分数呼出的一氧化氮（FENo）水平和哮喘控制试验（ATC）在越南治疗哮喘患者中检测吉纳定义的哮喘控制中的组合

抽象的

背景．FENO已被用作哮喘中TH2介导的气道炎症的标志物。有证据表明，建议在哮喘管理中使用这种生物标志物。对于单独的FENO测试或与ACT分数组合的人来说，众所周知，可以反映越南患者的哮喘控制。材料和方法．一项横断面研究对2016年3月至2017年3月在越南胡志明市大学医学中心招募的哮喘患者(≥18岁)进行了研究。根据GINA 2017指南评估哮喘控制水平，使用Niox Mino设备测量FeNO。使用ROC曲线分析确定预测哮喘控制状态的FeNO临界值。研究了FeNO和ACT联合应用对正常和不正常哮喘的检测效果。研究结果如下:278例患者，女性占68%，平均年龄44岁，平均哮喘持续时间10年。所有患者均按照GINA指南的第2至4步进行治疗。平均(SD) FeNO为30.6 (24)ppb。非控制组(16%)、部分控制组(29%)和良好控制组(55%)的中位(IQR) FeNO分别为50.0(74)、25.0(23)和21.0 (22.3)ppb，非控制组FeNO均值显著高于其他组( ）.FeNO检测哮喘失控的ROC曲线下面积(AUC)为0.730，以FeNO > 50 ppb为最佳截断点，联合使用FeNO和ACT时，AUC为0.89。FeNO检测控制良好的哮喘的AUC为0.601，以FeNO < 25ppb为最佳截断点，如果联合使用FeNO和ACT，则AUC为0.78。结论．FENO可以预测哮喘控制状态，估计截止点<25ppb，可良好控制的，> 50ppb，用于不受控制的哮喘。FENO和ACT的组合提供了关于哮喘控制的更好信息，而不是单独的FENO，并且这种组合可用于预测越南哮喘患者的哮喘控制状态。

1.介绍

最近的哮喘指南推荐使用基于控制的策略来管理哮喘患者，目标是帮助他们实现和维持疾病控制，这需要通过吸入的皮质类固醇（ICS）或其他药物抑制气道炎症[1］．此外，尽管已发表的证据仍存在争议，但许多临床试验表明，基于或联合FeNO试验的哮喘治疗策略比仅基于症状和肺功能的治疗效果更好[2-4.］．在越南，近期开发的FENO测试，这种生物标志物正在出现在这个国家的哮喘管理中。但是，这种生物标志物是否反映越南在越南的哮喘控制仍然尚未确定，尽管文献报告说，FENO和哮喘控制水平之间的相关性较弱[5.］．因此，在对越南广泛用于哮喘管理的FENO之前，应研究其反映哮喘控制的其价值（单独或与其他参数组合）。因此，本研究的目的是确定单独的FENO的值或与反映吉纳定义的哮喘控制的作用相结合。

2.患者和方法

2.1。学习设计与环境

这是一个前瞻性的横断面研究。合格的参与者是在越南胡志明市大学医学中心哮喘和COPD诊所(2016年3月至2017年3月期间招募的)的流动的成年患者(≥18岁)。

2.2。伦理批准

该研究议定书被越南胡志明市的医学和药房大学的机构审查委员会批准。所有患者均获得书面知情同意书，并参加本研究的人必须签署此同意书。

２.３.纳入和排除标准

符合本研究含有哮喘的患者≥18岁，患有至少6个月的哮喘，根据GINA 2015标准（哮喘症状和支气管扩张剂的证据，检测-FEV1吸入后≥12％和200毫升） puffs (400 mcg) salbutamol—of Ventolin®), and followed up at this clinic. Patients were excluded if meeting any of the following exclusion criteria: hospitalized for asthma or had an acute upper or lower respiratory tract infection within 4 weeks prior to the study, had a known respiratory disorder other than asthma and/or systemic/thoracic abnormalities that influence normal lung function, current smoker or ex-smoker with >10 pack-years, and did not undergo their treatment for more than 2 weeks within 3 months prior to the study.

