严重慢性支气管炎急性加重Prulifloxacin有效性:ΑNoninterventional,多中心、前瞻性研究在现实生活中的临床实践“艾俄洛斯”的研究

文摘

实际证据的有效性prulifloxacin治疗慢性支气管炎急性加重(AECB)是有限的。因此,本研究旨在评估利率和时间是严重患者症状改善和解决AECB鉴于prulifloxacin在希腊的日常保健。进行前瞻性研究,这种观察15医院诊所在希腊,登记门诊> 40岁,是严重AECB,医生决定为谁发起prulifloxacin治疗。数据收集prulifloxacin发作(基线),基线后7 - 10天,治疗完成后至少28天。2015年11月23日至2018年1月27日,305名患者(男性:76.4%;平均值(标准差)(SD)年龄:69.7(9.8)年;Anthonisen类型I / II: 94.8%;慢性支气管炎持续时间> 10年:24.9%)连续登记。在基线,>痰量增加了80%,咳嗽,呼吸困难,痰液流脓。Prulifloxacin改善后,99.7%的患者症状平均(SD) 5.47(3.57)天,虽然症状完全恢复后平均(SD) 10.22(5.00)天95.4%。 The rate of adverse events related to prulifloxacin was 1.3% (serious: 0.7%). In the routine care in Greece, prulifloxacin was highly effective in moderate-to-severe AECB, while displaying a predictable safety profile.

1。介绍

慢性支气管炎是一种进行性疾病定义为至少3个月的痰,咳嗽期间至少连续两年,不是由于其他原因1,2]。支气管炎症反复发作,称为慢性支气管炎急性加重(AECB),以增加咳嗽、呼吸困难,恶化和脓痰和体积改变,每年发生1.5到3次,给患者造成沉重负担,不仅造成肺功能的下降和受损的生活质量(QoL),但也增加了死亡率(1,3- - - - - -6]。

传染性病原体AECB集的约占80%,其中50 - 70%被归因于细菌导致(1,2]。痰量增加的基本症状,痰脓,呼吸困难用于分类的临床严重程度AECB [7]。根据Anthonisen标准用于评价抗生素疗法的使用在恶化,所有这三个患者症状分为I型,有两个为II型,其中的一个症状和至少一个其他次要症状(上呼吸道感染在过去5天,发烧,没有其他原因,增加气喘、咳嗽、增加或呼吸或心脏率增加了20%与基线相比)类型III (7]。类型I或II AECB患者被认为是那些从抗菌治疗中获益最大7]。

在抗生素用于治疗AECBs、氟喹诺酮类原料药被认为是一个有利的选择与其他抗生素相比,如大环内酯类、较高的微生物方面的成功和降低复发率和阿莫西林/ clavulanate,像显示更好的安全性8,9]。欧洲药品局的审查(EMA)完成2018年11月,在这段时间里,加入本研究已经完成,在严重,禁用,与氟喹诺酮类原料药和永久副作用导致的限制使用几个迹象,包括AECB。具体来说,EMA得出结论,应该使用氟喹诺酮类原料药管理AECB只有当它被认为是不恰当的使用其他抗菌药物,一般推荐治疗这些感染的,详细说明,经过审查的新风险数据的好处:严重AECB[风险平衡保持不变10]。

Prulifloxacin广谱口服氟喹诺酮类的活动对各种革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌通常与下呼吸道感染(有关11,12]。AECB患者,随机临床试验的治疗成功率(相关的)介于95%和85之间12- - - - - -14]。不幸的是,有限的信息对其真实有效性及其影响patient-reported结果(优点),包括健康、全面发展,日常生活。

鉴于上述情况,当前noninterventional研究旨在评估prulifloxacin的有效性,并检查其影响病人的生命质量、工作效率和活动障碍与严重AECB代表性的门诊病人在常规治疗实践在希腊。

2。材料和方法

2.1。研究设计、环境和人口

观察,这是一个单一国家,多中心的前瞻性研究在15个私立和公立医院呼吸诊所在希腊分布在七个的13个国家的行政地理区域。参与研究的网站,13个病人的研究中。

连续采样被利用为手段控制病人选择性偏差。合格的男性和女性患者门诊病人,他们> 40岁,诊断为严重AECB,规定prulifloxacin 600毫克每日10天根据批准的当地产品特点的总结。医生决定开prulifloxacin标准的临床实践中,与所有相关措施的使用药物,和之前病人的入学率,显然与他/她的决定包括病人的研究中。特别警告中列出产品特点的总结包括但不限于潜在的或已知的缺陷患者的易感性glucose-6-phosphate脱氢酶活动对喹诺酮类治疗溶血性反应。此外,伴随的西咪替丁治疗,包含铝和镁的抗酸药,或准备含有铁和钙,以及伴随的牛奶的摄入,减少prulifloxacin的吸收;因此,管理时间的药物相对于上述代理相应调整(15]。患者被排除在外,如果他们收到任何临床实验的产品在1个月或5个半衰期的试验性药物(无论长)与prulifloxacin开始治疗前。

