Hemangiosarcoma狗:不寻常的表示和增加生存使用互补/整体方法结合有节奏的化疗

文摘

这种情况下报告文档的临床和病理结果在一个12岁的狗眼内和脾hemangiosarcoma混合。病理结果在脾脏和全球都符合hemangiosarcoma低有丝分裂计数。最初的治疗包括摘出术,然后脾切除术紧随其后的是一个周期的传统阿霉素化疗。由于耐受性差,后续治疗方案包括有节奏的化疗与苯丁酸氮芥结合我的替代和补充疗法'm-Yunity (polysaccharopeptide)和云南白药。后续胸胸部和腹部超音波的24个月显示没有证据表明肺,肝,或右心房转移,在此期间病人有一个很好的生活质量。然而,实现两年生存后不久,病人开发了新的发作癫痫对抗惊厥的治疗。因此,决定使安乐死狗鉴于癫痫发作的最可能的病因是脑部肿瘤。总的来说,这是一个特殊的治疗反应给穷人生存统计hemangiosarcoma甚至与常规化疗。然而,额外的临床药理学和临床试验数据需要进一步支持使用互补/整体方法结合有节奏的化疗。

1。介绍

Hemangiosarcoma是一个非常激进的癌症死亡率高的狗和3 - 6个月的中位生存一年生存率为百分之一百一十(1]。大多数原发性肿瘤中发现脾脏和很多狗会屈服于器官破裂和hemoabdomen。脾切除术后,基于辅助阿霉素化疗通常是提供给病人;然而,它只增加了几个月的增量生存(1]。因此,一些宠物主人决定不受他们的同伴积极静脉化疗的毒性。这促使狗主人寻求替代疗法。在过去的几年里,增加兴趣节拍器的低剂量口服化疗方案以及补充/替代整体治疗。节拍器的化疗通常由低剂量口服环磷酰胺或苯丁酸氮芥和非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)。它是相当良好的耐受性与生存统计类似传统的静脉注射细胞毒性化疗(2]。

在这里,我们描述一个病例报告,hemangiosarcoma提出了一种不同寻常的方式初期症状是眼。我们还描述了药理学的节拍器的化疗结合互补/ polysaccharopeptide整体分析(PSP)提取从革盖菌属杂色的蘑菇(我'm-Yunity)和云南白药,两个古老的中药,在人类癌症患者评估在中国/日本的医学文献。十五只狗一个试点研究与PSP转移hemangiosarcoma展示了令人鼓舞的结果显示类似的平均生存时间标准阿霉素化疗(控制历史数据)3]。这促使进行关键的临床试验的启动100年狗hemangiosarcoma处理要么PSP与基于标准的阿霉素化疗与化疗+ PSP的组合(个人通信与宾夕法尼亚大学兽医学院)。是很重要的临床医生认识到并欣赏药物潜在的替代治疗方案考虑到一些狗主人决定对治疗静脉辅助化疗。

2。例描述

一个12岁,12公斤,施以女性梗混合被她的老板说有多余的撕裂和血液在她的左眼的集合。主治兽医诊断前葡萄膜炎和眼前房出血(OS)。血清化学显示轻度AST升高1267 73(15 - 66)和肌酸磷酸激酶(59 - 895)。全血细胞计数(CBC)显示6红细胞表面有核/ 100白细胞,和T4是正常的。她的初级保健兽医认为眼前房出血创伤和处方口服carprofen平板电脑(25毫克收购)和NeoPolyDex(新霉素、多粘菌素B和地塞米松0.1%)眼科悬挂(TID)。几周后没有改善,业主寻求咨询兽医眼科医生。检查发现前葡萄膜炎和持续发展虹膜膨起的操作系统,以及不成熟的右眼白内障早期(OD)。系统显示一个固定的学生由于后synechiation缺席光反射。有一个正常眼睑反射但没有威胁的反应减弱,可是现在的强光反射。目前操作系统阻止了可视化的眼前房出血后段。 The OD showed trace flare consistent with anterior uveitis. OD also showed normal pupillary light reflexes as well as normal palpebral reflex, menace response, and dazzle reflex. Tonometry revealed 14 mmHg in both eyes. The presence of bilateral uveitis was indicative of a systemic condition. Doppler oscillometry during the first visit revealed a systemic blood pressure of 85 mmHg which ruled out hypertensive retinopathy. An infectious disease panel was obtained and submitted. Dorzolamide 2% ophthalmic solution (OS TID) and atropine 1% ophthalmic ointment (OD for 3 days) were added to the treatment regimen. Follow-up evaluation showed the hyphema in OS to be resolved as was the uveitis in OD with the above treatment. In addition, the intraocular pressures were 9 mmHg OD and 15 mmHg OS. The left eye continued to show iris bombe; therefore, an ocular ultrasound was performed which revealed a retinal detachment and a preretinal hyperechogenicity suspected to be vitreous hemorrhage, but no evidence of an intraocular tumor.

