全身皮质类固醇治疗及其对糖代谢的影响的结果。

为了证实这些发现，在英国的两个大型数据库中进行的第一项确定与严重哮喘相关的发病率的研究发现，全身暴露于类固醇可诱发T2DM [23.］．Suissa等人的研究结果体现了上述发现;然而，IC的使用与糖尿病发病风险的增加有关[33］．该研究还表明，增加IC剂量导致T2DM风险的增加以及胰岛素治疗的进展风险。

在美国在美国退伍军人的门诊诊所进行的糖尿病患者的先驱前瞻性研究与上述研究结果同意，证明6周内从基线的糖化血红蛋白（HBA1C）的平均差异显着用氟酮（FP）治疗比用口服蒙特洛斯特治疗（）[34］．那些结果表明，用于治疗哮喘或COPD的中度高剂量的皮质类固醇与短暂的随访期后葡萄糖对照中的轻微扰动有关。可以检测到的变化，但比通常被视为临床相关的变化，并且不足以暂停使用治疗。然而，作者认为，临床医生仔细监测发起IC的患者的血糖对照，特别是在更高剂量的患者中。

本类别中包含的研究表明，胰岛素抵抗，高血糖和糖尿病比预期的哮喘加剧患者更常见，特别是当使用全身性皮质类固醇时，揭示具有免疫原性易感性的个体[19.，23.，27.，29.，32］．一些作者归因于皮质类固醇的参与在这个过程中，争论今天，今天，系统性皮质类固醇较少，IC与频繁的血糖变化无关[56］．该文献建议优先使用IC，即使在较高剂量上也可以降低血糖缺乏控制的机会，因为使用全身皮质类固醇可能导致高血糖或血糖控制的恶化，需要进入胰岛素治疗[32- - - - - -34，55］．

暴露于系统性糖皮质激素有几个副作用，包括通过不同机制发生的糖尿病作用:(1)增加肝脏糖异生;(2)降低骨骼肌、肝脏、骨骼和脂肪组织的外周葡萄糖摄取;(3)降低胰岛素敏感性，拮抗其作用;(4)抑制胰岛素分泌β细胞;(5)有利于脂肪酸和甘油三酯的全身性释放，从而产生脂肪毒性，对机体功能产生负面影响β细胞。作为最终结果，糖皮质激素使糖尿病患者的代谢控制恶化，负责非糖尿病患者的高血糖症的发生，并有助于胰腺炎患者胰岛素的胰岛素抵抗，葡萄糖不耐受性，糖尿病[24.，56- - - - - -58］．

使用全身糖皮质激素的个体发生高血糖有几个危险因素，包括年龄较大、空腹血糖水平和糖化血红蛋白较高、估计肾小球滤过率较低、怀孕、内脏肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病患者的一级亲属[57，58］．然而，与使用糖皮质激素的使用具有风湿性或肾脏疾病的住院患者进行的研究发现，两组关于糖皮质激素的最大或总剂量的两组之间没有显着差异[57］．

考虑到吸入的皮质类固醇是哮喘治疗的基础，进行了评估这些药物的全身效应的审查研究得出结论：当以低剂量施用时它们具有出色的安全性，并且培养糖尿病和胰岛素治疗的进展的风险剂量依赖[25.］．另一项研究对患有或未患糖尿病的美国退伍军人进行了队列研究，通过自我报告或使用降糖药确定，结果表明，糖尿病患者使用IC与血糖浓度增加的剂量依赖性相关[59］．然而，一种评估双盲，安慰剂对照临床试验在≥4岁的哮喘使用哮喘使用的哮喘的研究没有鉴定与使用IC相关的新糖尿病或高血糖的风险增加，而不管使用的剂量[56］．

在严重哮喘和其他非呼吸系统疾病中，全身皮质激素的使用仍然是现实的，并可能导致不良代谢影响的增加，包括胰岛素抵抗、高血糖和T2DM [23.，24.］．来自Sweeney等人的先驱研究中描绘的两个主要基地的数据得出结论，与皮质类固醇的全身暴露有关的混合性在严重的哮喘中更常见，包括T2DM。对于那些作者，与轻度至中度哮喘相比，与系统性暴露于皮质类固醇的病症（严重哮喘10％与轻度至中度哮喘， )．2型糖尿病在需要每日全身性皮质激素治疗以维持哮喘控制的严重哮喘患者中也更常见，而在仅频繁使用口服皮质激素的严重哮喘患者中则更常见[23.］．

考虑到全身皮质激素的使用可能与2型糖尿病等哮喘共病的增加有关，为这一人群寻找新的有效和安全的治疗方法是合理的。近年来，一些生物类药物已经被开发出来，其中omalizumab，一种人源化抗ige单克隆抗体，是第一个用于治疗哮喘的药物[60.］．然而，这些药物也有副作用，如改变葡萄糖稳态[60.，61.］．两项研究表明，在开始使用奥玛珠单抗治疗后，血糖会升高，需要额外剂量的胰岛素，尽管导致这一变化的机制尚不清楚，这被认为是由于这种药物瓶中含有的组胺引起的生物或蔗糖释放增加[61.，62.］．

4.4。哮喘和DM2之间关联对哮喘控制的影响

血糖变化[20.]，诊断长期糖尿病[39]糖尿病微肺病了[20.]和炎症[37，38当与T2DM相关时，鉴定为哮喘控制丧失的重要特征，从阅读该类别分析中的5项研究。

Wytrychowski等人的一项前瞻性研究表明，与没有糖代谢障碍的患者相比，伴糖皮质激素全身治疗的高血糖阻碍了哮喘急性加重的康复，而哮喘急性加重需要住院和延长住院时间。作者得出结论，无论采用何种胰岛素治疗模式，高血糖都是显著增加哮喘加重住院时间的因素[21.］．