观察周期为每个病人与prulifloxacin开始治疗的起始。基线定义为prulifloxacin治疗开始的时间。数据是使用电子病历报告表格收集的三个访问:招生(基线;访问1],基线(访问2),7 - 10天后,至少28天治疗结束后(访问3),按照标准的做法。

这项研究是设计和执行根据国际准则,适用的国家法规和伦理原则在赫尔辛基宣言和医院的机构审查委员会批准。之前所有的病人提供书面知情同意参与研究。

2.2。数据收集

数据收集的医生所生成的在常规临床实践和病人使用的优点,由希腊版本验证工作效率和活动障碍:呼吸道症状(WPAI: RS)和EuroQol五维3个层次(EQ-5D-3L)工具。优点是可选完成病人三种访问。基线数据收集包括社会人口特征、分类根据Anthonisen恶化的标准(7),去年发作史,肺量测定法评价和治疗前的一个月收到基线。医生的评估包括临床症状的评估访问,症状的改善和恢复访问2和3,prulifloxacin的总体疗效和耐受性。因此,记录数据代表的快照时病人的症状。prulifloxacin和伴随的药物治疗信息被记录在研究参与。最后,病人被医生指示报告不良事件(AE)不断,在真正的时间。

2.3。研究目标和成果

的主要目标是确定时间直到症状改善,定义为的天数,直到改善急性恶化的症状,评估的医生。二次结果包括治疗的频率,表示为病人没有症状的比例;的症状,评估病人经历的比例的变化,症状的严重程度(评分为缺席,轻度,中度或严重)从基线到每个postbaseline访问,形容为“松了一口气”(即。在后续,转向“缺席”),(即“改善”。,switched to a lower severity category at follow-up), “unchanged” (i.e., remaining in the same severity category at follow-up), or “worsened” (i.e., switched to a higher severity category at follow-up) compared to the start of therapy; and prulifloxacin’s effectiveness and tolerability as evaluated by the physician on a 4-point scale (“very good,” “good,” “sufficient,” and “insufficient”) and as assessed by the patient by answering the question “Did prulifloxacin help?”, similar to previous studies [16]。此外,prulifloxacin的影响病人的生命质量和工作效率/活动障碍评估使用EQ-5D-3L和WPAI: RS问卷,分别。

2.4。统计分析

人口结果有效性进行评估的有效性,也就是说,所有患者接受至少一个prulifloxacin剂量,可评价的有效性的信息。人口和基线特征和安全分析进行的人口安全,也就是说,所有病人至少一个剂量的prulifloxacin。描述性统计为平均值,标准偏差(SD)连续变量或作为分类变量的绝对和相对频率。所有统计分析使用SAS 9.4版。

样本大小的理由,如果标准差平均时间1.8天的改善(16),300名患者的样本容量计划估计双边95%可信区间(CI)精度为0.204。

3所示。结果

3.1。耐心的性格

2015年11月23日至2018年1月27日,参加研究的305名患者13医院诊所在希腊。七个病人过早撤回,导致298名患者参加访问3(图1)。

3.2。病人,疾病,和之前/伴随的治疗特点

大多数患者是男性(76.4%),≥65岁(71.1%)和严重气流阻塞肺量测定的基础上评估(93.8%的患者在一秒用力呼气量(FEV1)≤80%)在基线,在这段时间里,病人都在恶化。根据Anthonisen标准,51.1%的患者分为有I型和II型AECB 43.6%。均值(SD)支气管炎时间长度是8.0(6.2)年。在入学前的12个月,77.7%的病人经历过至少一个恶化导致住院在14.8%(表1)。根据病人的病史在基线,六个条件列在“呼吸、胸和纵膈腔失调,”也就是说,支气管扩张,呼吸困难,肺栓塞,呼吸衰竭,脊柱侧弯,和睡眠呼吸暂停综合症,每个报告一个病人。