传染病真菌血清学阴性组织胞浆菌属、芽生菌、曲霉菌、隐球菌,coccidiomycosis。尿液芽生菌抗原是负面的。犬埃立克体属效价是消极的;落基山斑疹热效价是1:64(正常< 1:64)之前被怀疑是继发于感染暴露与活跃。弓形体病ELISA效价是-但免疫球蛋白效价是1:256。CBC和化学反应都是正常的在这个时间和正常的AST和肌酸磷酸激酶和有核红细胞。克林霉素(150毫克po报价;25毫克/公斤/天)规定的30天在实证的基础上对既定弓形体病。最终做出决定阐明OS的眼睛不再是视觉(以前只展示光感知),和眼内压增加到36毫米汞柱。葡萄膜炎的OD也变得逐渐恶化迫使局部治疗NeoPolyDex眼科悬挂(TID),几个局部非甾体类抗炎药(双氯芬酸0.1%眼科的解决方案,然后flurbiprofen眼科0.03%解决方案,TID),和1.0%阿托品眼药膏一次每周。

操作系统提交病理评价,结果表明:(1)间叶细胞恶性肿瘤转移hemangiosarcoma暗示,(2)严重眼前房出血和出血后室和玻璃,(3)医源性晶状体囊破裂,和(4)慢性青光眼。典型的梭形细胞的存在,地毯的后部虹膜和睫状体表面,解剖后室的出血,并形成血管通道,被认为是暗示转移hemangiosarcoma眼(图1)。多形性温和一些karyomegalic细胞和有丝分裂的人物。没有明显炎症组件,将符合感染性葡萄膜炎。这促使搜索的主要肿瘤诊断和进一步的诊断检查包括胸部胸和腹部超声。异构,超声显示一个不明确的部分形成空洞质量测量3.4厘米在脾脏,扭曲了正常的轮廓。胸型稀松平常的。病人接受脾切除术,肝活检显示脾脏的质量测量直径约5厘米,仍然包含在胶囊。术中评估/检查肝脏没有透露总异常。没有证据表明总值的网膜或肠系膜转移。的病理报告指出部分脾实质是由nonencapsulated抹去,侵入性,肿瘤增长与广泛tumoral坏死和出血。 The growth comprised erratic streams of neoplastic, endothelial-like, fusiform cells forming the linings of tortuous blood-filled channels and cavities supported by fibrous stroma (Figure2)。有轻微的红细胞大小不均、轻度anisokaryosis和较低的有丝分裂计数(1有丝分裂图每10连续大功率领域,400 x)。进一步证实诊断脾hemangiosarcoma,免疫组织化学分析用单克隆鼠标反CD 31抗体(DakoCytomation、丹麦)脾肿瘤组织进行了使用幻灯片自动染色系统(IntelliPATH Biocare医疗,帕切科,CA)。存在CD 31(血小板和内皮细胞粘附分子)染色证实了肿瘤血管的起源。我们可以看到在图3,肿瘤细胞CD31抗体的免疫反应性的。剩下的脾和骨髓造血实质是拥挤的。肝活检显示肝细胞水肿的退化。

