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研究文章|开放获取
清甘,Donge唐羌燕,Jiejing Chen永许,温家宝雪,路小,Fengping郑,Huixuan Xu Yingyun傅,勇戴, ”微分表达式赖氨酸Crotonylation和蛋白质组的研究慢性阻塞性肺疾病结合II型呼吸衰竭”,加拿大呼吸杂志, 卷。2021年, 文章的ID6652297, 12 页面, 2021年。 https://doi.org/10.1155/2021/6652297
微分表达式赖氨酸Crotonylation和蛋白质组的研究慢性阻塞性肺疾病结合II型呼吸衰竭
清甘,1 Donge唐,2 羌族严,3 Jiejing陈,1 永许,2 文雪,1 陆小,4 Fengping郑,2 Huixuan徐,2 Yingyun傅
,4
和
勇戴1,2
1广西代谢病研究重点实验室、临床实验室部门924号桂林医院,541002年桂林,广西,中国
2临床医学研究中心、暨南大学第二临床医学院,深圳人民医院、深圳,518020年广东,中国
3924号桂林医院器官移植中心,541002年桂林,广西,中国
4重点实验室深圳呼吸道疾病、肺和危重病医学,深圳呼吸道疾病研究所的第一附属医院南方科技大学第二临床医学院,暨南大学,深圳人民医院,518020年深圳,中国
文摘
介绍。修改赖氨酸crotonylation(九)是另一种生物功能的组蛋白赖氨酸乙酰化作用的除了修改(Kac),这可能发挥具体的监管作用的疾病。目标。本研究比较了之间的九铁和蛋白质组表达水平慢性阻塞性肺病(COPD)患者结合II型呼吸衰竭(RF)研究九铁的关系,蛋白质组和慢性阻塞性肺病。方法。我们测试的九铁和蛋白质组COPD结合II型射频和正常控制(数控)使用巴豆酰化富集技术和液相色谱串联质谱(质/ MS)和高分辨率。结果。我们发现32网站23日蛋白是调节和914个站点295蛋白表达下调。我们执行《京都议定书》百科全书的基因和基因组(KEGG),蛋白质域和基因本体论(去)分析crotonylated蛋白质。在蛋白质组学的研究中,我们发现190蛋白质调节和151蛋白表达下调。其中,90年由差异表达的蛋白质都是修改crotonylation网站和差异表达在慢性阻塞性肺病结合II型射频和数控。结论。差异表达crotonylation网站可能参与COPD结合II型射频的发展。90年crotonylation和差异表达蛋白质改性的慢性阻塞性肺病结合II型射频可以用作标记的分子发病机制研究慢性阻塞性肺病与II型射频相结合。
1。介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的呼吸系统疾病造成的不完全可逆的气流限制和进步发展(1]。慢性阻塞性肺病的主要原因是吸入的烟,呼吸道致敏,职业暴露,和空气污染2]。呼吸衰竭(RF)是一种状态,呼吸系统失败的一个或两个气体交换功能。肺衰竭引起的原因是血氧不足或血氧不足引起的泵故障或肺泡肺换气不足和高碳酸血症引起的泵故障(3]。射频分为I型和II型。射频是一种严重的并发症的慢性阻塞性肺病,死于慢性阻塞性肺病的主要原因是II型射频。我们的国家统计数据的研究发现,慢性阻塞性肺病患者结合II型以上类型。目前,对COPD患者的临床治疗方法主要包括戒烟、药物、运动康复,机械通气,肺减容手术。然而,由于延迟病人,肺功能测试的速率低,病人常常得不到及时有效的治疗。因此,早期诊断和治疗慢性阻塞性肺病的结合II型射频对患者和家属的具有重要意义。
