微rna的作用- 155作为儿童过敏性鼻炎的潜在生物标志物

文摘

背景。过敏性鼻炎(AR)是一种炎症状态分类的干扰免疫调节机制。微rna - 155 (microrna - 155)有着至关重要的作用在调节基因表达和可以调解过敏TH2过程。客观的。在这项研究中,我们旨在评估mir - 155的作用作为一种生物标志物在AR和关联水平全部鼻症状评分(评分)和血清interleukin-4的水平(il - 4)。方法。这项研究包括90名儿童:45 pollen-induced AR和45名健康对照组。血清mir - 155表达水平测量使用定量实时PCR。人类il - 4伊丽莎工具包使用的半定量的检测血清il - 4水平。接受者操作特征曲线(ROC)被用来确定最佳截止值参数诊断的基于“增大化现实”技术的研究。结果。两组的人口学特征与年龄和性别。基于“增大化现实”技术的情况下组包括23(51.1%)的男性和22(48.9%)的女性,而对照组包括24 21(46.7%)(53.3%)的男性和女性。血清mir - 155水平增加的儿童pollen-induced AR与控件(平均差= 2.8, )。之间显著正相关血清mir - 155的表达水平,从而孩子发现AR (r= 0.494, )。然而,之间没有显著的相关性被发现mir - 155和il - 4的表达。截止值为1.09,mir - 155作为生物标志物的敏感性AR是100%,特异性是71.1%。结论。mir - 155表达水平升高血清的基于“增大化现实”技术的孩子。因此,mir - 155可以作为生物标志物在基于“增大化现实”技术的诊断。

1。介绍

变应性鼻炎(AR)是最常见的一种非传染性的慢性鼻炎与一个重要的全球流行,影响人口的40% (1]。AR的症状包括rhinorrhoea,打喷嚏,鼻痒,由于炎症和拥堵上皮衬里的鼻子在暴露于过敏原如螨、昆虫、花粉、烟草烟雾,阿司匹林或其他非甾体类抗炎药(2]。基于“增大化现实”技术的症状可能会导致睡眠障碍、抑郁、疲劳、注意力下降,影响生活质量和生产率的工作(3]。

大量炎症细胞负责AR的发病机制,包括肥大细胞、T细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞浸润黏膜衬里的鼻子和喉咙在接触过敏原。级联开始的渗透T-helper-2 (Th2)细胞的鼻黏膜过敏个人和一组特定的细胞因子的释放,包括白介素IL-3, il - 4, IL-5, IL-13。这些细胞因子诱导免疫球蛋白的生产E(IgE)浆细胞组胺的生产和白细胞三烯在早期阶段的免疫反应4,5]。后期阶段的免疫反应导致复发的基于“增大化现实”技术的症状和可能持续2]。

当前的基于“增大化现实”技术是基于治疗减轻症状,主要涉及使用类固醇和抗组胺药。虽然基于“增大化现实”技术的发病机理主要是免疫,特定的免疫疗法的应用仍然是有限的(1,6]。因此,研究基于“增大化现实”技术的发病机理是基于“增大化现实”技术治疗的重要发展的代理。

小分子核糖核酸单链(microrna)短(18 - 24核苷酸)非编码RNA基因表达的调控中发挥重要作用通过绑定3′翻译网站在目标信使核糖核酸(mRNA)诱导RNA降解或阻止蛋白质合成(7]。

microrna的作用已被证实在许多炎症性疾病,包括过敏疾病,通过交替Th1 / Th2极化和慢性上皮炎症刺激的激活先天免疫细胞(8]。循环microrna能,因此,作为生物标志物由于他们在变应性疾病的角色失调和它们的相对稳定与mrna (9]。

几项研究已经证实microrna的角色- 155 (mir - 155)规定的Th2激活反应气道嗜酸性allergen-induced炎症反应(10]。泽赫et al。(2015)证实,高水平的mir - 155表达观察肺部ovalbumin-challenged老鼠相比,控制老鼠的11]。卡拉姆反对和Abd Elrahman(2019)显示,mir - 155的表达水平明显高于血清样本的哮喘病人与健康对照组(12]。

microrna - 155被认为是参与AR表达以来的发病机制是调节多种免疫细胞谱系包括T细胞、B淋巴细胞、肥大细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和树突细胞(13- - - - - -15]。mir - 155的作用已经确认在基于“增大化现实”技术在研究Suojalehto et al。(2013)16],朱镕基et al。(2019) (17朱,et al。18]。