2.4。样品大小和采样技术

基于文献的假设，FeNO可以检测gina定义的不受控(UC)哮喘，特异性为80% [6.[计算的样品尺寸为246个受试者。

2．5．数据收集及分类

（一世）哮喘控制分为以下3个水平：基于表中给出的Gina 2017指南，控制良好的3级（WC），部分受控（PC）和不受控制的（UC）1．(2)FENO测量：由50mL / s的流速，在制造商手册后10秒的流速通过NIOx MINO装置（疗程AB，SOLNA，瑞典）测量FENO水平[7.那8.］．遵循FENO测量，遵循ATS /欧洲呼吸协会（ERS）2005建议[9.］．在肺活量测定试验之前，对FENO测量表明的参与者在肺活量测定测试之前接受了该测试，以避免干扰肺活量的结果。FENO值分为以下3级：低（<25ppb），中间（25-50ppb），高（25-50ppb），高于美国胸部社会（ATS）分类后的高（> 50 ppb）[10］．（iii）哮喘控制测试（ACT）：该测试包括五个问题，评估呼吸急促，哮喘夜间症状的频率，功能限制程度，使用救援人员的频率，以及患者的自我评估它们的哮喘控制水平。每个项目都有五种响应选择（每个项目，分数范围为1-5）。因此，哮喘控制的水平如下：良好控制的（分数为20-25），部分控制（15-19）和不受控制的（5-14）[27.］．这个调查问卷的越南版本被验证了[28.]并用于本研究。（iv）肺活量测定:根据制造商说明使用KoKo肺活量计(nSpire Health, Longmont CO 80501, USA)进行肺活量测定[11］．测量前仪器的校准和患者的准备均按照ERS/ATS 2005的指导进行[12］．参与者在FENO测量后进行了肺炎。本研究中使用的肺活量变量包括FEV1％预测（％FEV1）和PEF％预测（％PEF），其通常用于哮喘监测。

2.6。数据分析

使用EPIDATA软件处理数据并使用SPSS软件进行分析。根据其作为非正规分布的正态分布或中位数和间隔率（IQR）的平均值和标准偏差（SD），根据其分发和标准偏差（IQR）来提出连续变量。序号和标称变量作为数字和百分比呈现。Chi-Square统计用于测试分类变量之间的关系。学生T.-test和Anova测试分别用于将两组或更长的手段分别用于通常分布式数据（例如FEV1）。曼恩惠特尼你测试和Kruskal-Wallis测试分别用于比较两组以上的中值，用于非正常分布数据（例如FENO）。如果多个组的比较提供显着差异，则后HOC分析随后用于后HOC ANOVA与TAMHANE测试的成对比较 - 因为对参数测试和MANN-WHITNEY进行了不平衡的差异你测试非参数测试。接收器操作曲线（ROC）分析用于将WC哮喘和UC哮喘区分开对FENO水平或FENO和ACT的组合以及具有最佳敏感性（真正阳性率）和特异性的截止点（真实 -负率）使用最高的Yeen索引。还计算了阳性预测值（PPV），负预测值（NPV），阳性似然比（PLR），负似然比（NLR）和测试的准确性。一种值≤0.05为有统计学意义。

结果

3.1。研究患者的特征

招募并分析了许多患者，如流程图所示（图1）.

在300名患者(93%)被邀请后，总共有278名合格的受试者被输入研究分析。研究对象的人口统计数据见表2．在本研究中，几乎所有患者都接受了ICS联合或不联合长效β 2激动剂(LABA)。以WC组为主(55%)。本研究的目的是检测gina定义的哮喘控制(UC和WC);因此，根据GINA哮喘控制水平比较研究参与者的许多特征见表2和3.和数字2和3.．哮喘持续时间最短为6个月，最长为73年。39名患者(14%)报告童年时患上哮喘。研究对象FeNO水平均值(SD)为30.6 ppb(24)，中位数(IQR)为24 ppb(26.3)。

根据美国胸科学会(ATS)的分类，FeNO患者的患病率对应于三个水平[10]分别为51％（低），32％（中间体）和17％（高）。根据FENO水平的不同哮喘控制患者的分布如图所示2．WC哮喘患者只有31例(11%)，UC哮喘患者有近一半(48.8%)FeNO水平较高。大多数WC哮喘患者(59.7%)和1 / 4 UC哮喘患者(25.6%)FeNO水平较低。FeNO水平高的患者以UC哮喘为主(46%)，FeNO水平低的患者以WC哮喘为主(64%)。

哮喘控制的水平可能受到许多因素的贡献，其中疾病的严重程度及其治疗发挥着重要作用。FEV1％预测（％FEV1）仍是哮喘严重程度的组成部分，表格中给出了不同哮喘控制水平中该参数的分布3.．16.3％的UC哮喘患者的百分比FEV1小于60％，PC和WC组的百分比相当低（7.4％和1.3％）。大多数WC患者（83,8％）具有正常的IV1（％FEV1≥80％）。