赖氨酸乙酰化作用(Kac)是最早和最研究类型的修改(4]。赖氨酸crotonylation(九)是一种新发现的生物功能的转译后的修改,主要发生在组蛋白的赖氨酸残基5]。铁路类似于卡茨修改结构,调控酶系统,识别蛋白质。然而,crotonylation修改是更有效的比乙酰化修饰对基因表达,以及组蛋白的平衡crotonylation修改和乙酰化修饰对基因表达有影响(6]。目前,研究已经证实,九铁调节基因转录的功能,参与精子的形成和压力保护急性肾损伤(6- - - - - -10]。Montellier等人发现铁路改性高水平圆形精子染色体,和铁路修改网站大量出现在转录起始位点,从而促进基因的表达水平(11]。许等人发现crotonylated修改非组蛋白的H1299细胞可能参与多个信号通路和细胞功能,如参与运输、核糖体的形成,和帕金森病通路(12]。最近,高度的协议crotonylated蛋白质和crotonylation网站在斑马鱼胚胎和人报道,和九调节肌肉收缩和蛋白质合成13]。因此,九铁可能影响许多其他疾病,可能是小说类生物标志物的诊断、评估和治疗的目标。本研究希望能识别一些九新和可靠的生物标志物,以慢性阻塞性肺病的临床研究提供数据依据结合II型射频。
2。材料和方法
2.1。样品收集
从8 COPD患者外周血样本收集结合II型射频和36健康个体从深圳人民医院(中国深圳)。36健康个体属于正常对照组(NC)。所有8例(5男性和3女性;平均年龄,75.75±12.02)长期咳嗽的症状,呼吸困难,肺部感染。帕科的平均值2(毫米汞柱)血气分析是52.96±22.63,和PaO2(毫米汞柱)血气分析是80.70±24.78。帕科2(毫米汞柱)> 50毫米汞柱,PaO2(毫米汞柱)< 60毫米汞柱被认为是II型射频。其中,5雄性平均吸烟久20.00±7.07年和戒烟。他们没有严重的肝脏和肾脏疾病和家庭遗传历史和最近没有收到激素疗法。患者的临床特点进行了总结表1。所有的外周血样本获得知情同意后从参与主体。和外周血得到病人住院时因为恶化的状况。本研究根据执行深圳人民医院的指导方针,它遵循赫尔辛基宣言涉及人体受试者的医学研究中的伦理原则。然后,外周血单核细胞(PBMCs)是由密度梯度离心法分离使用Ficoll-Hypaque(通用电气医疗集团生物科技AB,乌普萨拉,瑞典)。PBMCs与试剂盒细胞溶解试剂(表达载体,卡尔斯巴德,CA)和存储在−80°C。
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2.2。九铁和蛋白质组学定量分析
2.2.1。蛋白质的提取
样本从−80°C和裂解缓冲液的添加到4卷(8 M尿素,1%蛋白酶抑制剂鸡尾酒,3μM TSA, 50 mM南,2毫米EDTA)声波降解法。在12000 g离心10分钟后在4°C,细胞碎片移除,上层清液被转移到一个新的离心管中,蛋白质含量和决心用BCA试剂盒。
2.2.2。胰蛋白酶消化
蛋白质二硫苏糖醇添加到解决方案的最终浓度5毫米和减少30分钟的56°C。碘乙酰胺被添加到11毫米的最终浓度和孵化在黑暗中在室温下15分钟。最后,尿素浓度的样品稀释到小于2米。胰蛋白酶添加的质量比1:50(胰液素:蛋白质),消化在一夜之间在37°C,添加的质量比1:100(胰液素:蛋白质),并继续消化4 h。
2.2.3。相对和绝对定量(TMT / iTRAQ)标签
trypsin-digested肽是脱盐层X C18 (Phenomenex)和vacuum-dried。与0.5 TEAB可溶性肽和多肽标签根据TMT工具包指令。
2.2.4。高效液相色谱分离
蛋白质组学实验,胰蛋白酶的肽分离到分数高pH值反相高效液相色谱使用安捷伦300扩展C18柱(5μ米粒子,4.6毫米ID和250毫米长度)。
2.2.5。铁路改造富集
肽是溶解在IP缓冲溶液(100毫米氯化钠,1毫米EDTA, 50 mM Tris-HCl, NP-40 0.5%,和pH值8.0),和上层清液转移到水洗crotonylated树脂(PTM503,从杭州Jingjie生物技术有限公司,有限公司,天车生物),放在一个旋转瓶在4°C。树脂与IP缓冲溶液和洗4次孵化后与去离子水的两倍。当时,0.1%三氟乙酸洗脱液筛选了resin-bound肽三次。最后,洗出液在真空收集和干。排水后,盐的肽被据C18 ZipTips说明液相色谱串联质谱(质/ MS)分析。