此外,细胞毒性T淋巴球抗原4 (CTLA-4)结合CD28配体和块效应T淋巴细胞的激活可能是mRNA的目标mir - 155 (19]。mir - 155表达的增加和减少,暴露出T淋巴细胞表达CTLA-4在松等人进行的一项研究表明,mir - 155抑制CTLA-4对应的刺激效应T细胞在特应性皮炎患者的皮肤20.]。

此外,mir - 155起着至关重要的作用作为一个潜在的过敏疾病患者的目标,和mir - 155表达的调制可以被视为一个潜在的治疗人类疾病(21]。在这项工作中,我们旨在评估儿童mir - 155的表达和基于“增大化现实”技术的关联与评分和血清il - 4水平。

2。材料和方法

2.1。研究参与者

这个病例对照研究进行45 AR参加门诊儿童过敏单元在医学院,Zagazig大学以及45的同龄健康儿童没有任何过敏家族史担任对照组期间从2019年9月到2020年3月。研究符合赫尔辛基宣言,机构审查委员会批准的医学院,Zagazig大学。书面知情同意了每个参与者的父母,和口头同意来自孩子们包括在这项研究中,在解释调查的性质以及研究的目的。我们包括患者对草过敏花粉经病史、通用和地方考试,和特定的IgE化验。儿童积极上呼吸道感染或支气管哮喘前4周内样本收集被排除在外。

2.2。全部鼻症状评分(评分)

我们评估研究参与者使用的鼻症状评分。这个分数计算分数之和为每个鼻塞、喷嚏、鼻痒、鼻液溢在每个时间点,使用四点量表(0 - 3),0分表示缺乏症状,1分表示轻微的症状,但症状,2分表示讨厌还可以和3分被预留给严重的症状,限制日常活动。评分是通过添加计算分数为每个症状,产生一个总12 (22]。

2.3。血清样本

5毫升外周血样本退出每个主题通过完整的无菌条件下静脉穿刺和离心机在1000 xg 10分钟为特定的IgE和分离血清il - 4的化验。离心分离血清样本16000 x g 10分钟。样本储存在-80°C到小rna的提取。实验室测试在医学科学研究中心进行,Zagazig大学医学院。

2.4。测量Serum-Specific IgE

定量测定特定的IgE执行使用免疫污点分析高空过敏症。根据制造商的指示,抗体免疫球蛋白作为一个积极的控制(过敏屏幕面板2 EGY, MEDIWISS分析GmbH, Underinger,德国)。分析了Serum-specific IgE快速读者(Improvio,德国)。结果是显示为国际单位/毫升,检出限为0.35滘/ L。积极有效的休息时被认为是控制IgE超过3.5国际单位/毫升。

2.5。定量测定人血清il - 4

人类il - 4伊丽莎工具包(Sunlong生物技术、杭州、中国)被用于半定量的检测血清il - 4水平的样本,分析执行根据制造商的指示。

2.6。定量实时聚合酶链反应(存在)和microrna的测定

隔离的microrna的实现通过miRNeasy血清/血浆工具包(试剂盒、德国)根据制造商的指示。“miScript II RT工具包”(试剂盒,德国)被用来执行反转录反应。Areverse转录大师混合是通过添加以下材料准备生产总量的20倍μl: 4μl 5 x miScript HiSpec缓冲区,2μl 10 x miScript核酸混合,2μl miScript逆转录酶混合,2μl模板RNA和10μl RNase-free水。反应混合物是孵化为60分钟37°C。然后,它孕育了5分钟在95°C“摇臂撒哈拉320干浴加热块”灭活miScript RT,然后立即放在冰和储存在−80^oc。