关于哮喘治疗，在GINA治疗的患者的患者分别为0％，22.3％，31.2％，45.7％和0％。桌子3.根据哮喘控制状态显示不同百分比的哮喘治疗水平。大多数UC患者（67.4％）用Gina治疗步骤4治疗，并且许多患者（32.5％）用Gina治疗步骤治疗。就药物使用而言，大多数患者（56.1％）使用组合IC，长效的β2-激动剂（Laba）和蒙特鲁斯特的治疗，以及在UC组（74.4％）中使用这种组合的参与者的数量与PC组（60.5％）和WC集团（48.7％）。与ICS或Montelukast的单疗法主要由WC组使用（21.4％）。

比较三组哮喘控制状态不同的患者FeNO是否存在差异。数字3.提供UC组中的FENO中位数（50 ppb）中位数明显高于PC组（25ppb）和WC组（21 ppb）中的信息的信息， ．但是，PC组与WC集团之间的FENo中位数没有显着差异（ ）.

FENo以对杂志定义的控制哮喘状态进行分类哮喘患者的价值观如图所示4.．ROC曲线（AUC）下的区域预测吉纳定义的UC哮喘的区域为0.730（95％CI：0.637-0.823; 那数字4（a））.以FeNO >50 ppb为截断点，约登指数最大值为0.401,FeNO水平检测UC哮喘的灵敏度为51%，特异性为89%，PPV 46%， NPV 91%， PLR 4.6, NLR 0.54，准确度为0.6。根据ATS分类(FeNO > 50 ppb)，这个截止点与FeNO的高水平相吻合[10］．预测gina定义的WC哮喘的AUC为0.601 (95% CI: 0.534-0.668; 那数字4（b））.随着FENO <25 PPB的截止点，YEN的最大指标是0.186，FENO水平可以检测WC哮喘，灵敏度为59％，特异性为60％，PPV 64％，NPV 54％，PLR 1.5，NLR 0.7，准确度为0.6。虽然这种截止点具有低预测值，但它还与FENO的ATS定义的低水平（FENO <25 ppb）相符[10结果表明，虽然我们建议的FENO水平检测WC哮喘的截止点与ATS分类类似，但我们建议的预测值仍然很低。

组合FENO和ACT，这种组合在检测UC哮喘和WC哮喘中的AUC为0.890（95％CI：0.841-0.939; 那数字5（a）)和0.779 (95% CI: 0.716-0.827; 那数字5 (b)）， 分别。

使用FENO的组合和与常用切断点（如FENO> 50ppb）和ACT <20点作为UC哮喘的指标，在​​表格中描述了这种组合在预测UC哮喘中的价值4.．从该表中，敏感性，特异性，PPV，NPV，PLR和NLR分别计算为40％，96％，63％，90％，10和0.6。另一方面，如果使用组合的截止点（Feno <25 ppb和Act≥20）作为WC哮喘的指示，则这种组合在预测WC哮喘中的价值是敏感性，特异性，PPV，NPV，PLR，NLR分别为49％，84％，79％，57％，3和0.6，从表中给出的值计算5.．

4.讨论

本研究的主要结果是，越南成年人的FENO水平根据治疗期间的哮喘控制地位显着不同，尽管具有广泛的重叠。此外，它表明，FENO和ACT的组合在检测UC和WC哮喘中提供了更好的方法，尽管单独的FENO可以检测UNO和WC哮喘，其与ATS推荐的截止点相似的截止点相似[10］．

哮喘控制可能由许多组成部分构成，如疾病持续时间、吸烟史、过敏问题、疾病严重程度、治疗剂量和患者的依从性。所有这些因素都在表格中列出2和3.除了坚持。

在本研究中没有详细收集坚持治疗的信息;然而，据信，几乎所有参与本研究的人都严格遵守了他们的治疗，原因如下:研究诊所位于教学医院，专门从事哮喘和慢性阻塞性肺病的治疗;因此，对其哮喘管理模式进行了规范。在本诊所，有4层防护层可保护患者避免吸入器错误使用:(i)医生在检查室就如何使用仪器提供一般指导，(ii)护士在接待区指导病人使用真正的药物(从医院药房取药后)，(iii)肺活量测定技术人员检查病人使用旧药物的真实表现，当病人被送往肺活量室时，以及(iv)在等候室通过电视剪辑显示如何使用药物。排除研究前3个月内用药时间超过2周的患者。综上所述，我们认为本研究中患者对治疗的依从性较高，可能不会扭曲分析结果。