2.2.6款。质/ MS分析
肽是溶解在液相(0.1%水甲酸)和分离阶段使用一个EASY-nLC 1000 ultrahigh-performance液相色谱(UPLC)系统。梯度是由液相溶剂B .梯度设置0∼38分钟,8% - -22%溶剂B;38∼52分钟,22% - -35%溶剂B;52∼56分钟,35% - -80%溶剂B;56∼60分钟,80%溶剂B。
肽被UPLC分离系统和注入一个NSI电离离子源,分析了问Exactive™+(热)。
2.2.7。数据库搜索
二级质谱数据检索使用MaxQuant (v1.5.2.8)。
东铁搜索数据库,效果将胰蛋白酶/ P(错过了站点的数量设置为4)。肽的最小长度设置为7个氨基酸残基,和肽的最大数量的修改设置为5。质量对前体离子的第一搜索和主要搜索设置为20 ppm和5 ppm,分别和二级碎片离子的质量误差公差是0.02哒。Carbamidomethyl在半胱氨酸被指定为固定的修改。乙酰化改性、西铁修改和氧化在满足指定为变量的修改。罗斯福被调整至< 1%,最低分数修改肽将> 40岁。
搜索蛋白质组数据库,效果将胰蛋白酶/ P(错过了站点的数量设置为2),肽的最小长度设置为7个氨基酸残基,和肽的最大数量的修改设置为5。质量对前体离子的第一搜索和主要搜索设置为20 ppm和5 ppm,分别和二级碎片离子的质量误差公差是0.02哒。Carbamidomethyl在半胱氨酸被指定为固定的修改和氧化在被指定为变量的修改。罗斯福被调整至< 1%,最低分数肽将> 40岁。
2.2.8。基因本体论(去)注释
去注释蛋白质组是来自UniProt-GOA数据库(www。http://www.ebi.ac.uk/GOA/)。首先,确定蛋白质ID转换为UniProt ID,然后将其映射到IDs通过蛋白质ID。然后蛋白质被分类注释基于三类:生物过程,细胞组件,和分子的功能。去修正的价值 被认为是显著的。
2.2.9。域注释
蛋白质域注释进行识别蛋白质利用蛋白质序列算法软件InterProScan和相应的InterPro域数据库。InterPro域数据库(http://www.ebi.ac.uk/interpro/)是一个免费的web数据库集成信息包括蛋白质的家庭分类,蛋白质域分类,分类和蛋白质功能的网站。蛋白质域修正的价值 被认为是重要的。
2.2.10。京都百科全书的基因和基因组注释(KEGG)途径
我们使用了KEGG数据库路径注释蛋白通路。第一,提交蛋白质注释使用KEGG在线服务工具成熟(http://www.genome.jp/tools/kaas/),然后带注释的蛋白质数据库中匹配到相应的路径KEGG映射器。纠正值的途径 被认为是显著的。这些途径分为层次类别根据KEGG网站。
. 2.2.11。亚细胞定位
我们使用狼PSORT,亚细胞定位预测软件预测亚细胞定位。
3所示。结果
3.1。定量分析的西铁修改在慢性阻塞性肺病和数控
946 crotonylation网站包含定量信息的微分表达式被确定质/女士318年蛋白质之间的慢性阻塞性肺病结合II型射频和数控折变化显著upregulation超过1.2倍,低于1/1.2。差别作为重要的标准对这些其中,32网站23日蛋白是调节和914个站点295蛋白表达下调。质量控制测试标准质谱(MS)数据的质量错误集中0和10 ppm以下,表明数据满足女士的质量精度要求。大多数肽长度从8到20种氨基酸,是符合trypsin-digesting肽,表明样品制备是标准。所有样品的肽的质量控制在本研究达到了标准。
3.2。去Crotonylation修改网站的功能注释和亚细胞定位相应的蛋白质