另一项研究，评估糖尿病患者和住院治疗急性哮喘加剧（72％）或COPD（28％）的糖尿病患者（28％），表明预先诊断的糖尿病患者促进了哮喘患者的个体的长期死亡率3倍，伴随障碍在住院期间的血糖变化而不是血糖变化。作者认为，糖尿病的历史，但在梗阻性肺病的加剧过程中，不加高血糖，对长期死亡率产生影响，但不会明确涉及本研究结果的病理生理学[39］．

横截面分析证实这些发现，多中心和观察性研究表明，肺病（哮喘，支气管炎和COPD）和T2DM的18至74岁的西班牙裔/拉丁醇在第一秒钟内具有强制呼气量的平均值（FEV1），较低的强迫致命能力（FVC），而且比没有T2DM的患者更高的平均呼吸困难，无论年龄，性别和吸烟如何。作者得出结论，与糖尿病微动病变相关的肺部内在生物变化导致肺部症状和功能障碍，这可能导致肺病的一般发病率和死亡率[21.］．

非常严重的不受控制的哮喘和伴随DM2的患者的令人难度的患者，证明了炎症标志物和BMI的降低降低了干预组中的血糖率和血糖载荷水平，提高了哮喘控制问卷的哮喘控制[37］．Li等人发现了类似的结果。在分析哮喘控制中二甲双胍的抗炎作用。本研究的结果证实，通过二甲双胍提供的气道炎症减少导致与T2DM相关时哮喘的加剧和住院风险较低[38］．

评估哮喘和T2DM关联对哮喘控制的影响的研究仍然稀缺。然而，假设哮喘和T2DM的组合可以在短期内损害血糖控制，在恶化的哮喘和住院时间的过程中有助于促进不利的效果[16.，21.]，而从长期来看，当糖尿病史和肺微血管疾病的存在增加晚期死亡的风险时[21.，39］．事实上，一项研究证明，慢性阻塞性肺病加剧期间的高血糖缺陷易于平均住院时间[63.］．另一方面，目前的结果表明，广泛的微血管并发症，特别是在具有晚期糖尿病的成年人中，有助于增加患有糖尿病的成人呼吸问题的死亡率[21.］．

在哮喘和T2DM之间的共存中缺乏血糖控制的可能解释是假设的，例如低级全身炎症的存在和皮质类固醇的使用。炎症是胰岛素敏感性降低的重要原因和与T2DM相关的并发症中的关键驱动力[2，64.］．Black等人设计的一项针对年轻糖尿病患者的横断面研究得出结论，哮喘与糖尿病关联背后的炎症过程，由肥胖渗透，可能有助于低血糖控制，特别是在哮喘加重中[65.］．另一方面，研究得出结论，具有哮喘和糖尿病的个体中血糖控制的损失可能与二次二次用来使用全身皮质类固醇的固有机制相关[19.，23.，24.］．

高血糖产生糖基化蛋白，与存在于所有细胞中的特定受体相互作用，诱导氧化应激和促炎反应，导致微血管疾病并发症[54］．晚期糖基化终末产物的积累和低级别炎症可影响肺中的微血管结构，如肺泡-毛细血管网，这些可由于症状出现的延迟和大量的肺生理储备而被诊断不足[53］．一项研究证明，血糖暴露是T2DM中肺功能降低的强烈决定因素，肺部肺部HBA1C患者的肺部产能下降较快，因此血糖控制不良[55］．

因此，减少炎症的药物似乎是控制哮喘的关键，当哮喘与促炎疾病(如T2DM)相关时[37，38］．因此，必须提及与其他药物如GLP-1类似物进行的研究表明炎症过程中显着降低，将这些药物放置在可能的候选物中，以治疗具有伴随哮喘和T2DM的人们的额外治疗，once that incretins are able to act in glycemic control (increase glucose-dependent insulin secretion and inhibit glucagon secretion and hepatic glucose production) and act in the control of obesity and metabolic syndrome (decrease gastric emptying, act on the mechanisms of appetite and satiety at the central level and on adiposity), in addition to exercising direct and indirect actions on the cardiovascular system, modulating the inflammatory activity [66.，67.］．

最后，虽然没有证据表明T2DM对哮喘控制的直接影响，但研究表明，肥胖和MS等代谢紊乱患者对这种慢性疾病的控制很差。Barros等人观察到，与BMI正常的患者相比，患有严重哮喘和III类肥胖的患者更有可能出现哮喘失控[68.］．在尼日利亚进行的一项研究，比较有没有MS的个体中的哮喘控制，在没有代谢紊乱的情况下，在与同龄人相比，MS中的症状控制较差[7］．《等人433年的研究肥胖与哮喘病人接受减肥手术了,女士女士失去控制哮喘的几率增加随访期间(或= 1.92),修改负面的影响体重的控制诱导哮喘的治疗(69.］．

5.最后的想法

哮喘和2型糖尿病似乎在同一患者中共存。特别是，低级别全身炎症和使用皮质类固醇等药物可能是这种关联的背后原因。这种关联似乎有利于血糖控制的缺乏和肺功能的更大损害，恶化哮喘控制。

鉴于越来越多的研究表明，低级别全身炎症是一种常见的病理生理基础，扩大哮喘共病的调查至关重要。其他影响哮喘预后的途径，并涉及增加其他慢性病发展的风险，也有很高的发病率，应该被识别出来，这可能为新的治疗和预防可能性铺平道路，对个人生活质量和公共健康产生积极影响。

数据可用性

支持这的数据来自先前报告的研究和数据集，被引用。处理后的数据可根据要求可从相应的作者获得。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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