是由老板决定用阿霉素单药治疗常规辅助化疗。第一个周期后的剂量28 mg / m2,狗经历了几次的呕吐。没有进一步的静脉化疗周期管理。协商后与几个学校兽医,兽医肿瘤学家,业主决定的方案我'm-Yunity (polysaccharopeptide革盖菌属的杂色的蘑菇,剂量为100毫克/公斤/天po),有节奏的苯丁酸氮芥1.0毫克阿宝QD (2.0 mg / m2),高剂量(900毫克)阿宝QD的ω- 3脂肪酸,和云南白药250毫克阿宝竞标两个星期,一个星期了。最初,firocoxib 57毫克阿宝QD结合使用苯丁酸氮芥,但停止两周后由于胃肠道毒性。在未来24个月,病人保持体重稳定,证明高能级和良好的生活质量。没有副作用的治疗方案和病人在这个组合连续两年。她的视力右眼继续恶化由于进步的白内障和持续的葡萄膜炎,尽管使用flurbiprofen,他克莫司,NeoPolyDex TID。串行胸胸部和腹部超声获得每3 - 4个月/ 24个月显示,没有证据表明可见肺,肝,或右心房转移。在两年时间内,病人发达多尿、烦渴、轻度贫血的慢性疾病(血红蛋白/ Hct从16/50 = 13/34下降),逐步增加,碱性磷酸酶(从221年到727年,正常范围内20 - 150),和面包/肌酐上升(从20/0.8 47/1.5 mg / dl)(虹膜第二阶段肾病)。否则,她的实验室参数正常。 Several days after achieving 24-month survival, the patient developed new onset tonic seizures. Phenobarbital was started at a dose of 16 mg po BID, increasing to 32 mg po BID. However, seizure frequency continued to increase with one to two episodes daily over the course of the next 10 days. Therefore, a decision was made to euthanize the patient given that the most likely cause of the seizures was a brain tumor.

3所示。讨论

Hemangiosarcoma通常是一个侵略性的癌症和转移到肺、肝脏、大脑和右心房(4]。虽然眼的表现症状是罕见的在自然界中,hemangiosarcoma眼睛是最常见的转移性肿瘤在狗5]。也是机缘巧合的癌症最初诊断病人的眼部病变导致识别的主要肿瘤在她的脾脏。这使得后续脾切除术之前潜在器官破裂和hemoabdomen导致低血压的冲击,从hemangiosarcoma死亡的最常见原因。

研究在过去的几十年里增加了我们理解癌症转移和耐药的分子途径导致更有针对性的治疗药物和使用连续或连续低剂量化疗(节拍器的化疗)。这种治疗方法已经成为替代传统的细胞毒性化疗基于使用确定最大耐受剂量。有节奏的化疗的目标包括肿瘤脉管系统通过一个反血管增生和抗增殖影响内皮细胞前体以及影响某些免疫细胞促进肿瘤的能力来逃避免疫系统识别和攻击的(6]。因此化疗治疗反应有节奏的基础上实现持久稳定的疾病而不是减少肿瘤体积。许多临床研究已经证实的抗血管新生作用有节奏的化疗(抑制内皮细胞增殖和迁移,减少循环内皮祖细胞的动员,并诱导血小板反应蛋白- 1和其他内源性血管生成抑制剂)(6]。一些研究也证实了增强疗效的有节奏的化疗时加上非甾体抗炎药(7]。

此外,有数据支持,有节奏的剂量的环磷酰胺(一种烷化剂)与多个immune-stimulatory效应包括减少调节性T细胞的数量和功能,树突状细胞激活,刺激细胞毒性T细胞(7]。肿瘤表达的抗原,包括自体抗原。调节性T细胞是至关重要的维持T细胞耐受自体抗原和被认为是抑制细胞免疫肿瘤相关抗原和免疫治疗的主要障碍回火成功。其他研究已经表明,有节奏的环磷酰胺或苯丁酸氮芥导致T调节细胞的数量减少外周血与软组织肉瘤(狗2,6]。有节奏的化疗的目的是实现稳定的疾病与可接受的生活质量。通过瞄准重要的肿瘤相关的生存途径,如血管生成和免疫逃逸机制,有节奏的化疗可能更合适,更少的有毒比传统静脉化疗(6]。

革盖菌属杂色的药用蘑菇(CV)是一个在中国被称为云之。简历的化学成分是复杂与几类化合物建议负责其生物活动。然而,polysaccharopeptide (PSP)被认为是一个主要的活动的一部分。PSP代表一个同质的大分子混合物密切相似的物理化学特征;因此,隔离结构说明的一个纯粹的PSP技术困难(8]。化学技术表明,PSP是一组多糖化学与各种肽(8]。革盖菌属杂色的蘑菇包含两个polysaccharopeptides: PSP和相移键控来自Cov-1应变和cm - 101菌株,分别。证明在体外和体内immune-restorative和抗肿瘤的活动(8]。PSP的产品用在宾夕法尼亚大学的试点研究和治疗这个病人我'm-Yunity(集成中药控股有限公司、香港),与含有400毫克的PSP的每个胶囊,根据GMP标准生产配方技术公司,美国(3]。PSP的形式我'm-Yunity蘑菇菌丝体的隔绝,而不是子实体与其他品牌一样(3]。质量控制程序在我'm-Yunity根据GMP标准。