我们进行了功能分类的生物过程,细胞组件和定量蛋白质分子功能。在调节crotonylated蛋白质,大多数crotonylated蛋白质参与反应的刺激,单个有机体过程、细胞器、细胞,和绑定,占11%,11%,18%,18%,和48%的所有crotonylated蛋白质,分别为(数字1(一)- - - - - -1 (c))。在表达下调crotonylated蛋白质,大多数crotonylated蛋白参与细胞过程中,单个有机体的过程,细胞,细胞器,胞外区域,绑定,催化活性,占13%,12%,20%,20%,16%,52%,和23%的所有crotonylated蛋白质,分别为(数字1 (d)- - - - - -1 (f))。调节crotonylated蛋白质和表达下调crotonylated蛋白质大多数参与细胞器,细胞,和绑定。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
我们使用狼PSORT预测crotonylated蛋白质的亚细胞定位。大多数调节crotonylated蛋白分布在细胞质中(48%)和细胞外(22%)。大多数分布在细胞质中表达下调蛋白质(54%),核(12%),和线粒体(10%)(数据2(一个)和2 (b))。调节crotonylated蛋白质和表达下调crotonylated蛋白质大多数分布在细胞质中。
(一)
(b)
3.3。功能富集分析Crotonylation修改网站相应的蛋白质
为了检测微分表达式是否显著富集的趋势在某些功能类型,我们进行了富集分析等功能注释类型,KEGG和蛋白质域的相应蛋白质crotonylation修改网站。的 - - - - - -浓缩试验获得的价值(确切概率法)是由负对数转换(−log10)。转换后的值越大,越重要的这个功能类型的丰富性。
细胞的富集分析组件显示调节crotonylated蛋白质在细胞外空间,高纯度胞质囊泡,泡腔和胞质囊腔。分子的富集结果函数类别显示调节crotonylated蛋白高纯度铁离子结合,糖蛋白结合,酶绑定。浓缩生物过程的结果表明,调节crotonylated蛋白在调控蛋白质的高纯度稳定、细胞激活,一氧化氮生物合成过程的监管,积极调节一氧化氮代谢过程,积极调节一氧化氮生物合成的过程(图3(一个))。KEGG通路富集分析显示,调节crotonylated蛋白主要富集在hsa04657 IL-17信号通路和hsa04612抗原处理和表示(图3 (b))。调节crotonylated蛋白质域在serpin领域,大大丰富了组氨酸kinase-like腺苷三磷酸酶,c端领域,热休克蛋白一半,氨基端和核糖体蛋白S5域2型折叠(见图3 (c))。建议铁路在这些过程中扮演一个重要的角色。crotonylation的差别但是,并没有对这些蛋白质浓缩在去分析,KEGG通路,和蛋白质域。
(一)
(b)
(c)
3.4。西铁微分表达式之间的相互作用和蛋白质
341年这个项目实验中,蛋白质的定量信息是通过质/女士COPD结合II型射频和数控之间。褶皱的变化显著upregulation超过1.2倍,低于1/1.2。差别作为重要的标准对这些其中,190个蛋白质调节和151蛋白表达下调。
我们分析了差异表达的表达谱crotonylation网站相应的蛋白质和蛋白质组和东铁和蛋白质组之间进行了相关分析。结果,有90相同的蛋白质在crotonylated蛋白质和蛋白质组与定量信息。这一结果显示,这90个差异表达的蛋白质都是修改crotonylation网站和差异表达在慢性阻塞性肺病与II型射频和数控(图相结合4和表2)。
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褶皱的变化显著upregulation超过1.2倍,低于1/1.2。差别作为重要的标准对这些 |
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4所示。讨论