总的来说,上个月在报名之前,7.9%的病人接受药物阻塞性气道疾病,2.0%收到了系统使用糖皮质激素,1.0%(3例)使用抗生素(克拉霉素、阿莫西林/ clavulanate)治疗呼吸道感染。期间参与的研究,92.5%的患者接受了至少一个处方药,有82.0%接受阻塞性气道疾病的药物和18.4%全身使用糖皮质激素。此外,四个患者接受相应抗菌药物对慢性阻塞性肺疾病(COPD)恶化(阿奇霉素或阿莫西林/没有clavulanate)。

3.3。结果:有效性Prulifloxacin对慢性支气管炎症状的影响

患者的有效性人口,平均(SD) prulifloxacin治疗时间是9.53(1.28)天(范围:2 - 10天),与prulifloxacin管理病人的98.3%(表中推荐剂量2)。

在基线,89.7%(271/302)的患者痰脓、痰量增加89.4%(270/302),87.1%(263/302)的咳嗽,83.4%(252/302)呼吸困难(图2(一个)),根据医生的评估,是严重的强度在76.0%(206/271),83.3%(225/270),71.9%(189/263)和81.0%(204/252)的患者,分别。这些和其他AECB症状患者的比例逐渐减少从基线访问3(图2和访问2(一个))。

通过研究结束的观察期,改善病人的症状是302年301年可评价的患者。平均(SD)时间直到改善5.47(3.57)天(意味着95%可信区间:5.06 - -5.87)。症状的改善四天发生的50.5%,在69.8%,6天8天在89.0%,和93.7%的病人(图10天2 (b))。具体地说,91.7%的患者已经提高了访问,而剩下的8.3%,除了一个改善了访问3。

此外,复苏症状报告了288名患者的观察。平均(SD)时间直到恢复10.22(5.00)天(意味着95%可信区间:9.64 - -10.80)(图2 (b))。在访问2,45.4%的患者恢复。的2 165名患者未恢复访问,评估失踪了三个案例,但11 162剩余的患者恢复了访问3。

患者症状的分布根据基线的临床症状(改善,松了一口气,保持不变,恶化)postbaseline访问呈现在图3。

3.4。整体评估Prulifloxacin的有效性

在访问2和3,医生评价的有效性prulifloxacin“非常好”或“良好”在84.4%(255/302)和86.9%(259/298)的可评价的患者,分别“足够”,10.3%(31/302)和8.1%(24/298),和“不足”,5.3%(16/302)和5.0%(15/298),分别。此外,94.0%(284/302)和94.3%(281/298)的患者可评价的访问2和3报道,prulifloxacin治疗帮助他们的症状。

3.5。Prulifloxacin对患者的生命质量、工作效率和活动障碍

患者报告的比例问题EQ-5D-3L维度在基线逐渐减少postbaseline访问(图4(一))。EQ-visual模拟量表(EQ-VAS)得分提高平均(SD) 55.1(14.1)点从基线值的68.3(12.3)在参观访问2和75.2 (11.7)3。

对工作状态,9.2%(27/295),8.8%(26/297)和8.2%(24/291)的可评价的患者被报道,在招生访问2,分别和访问3。postbaseline时间点工作缺勤率逐渐提高,工作时间的减少(图4 (b))。此外,病人报告的改善他们的工作效率。具体来说,范围从0到10),0分代表“没有效果”和10”严重的损害,“工作效率改进的意思(SD) 5.5(2.9)从基线值的3.8(3.5)在参观访问2和1.6 (1.8)3。此外,病人报告的改善他们的呼吸道症状的程度影响其日常活动的分数范围从0到10),减少从平均(SD) 6.3(2.1) 295名可从基线值的4.8(2.2)和4.1(2.8)在访问2 (N= 3(297)和访问N分别为= 290)。

3.6。安全性和耐受性

的整体耐受性prulifloxacin被医生评价为“非常好”/“好”或“足够”,94.4%(285/302)和5.0%(15/302)的患者在访问2和95.3%(284/298)和4.0%(12/298)的患者在访问3。耐受性被评为“不足”两名患者(0.7%)在每个访问。

总共有16个AEs经验的4.6%(14/302)的患者安全设置,其中四(4名患者;率:1.3%)评估相关prulifloxacin(表3)。在后者中,两人严肃:腹泻和死亡的一个事件由于心肺衰竭(表3)。病人去世的是一位80岁的男性,他发起prulifloxacin治疗慢性阻塞性肺病和AECB。门诊病人参加了由于两天治疗后出现症状恶化,此时他被注射皮质类固醇和抗生素治疗管理的恶化。病人的死亡发生在同一天;其因果关系研究药物不能排除和事件因此被认为是“unassessable-unclassifiable。”