的miScript SYBR绿色PCR试剂盒(试剂盒、德国)被用于实时PCR定量成熟的使用有针对性的miScript底漆化验mir - 155。两个单独的每个样品管准备,一个用于mir - 155,另一个用于人类RNU6B (RNU6-2)作为正常化mir - 155表达的基因后评估。反应混合物准备如下根据设备制造商建议达到18的总量μl: 10μl 2 x QuantiTect SYBR绿色PCR反应混合液,2μl 10 x miScript通用引物2μl 10 x miScript底漆化验(mir - 155或RNU-6),和4μl RNase-free水。然后,2μl模板cDNA添加到最后一个反应20卷μl

使用以下循环条件:实时PCR进行15分钟的初始活化步骤,享年95岁^oc激活HotStar Taq DNA聚合酶,其次是40变性的周期为15秒95°c,然后在30秒55°c,退火和延伸30秒的70°c。我们使用了“Stratagene Mx3005P“平台(美国安捷伦科技)来确定阈值周期(Ct)的价值。mir - 155表达的褶皱变化估计使用2^−ΔΔCT方法(23]。

2.7。统计分析

统计分析使用统计软件程序实现,SPSS, Windows版本25.0 (SPSS;美国芝加哥,IL)和MedCalc (MedCalc 10软件,奥斯坦德,比利时)。提出了连续变量为平均值,标准偏差(SD)和范围。分类变量被称为频率和百分比。使用独立的样本变量进行量化比较t-testsfor参数为非参数数据或Mann-Whitney测试数据。卡方测试是用于比较分类数据。mir - 155的表达水平之间的相关性和血清il - 4水平,评分分数,具体的IgE,和年龄在AR例assassed用斯皮尔曼相关系数。我们用接受者操作特征(ROC)曲线确定最佳截止研究参数的基于“增大化现实”技术的诊断。值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。人口特征

目前的研究包括45个孩子AR和45名健康对照组。并给出了两组的人口学特征表1。两组人对年龄和性别相匹配。AR患者组包括23(51.1%)的男性和女性22(48.9%),而对照组包括24 21(46.7%)(53.3%)的男性和女性。AR组的平均评分为8.8(±1.47),而意味着特定的IgE效价是14.4 (±5.84)。

3.2。microrna - 155和il - 4的测量

mir - 155在AR表达水平显著高于比对照组儿童(平均差= 2.8,95% CI[3.2 - 2.5]),图1(一)。血清il - 4水平也明显高于在AR的孩子比在控制儿童(平均差= 74.01,95% CI[92.88 - 55.12]),图1 (b)。

ROC曲线分析评估mir - 155和il - 4水平的值为AR(图生物标志物2)。mir - 155的最佳截止在AR≥1.09的诊断产生曲线下面积(AUC)为0.99 (95% CI[0.96 - 1.0]),敏感性100%,特异性为71.1%,阳性预测值(PPV) 77.6%,阴性预测值(NPV) 100%。il - 4的最佳截断值诊断的基于“增大化现实”技术为50.9,AUC为0.89 (95% CI[0.79 - 0.94]),敏感性69%,特异性93.3%,PPV 91.2%,净现值的75%。

3.3。mir - 155和il - 4水平之间的相关性,从而具体IgE,基于“增大化现实”技术的孩子

这个分析显示之间的表达水平显著正相关mir - 155和评分(r= 0.494, ,图3(一个))。之间没有显著相关性mir - 155和il - 4 (r= 0.14, ),特定的IgE (r= 0.26, ),和年龄(r= 0.04, )见数据3 (b)- - - - - -3 (d)。

4所示。讨论

最近的研究表明,microrna参与AR的发病机制在许多方面,包括调节肥大细胞,嗜酸性粒细胞,T辅助细胞(Th) 1 / Th2不相称17,24]。过敏性疾病的报道表明,mir - 155有一个重要的角色在促进炎症和Th2免疫(25]。据Malmhall和同事(2014),mir - 155基因敲除小鼠显示Th2细胞数量减少,呼吸道细胞因子(il - 4、IL-5 IL-13),一个观察证实,mir - 155有助于过敏性气道炎症的规定(10]。