PSP已经证明展示有趣的药理学性质体外激活的T淋巴细胞,B淋巴细胞、自然杀伤细胞,和lymphocyte-activated杀伤细胞除了促进抗体的增殖和/或生产和各种细胞因子如白介素- 2、白介素6、干扰素、肿瘤坏死因子(8]。我'm-Yunity表明抗癌活动在组织培养的研究引起细胞周期阻滞和改变apoptogenic /凋亡和细胞外信号蛋白的表达与最终结果是减少肿瘤增殖和细胞凋亡增加9]。体外研究证明我'm-Yunity引起剂量和时间依赖性生长抑制和减少细胞生存能力HL-60白血病细胞(3]。其他体外研究证明细胞毒性活动对多种肿瘤细胞系胃和肺癌,白血病,淋巴瘤(8]。PSP还演示了体内抗肿瘤活性与肿瘤大小显著减少小鼠接种各种癌症细胞系(白血病、鼻咽、肝、肉瘤、肝癌,黑色素瘤,和结肠癌)(3,8]。简历提取已评估的使用人类作为癌症免疫疗法的治疗辅助多种实体肿瘤在众多人体临床试验在中国和日本展示增加免疫细胞增殖,减少化疗症状,增强的肿瘤浸润树突状细胞和细胞毒性T淋巴细胞以及免费延长复发时间和整体改善预后[3,8]。

的试点研究我'm-Yunity宾夕法尼亚大学兽医学院进行了平均存活117天,199天的时候50和100毫克/公斤我'm-Yunity剂,分别与转移性hemangiosarcoma[15只狗3]。这些生存时间大于那些仅为脾切除术(中位生存时间从19到86天)和与阿霉素化疗(报道平均生存时间141 - 179天)(3]。然而,需要注意的是,目前没有发表的同行评审随机临床试验数据比较我'm-Yunity阿霉素。将提供这些问题的答案的关键试验仍在进行中(个人通信与宾夕法尼亚大学兽医学院)。

简历提取(PSP)非常良好的耐受性,狗和人类用最少的不良事件。报告的LD₅₀革盖菌属提取物对小鼠大于18 g / kg和没有明显异常报告在急性和慢性动物毒理学研究[8]。剂量的每天15克的PSP容忍人类长期没有明显的不良事件(10]。由于immune-stimulatory简历提取的影响,有可能减少免疫抑制剂药物的活动,这种组合应该避免。没有报道药代动力学药物的相互作用与细胞色素P450 3 a4我'm-Yunity基质(11]。

云南白药是另一种中药,用于止血、伤口愈合性能。经常用于兽医控制出血与hemangiosarcoma狗通过改善凝血和血小板功能12]。云南白药是中国传统医学和一个受保护的草药配方是商业秘密。然而,全球质量保证和生产需求按照GMP标准使得产品标签,以确定其主要组件。一个主要组件是三七根中提取的生长抑制和凋亡的增加SW 480人类大肠癌细胞体外12]。它也已被证明能够抑制DNA合成和细胞增殖在人类脐静脉内皮细胞体外(12]。云南白药的野生山药根组件已被证明导致细胞凋亡诱导的小鼠神经母细胞瘤细胞系和抗增殖和proapoptotic效果在各种肿瘤细胞G2 / M逮捕,downregulation NF-kB,和其他途径(12]。有文献显示,云南白药有抗癌特性的各种组件最近的一项研究提示在佛罗里达大学兽医学院的。本研究评价云南白药对三犬hemangiosarcoma细胞株体外,并演示了一个时间和浓度依赖性细胞死亡由于半胱天冬酶诱导细胞凋亡在所有三个细胞系(12]。细胞死亡的平均体外IC50浓度被认为是类似于体内的意思是稳态血浆浓度实现云南白药的多个剂量(12]。然而,额外的临床数据需要更透彻地了解云南白药的药代学和药效学及其主要活性成分(三七)。整体兽医从业人员使用一个疗程250毫克的竞标两个星期,一个星期或两个月,一个月,需要更多的临床试验数据证实了云南白药当前使用的剂量方案。假期期间提供由于潜在的高程与连续加药肝酶。然而,其他从业者使用云南白药连续每日剂量(250毫克),而不中断(个人与杰森Schmalberg博士沟通,结合医学,佛罗里达大学兽医学院的)。似乎有重要的潜在的添加剂或协同我'm-Yunity和云南白药的药理特性一起使用节拍器的化疗患者转移hemangiosarcoma;然而,需要更多的临床试验数据。