4所示。讨论

目前的多中心,前瞻性观察性研究提供了真实的数据展示高水平的患者症状改善和解决prulifloxacin常规护理的希腊,伴随着生命质量,工作效率,和活动障碍的改善,与治疗病人和医生满意度高,良好的安全性和耐受性方面更好。

这项研究的结果是一致的与相关(12- - - - - -14]。在一个随机对照试验,治疗反应率(临床治愈/改进)与prulifloxacin 10天大约是85%13]。此外,治疗成功率92.5%报告在试验比较prulifloxacin阿莫西林/ clavulanate [12),而96.7%的反应率10天prulifloxacin治疗COPD患者的样本所示遭受急性恶化之前对抗生素(17]。同样,目前的研究表明91.7%的症状改善速度7-10-day postbaseline后续访问。这个率为99.7%在后期的随访中(至少发生在治疗后28天完成),在这段时间里,95.4%的患者完全恢复。同样,在另一个随机对照试验证实了严重的慢性阻塞性肺病患者的AECB管理与prulifloxacin 7天,治愈率为92.5%,观察到测试治疗访问(治疗停药后7 - 10天)14]。

几个基线特征时应考虑解释研究结果。大约70%的患者≥65岁,大约25%有支气管炎持续时间> 10年,93.8%患者FEV1%≤80, 94.8%的人根据Anthonisen标准类型I或II恶化,和24.6%的心脏疾病。这些构成的一些因素与低利率和/或后期康复急性恶化在以前的作品(18- - - - - -21]。在目前的研究中,平均恢复时间为10.2天,,虽然高于总人口的巨大的研究报道评估莫西沙星的有效性,是一模一样,报道研究的后期恢复组(定义为复苏≥8天),其基本特征,如年龄≥65岁,支气管炎持续时间> 10年,存在Anthonisen类型I / II恶化与目前的研究比整体更紧密地巨大的人口(18]。此外,平均时间症状的改善是5.47天在目前的研究中,与莫西沙星比报道的研究(平均3.2 -3.4天),至少有一些变化可能来自不同的人口特征(如上所述18,22,23]。此外,年底前治疗,94%以上的病人报告说被满意他们的治疗。

症状改善和恢复是伴随着提高病人的生命质量。具体来说,EQ-VAS得分在基线55.1相比,平均年龄标准化EQ-VAS希腊总人口的76.5 (24]。值得注意的是,这一点几乎达到了一般人标准在后期的随访中(75.2)。与EQ-VAS的改善和减少的数量问题在所有患者EQ-5D维度,病人失踪的时间从工作和改善他们的活动限制由于呼吸问题。AECB之间的联系,和其他地方的生命质量和工作效率缺陷记录(4,25]。

此外,prulifloxacin演示了一个可管理的安全性,相关的AEs的发生率是1.3%,类似于在其他研究报告类似的设计和后续期间的氟喹诺酮类原料药(16,22,23]。观察到的事件是那些期望基于累积prulifloxacin安全性数据和氟喹诺酮类原料药的类17,26]。医生认为prulifloxacin耐受性的“很好”或“好”,94.4%的病人。

总的来说,上述资料证明的有效性prulifloxacin严重AECB患者的管理,包括老年患者肺功能严重下降。结合prulifloxacin广泛与AECB相关活动对最常见的病原体,其良好的渗透在肺组织,及其长半衰期,它允许一次日常管理,因此,提高病人的依从性(12,20.),研究结果支持其使用管理AECB案例表明在经批准的标签。

艾俄洛斯补充之前研究的结果在AECB抗生素的使用。在慢性阻塞性肺病加重病人的管理与指导方针和慢性支气管炎是定期更新,抗生素保持有效的治疗选择算法;然而,最佳的抗生素选择决策应基于小心以病人为中心的风险/效益评估的可用选项27]。一些类显示更好的安全性和宽容,别人优越的细菌消灭,免疫调节,和控制炎症或实现exacerbation-free间隔长,和另一个问题是发展的阻力28- - - - - -34]。例如,比较氟喹诺酮类左氧氟沙星和大环内酯物克拉霉素显示,两种药物有相似的临床成功率,exacerbation-free间隔没有显著差异,但与左氧氟沙星治疗与更高的细菌学的成功率(28]。类似的治疗失败率也观察到在大环内酯类和喹诺酮类药物比较,虽然前者是腹泻的发生率降低(29日]。此外,大环内酯类具有抗炎、免疫调节作用的相关性慢性阻塞性肺病的治疗(31日,32]。resistance-selection属性的差异在特定抗生素是另一个混杂因素,当体外数据支持,他们可以改变甚至在同一个类的代理(33,34]。医生被称为最优决策,考虑上述参数,以及病人和疾病特征在个案基础上。