慢性阻塞性肺病以来定义为一个异构疾病(14),越来越多的研究人员进行了分子生物学研究,包括基因组学(15- - - - - -19和代谢组学20.,21]。蛋白质组学,Braido et al。22)发现,有一个可能的先天免疫系统之间的必然联系和发现的慢性阻塞性肺病恶化传染性immune-associated克拉拉细胞16 (CC-16)差异表达在慢性阻塞性肺病。Leuzzi et al。23)发现,高基线c反应蛋白(CRP)水平与慢性阻塞性肺病患者晚期死亡率显著相关。最近,湘et al。24]发现YKL-40蛋白质差异表达在慢性阻塞性肺病,这表明YKL-40可能参与支气管炎症和慢性阻塞性肺病的改造,可能是一个有用的生物标志物对慢性阻塞性肺病的诊断和监测。虽然蛋白质组学和慢性阻塞性肺病的关系一直是研究的焦点,九铁之间的关系和慢性阻塞性肺病结合II型射频在很大程度上是未知的。
去浓缩,调节crotonylated蛋白质丰富的生物过程,细胞结构组成,东铁和cell-binding功能类型,这表明参与病理相关的细胞和分子生命活动在慢性阻塞性肺病与II型射频相结合。西铁的功能性浓缩KEGG分析显示IL-17信号通路,抗原加工、和表示,所有这些都有一个与免疫学协会(25,26]。马里奥和玛丽亚27)也表明,在慢性阻塞性肺病IL-17扮演重要的促炎的效果。慢性阻塞性肺病的肺部感染是主要在大、小气道位置,支气管粘膜水肿,炎症,和腺的分泌过多为主要临床表现28]。建议中的差异表达西铁网站丰富IL-17信号通路和抗原处理和表示可能调节相关蛋白的表达在慢性阻塞性肺病肺部感染的免疫反应。
我们使用TMT标签、crotonylation浓缩技术和高分辨率的定量蛋白质组学研究策略九铁和蛋白质组学质/ MS定量研究在慢性阻塞性肺病结合II型射频和数控。我们发现32和914网站,对应于23和295个蛋白质,分别有显著调节和表达下调。我们还进行了差异表达蛋白质组学的研究。我们发现,90年由差异表达的蛋白质都是修改crotonylation网站和差异表达在慢性阻塞性肺病和数控。这90个蛋白质之间差异表达COPD结合II型射频和NC和可能对慢性阻塞性肺病的诊断生物标记物结合II型射频。
本研究有一定的局限性。首先,少量的样本可能导致研究结果中的某些错误。其次,这一研究提供了数据依据九之间的相关性和慢性阻塞性肺病结合II型射频,这只是初级阶段。因此,我们将考虑收集更多的样品进行后续研究。在以后的研究中,我们将考虑执行定点诱变体外和网站介绍突变蛋白质和网站修改水平的差异。免疫荧光(如果),荧光共振能量转移(FRET),和其他荧光标记方法将用于分析亚细胞定位和实时动态变化的目标分子,这将提供一个基础功能机制研究和蛋白质的相互作用。
5。结论
我们发现东铁差异表达可能参与修改COPD-related蛋白质和参与了COPD的发病机制与II型射频相结合。我们的研究为研究西铁的协会提供了一个想法,蛋白质,和慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病的识别生物标志物结合II型射频。
数据可用性
原始数据集用于支持本研究的发现可以从相应的作者。
信息披露
作者的机构1和机构2同样贡献了这项工作。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
清Gan和Donge唐了同样的工作。
确认
作者欣然承认金融支持广西重点实验室基金代谢疾病研究(排名20-065-76),深圳科技项目(JCYJ20170413093032806 JCYJ20170307095606266号,和JCYJ20150403101146305),和广东省科技计划项目,中国(2017号a020214016)。作者感谢患者和健康志愿者参与了这项研究。
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