鉴于这个病人的长期生存,提出一个重要的问题是这是一个转移性疾病眼睛或两个同时,原发性肿瘤。较低的有丝分裂计数是脾和眼部病理报告中提到兼容低的肿瘤倍增时间。可以表明脾脏质量的历史和存在的非典型间质肿瘤细胞形成血管通道内的后室眼睛和脉络膜是转移性的暗示可能(脾)hemangiosarcoma眼睛。如前所述,hemangiosarcomas是最常见的转移性肿瘤的眼睛狗(5]。虽然低有丝分裂计数指出病理可能表明一个更增生性肿瘤早期转移倾向较小,不能反映整个肿瘤组织由于领域的广泛坏死,这将是与更积极的增长。这可能是一个可能的解释有丝分裂数较低的脾肿瘤尽管推测早期转移。这个病人的长期生存的另一个假设,没有额外的肿瘤转移后的两年里,和一个更合理的,是在许多,如果不是所有情况下,hemangiosarcoma细胞后早期恶性循环转换活动和殖民各种组织和器官,肿瘤可以独立发展。所以,这并不让人感到意外,如果这个病人同时有两个主要肿瘤在她的眼睛和脾(个人通信和Jaime Modiano博士,明尼苏达大学兽医学院博士Shi-Hsuan萧,伊利诺伊大学兽医学院)。不幸的是,没有明确的技术可用来确认一个假设与另一个。

脑瘤最可能的病因是新发作的癫痫发生两年后hemangiosarcoma的早期诊断。没有进行尸检;因此,还不确定这是否代表一个颅内hemangiosarcoma或原发性脑瘤与潜在的癌症。如果这是一个颅内hemangiosarcoma,大脑可能代表了网站对治疗方案的避难所。还未知是否'm-Yunity和云南白药能穿过血脑屏障。

新进展正在朝着一个更好的理解hemangiosarcoma肿瘤基因组学和免疫疗法/肿瘤疫苗(13]。当务之急是融资提供更全面的理解这个毁灭性的犬类癌症的肿瘤基因组学,这样能开发出更好的治疗方法。

沿着这些线路在人类医学,目前美国国家癌症研究所资助特殊的反应计划分析肿瘤的特殊反应者希望确定基础的遗传和分子改变个别病人对治疗的反应(14]。肿瘤组织RNA和DNA测序进行评估特定DNA片段的复制份数希望评估细胞的生物学异常可能是导致非凡的治疗反应。日期的一个发现是,10至20%的各种异常反应的肿瘤基因突变的异常高的数字可能使他们更容易受到免疫攻击(14]。也有一些证据表明,免疫细胞可以从特殊渗透肿瘤应答的情况下更有效地比其他肿瘤。这些临床数据也可能揭示生物标记物,可以用来预测治疗反应相同或相似的其他患者的治疗方案。在未来,希望这些类型的数据也可能应用于犬类癌症治疗反应。

总之,我们提供了一个不寻常的临床表现hemangiosarcoma眼睛作为初始症状/体征加上节拍器的化疗的治疗方案和整体/替代治疗。这个方案导致了特殊的治疗反应和生存的两年很好的生活质量。应该了解更多的从业者的组合的效用有节奏的化疗和我'm-Yunity和云南白药作为替代传统的阿霉素化疗。需要额外的研究充分阐明这些药物的临床药理学概要文件。

的利益冲突

没有利益冲突或财务信息披露相关的手稿。

确认

作者要感谢尼尔沃瑟曼,兽医学博士ACVO,眼睛照顾动物,旋转,伊利诺斯州,有用的评论。也特别感谢将Shih-Hsuan萧,兽医学博士博士,临床助理教授,兽医诊断实验室,兽医学院,伊利诺伊大学香槟分校提供脾肿瘤的)图,进行免疫组织化学染色CD 31。谢谢也由于梅根Climans,兽医学博士比较眼病理实验室的威斯康辛州大学兽医,美国威斯康星大学麦迪逊分校的,提供的)图眼内肿瘤。

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