哮喘患者的许多研究表明了哮喘患者的不同哮喘控制，由GINA定义，如表所示6.．然而，FENO水平和哮喘控制状态之间的关系可能存在于未经治疗的患者组中，但不含VisitsUnthorn等人报告的治疗患者组。[13］．一些作者认为，在接受中、高剂量皮质类固醇治疗的患者中，单独的FeNO水平并不是哮喘控制的良好指标[6.那13］．Alvarez-Gutiérrez等。[14亦提示FeNO水平升高可与UC哮喘状态相对应，但结果无统计学意义。此外，FeNO可能对评估嗜酸性气道炎症患者有用，但对中性或混合型气道炎症患者无效[13-17］．因此，后期组的FeNO水平可能不能反映哮喘控制状况，这在多项研究中也得到了证实[13-17］．在另一只手中，吉娜定义的哮喘控制基于前四周的患者的信息，而FENO测量反映了评估当天的炎症。因此，在以前的研究中观察到的两个评估之间可能存在分歧[14那15那17]但不是在本研究中。由于这个原因，建议使用FENo水平的组合与其他测量，例如肺活量测量或调查问卷，因为哮喘是哮喘患者的哮喘控制状态，因为哮喘是异质疾病的[18那19］．在与哮喘控制相关的FENO和问卷组合的研究中，Plaza等。发现将FENO添加到ACQ-7（哮喘控制问卷）增加了不受良好良好控制的哮喘的可检测性（与单独使用ACQ-7进行比较）[20.］．在本研究中，作者发现，在维持治疗调整后，将FeNO与ACQ-7联合使用增加了14.8%的未控制哮喘的检测。

已经进行了几项研究以确定FENo水平的适当截止点，以预测哮喘的控制状态。研究通常专注于检测UC哮喘而不是WC哮喘，因为UC状态可能导致预后不良。早期识别UC哮喘可以通过调整治疗来防止不良结果，例如给予疾病的更多教育干预，纠正患者吸入器技术或在当前指南之后的加紧治疗。在这些UC哮喘检测中发现的截止点的范围为30至45ppb，灵敏度约为67％，特异性为66％，阳性预测值为85-88％[6.那25.那26.］．在确定UC哮喘时，我们发现的截止点是FENO水平> 50ppb与ATS定义的高水平的FENO相对应，其特异性为89％，与其他研究相比，由于使用更高的切割而言要高得多。关点[13那18那19］．这是可以理解的，因为截断点值越高，假阳性率越低，检测的特异性越高。如果选择FeNO >50 ppb和ACT <20作为UC哮喘的阈值，该阈值的特异性为96%，PLR为10。这种高度的特异性和PLR意味着FeNO和ACT联合应用在识别哮喘失控方面具有很高的价值。

鉴定检测WC哮喘的截止点是更困难的，因为许多研究发现，哮喘患者的FENO水平为22至44ppb，具有WC状态的哮喘[10］．在本研究中，单独的FENO或与检测良好控制的哮喘的组合的价值不高（单独的FENO AUC为0.60，组合AUC为0.78）。

总之，FENO似乎有助于预测越南成年哮喘在哮喘治疗的越南成年哮喘中的哮喘有用。该生物标志物可以预测UC哮喘，其截止点> 50ppb和WC哮喘，截止点<25ppb。此外，FENO水平可以提供添加的信息，以充当哮喘控制的替代品。

本研究存在一定的局限性。各种因素或共病影响FENO测量，包括湿疹、特应性、变应性鼻炎、室内空气污染、室外空气污染和过敏原暴露，这些在分析中没有测量和调整。此外，在目前的研究中，几乎所有的患者都在接受ICS治疗，众所周知，这会影响FeNO的水平，导致剂量依赖性的下降，这在分析中没有调整。此外，研究人群仅限于一家医院，是一项观察性研究，可能不能代表越南哮喘的一般人群。另一个局限性是FeNO在哮喘治疗中的优势是预测哮喘加重的风险。然而，这个横断面研究并没有调查这个问题。

5.结论

我们目前的研究表明，FENO水平与哮喘控制水平有关。判断Gina定义的WC哮喘和UC哮喘分别为<25ppb和> 50ppb的截止点。这两个截止点与低（25ppb）和高（50ppb）feno水平的分类匹配。FENO和ACT的组合与单独的FENO有关哮喘控制的信息，并且这种组合可用于预测越南哮喘群体中的哮喘控制状态。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求可从相应的作者获得。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

Vinh Nguyen进行了这项研究。Vinh Nguyen，Le和Niels Chavannes分析了数据并起草了稿件。Niels Chavannes编辑了稿件。所有作者都审查了稿件。所有作者均致力于数据分析，起草和修订论文，并都同意对工作的各个方面负责。

致谢

NIOX MINO被送风捐赠。

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