目前的研究表明,mir - 155显著调节血清的基于“增大化现实”技术的儿童与健康对照组相比。发布的这一发现是在协议与Suojalehto et al .,谁表明,mir - 155的表达水平放大在患者的鼻组织AR (16]。朱镕基等人报道,mir - 155表达升高AR患者的鼻粘膜和积极的百分比之间的线性相关性被发现先天淋巴细胞(ilc)和mir - 155表达[17]。然而,这些研究测量mir - 155在鼻组织,而不是基于“增大化现实”技术的患者的血清。最近发表的动物研究表明,mir - 155 upregulation显著增加鼻摩擦和打喷嚏和il - 4水平,IL-5 IL-9, IL-13。同时,加剧了病理改变鼻内管理和mir - 155 agomir mir - 155后被改进antagomir管理局(18]。

关于其他过敏性疾病,Elkashef等人发现mir - 155的表达明显高于血清样本的哮喘病人与健康对照组(26]。此外,松等人表明,mir - 155特应性皮炎患者调节的主要表达在免疫细胞浸润(20.]。另一方面,Panganiban等人报道mir - 155的差别明显对这些患者的基于“增大化现实”技术,但重要upregulation相比,哮喘病人健康个体(27]。mir - 155的低表达水平也观察到Malmhall等人在痰游离上层清液从过敏哮喘组与健康对照组28]。这种差异可能是由于不同的位置和患者之间的遗传差异。

相反,确定了mir - 155,在最初的研究中,Th2抑制。mir - 155的高表达cd4阳性细胞已被证明,以增加Th1反应与IFN-gamma刺激后。然而,其抑制诱导Th2分化为了应对il - 4 (29日,30.]。目前的研究提供了新的证据,microrna - 155在推广中扮演着重要的角色,而不是抑制,Th2通路(26]。目前的分析表明,AR患者il - 4水平显著升高。然而,有一个积极而无意义的mir - 155之间的相关性和il - 4 ( )。这些结果一致与长谷川et al .,在过敏的人显著增加检测il - 4 (31日]。Elkashef等人还观察到一个无意义的mir - 155的表达之间的相关性和哮喘病人的血清il - 4水平26]。然而,Suojalehto等人发现mir - 155之间的弱正相关和哮喘病人Th2细胞因子水平32]。此外,约翰逊等人提出,mir - 155作为一个积极的监管机构由2型ilc和IL-33过敏性炎症。mir - 155基因敲除小鼠表现出缺乏IL-33-mediated过敏炎症信号和2型(ilc扩张33]。综上所述,看来不仅TH2免疫反应,而且其他免疫机制在当地和系统性水平应该调查解释他们的协会和影响mir - 155的表达。

在最近的研究中,发现了显著正相关mir - 155之间的水平,从而基于“增大化现实”技术的孩子。相反,刘等人透露,减少监管T-cell-derived mir - 155与降低亚群比例与AR孩子。之间的负相关性评分和Treg-derived mir - 155水平也观察到(34]。这些差异可以解释的差异mir - 155源评估血清mir - 155,不是胞内mir - 155。此外,mir - 155之间的弱正相关,IgE也观察到Suojalehto et al。32]。我们的结果,更大的样本量,显示无显著相关性的mir - 155和IgE水平。

ROC分析表明,最好的截止mir - 155在AR≥1.09的诊断敏感性100%,特异性71.1%。我们的截断值是同意的结果ElKashef et al .,他认为最好的截止mir - 155哮喘诊断为1.96,与敏感性100%,特异性100%嗜酸性哮喘的诊断26]。

此外,卡拉姆反对和Abd Elrahman表示,mir - 155有助于哮喘的诊断、疾病严重程度的预测和对治疗的反应的可能性12]。

本研究的优势之一是相对大的样本量。权力的事后分析计算和显示100%的力量。本研究的主要限制是,我们无法衡量mir - 155和其他Th2细胞因子之间的相关性对金融的原因。因此,进一步研究这个方向是高度推荐。

5。结论

mir - 155表达水平观察与AR增加儿童的血清与健康的孩子。仍需要更大、更全面的研究来验证是否mir - 155可以用作诊断基于“增大化现实”技术的标志。

数据可用性

的数据支持本研究的发现可以从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢博士Ahmed El Sadek Ahmed El Sabour Abd博士和拉Amer在这项研究提供了支持。

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