目前的研究主要是受限于缺乏对照组,不允许直接推论是否改善病人的症状是由于抗生素的效果或描绘了恶化的自然过程。其他限制包括微生物考试数据的缺失,以及这样一个事实:医生的评估,尽管准确描绘日常临床实践中,可能是主观的,没有使用验证工具。另一方面,对执行的评估使用WPAI: RS和EQ-5D-3L仪器,很少或根本没有预计回忆偏倚,因为这两个工具使用一段短暂的回忆从0到7天。所有患者登记由肺学专家练习在医院门诊诊所,研究结果可归纳的门诊管理的医院的医生,而不是在所有门诊病人照顾的设置包括私人行为。另一方面,为研究设计目标是严重急性加重患者,它本质上是更有可能的是,这类病人进入医院接受必要的护理。此外,入学率由13个公立和私立医院诊所的病人从地理上不同位置的希腊,该国80%的人口居住占医疗实践的变化和增强结果的普遍性。值得注意的是,这项研究有一个非常低的流失率,虽然事实上所有4名患者的有效性末人没有参加后续访问取得完整的解决他们的症状在访问2,从而防止偏见起源于选择性病人过早停止研究的缺失数据不足导致参与反应。最后,三个患者使用抗生素前的一个月报名和四个收到prulifloxacin抗生素与此同时,这一事实可能增加了观察到的利率有效性的结果,虽然在小程度上考虑到这种情况下例外)。进一步应该指出的是,本研究进行的常规护理,治疗的医生关于长度的所有决策prulifloxacin和伴随的药物是完全基于医生的医学判断,因此,更好地反映现实世界的实践。

5。结论

总之,这个现实世界的研究表明在治疗严重AECB prulifloxacin的有效性。症状的改善是指出在6天7 10个病人中,同时通过研究结束的一个完整的解决症状发生在超过9 10例。这些发现是伴随着提高病人的生命质量、工作效率和活动限制,可预测的安全性,和高水平的病人满意治疗。

数据可用性

生成的数据集和分析在当前的研究中并不公开由于担心患者个体的可能性被识别,但可从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

亚历山德罗Ruggieri,亚历山德拉德尔维奇奥,法Calisti,亚历山德罗Comandini乔凡娜埃斯波西托,住乔治•迪洛雷托是Angelini波斯公司的全职员工。,研究赞助商。

确认

这项研究是由Angelini制药公司赞助的。,意大利。研究赞助商参与这项研究的概念和设计,以及在本文决定提交出版。Angelini制药公司也赞助的临床监测活动、可视化和医学写作支持这份出版物,由本厂提供阴极射线示波器,希腊。作者要感谢以下研究人员(按字母顺序列出):乔治欧普罗斯博士,智利的胸部疾病的综合医院;科孚岛的k . Hainis总医院;塞萨洛尼基的m . Kakoura Papageorgiou总医院;k . Kallergis Rethymno总医院,克里特岛;424 k . Katsoulis塞萨洛尼基的军事医院;G i Kioumis。”塞萨洛尼基Papanikolaou”综合医院; A. Konstantinidis, University Hospital of Ioannina; N. Koulouris, Sotiria General Hospital of Chest Diseases, Athens; A. Liapikou, Sotiria General Hospital of Chest Diseases, Athens; S. Papiris, Attikon University Hospital of Athens; K. Porpodis, “G.Papanikolaou” General Hospital of Thessaloniki; P. Steiropoulos, University Hospital of Alexandroupolis; M. Toumbis, Sotiria General Hospital of Chest Diseases, Athens; X. Tsiafaki, Sismanogleio Hospital of Athens; and E. Zerbas, Sotiria General Hospital of Chest Diseases, Athens. Special thanks are extended to Dr. Irini Gerogianni for subject recruitment and follow-up at the University of Thessaly’s study site.

补充材料

闪光灯声明:检查表的项目应该被包括在队列研究的报告。(补充材料)

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