Miltefosine治疗的失败与自然两只狗婴儿利什曼虫感染

文摘

两条狗,自然获得了犬利什曼病,治疗口头miltefosine(2毫克/公斤问24小时)和别嘌呤醇(10毫克/公斤问12小时)28天。两个狗显示良好的最初反应治疗,减少临床症状和改善临床病理的变化。然而,在这两种狗,临床和临床病理的畸形复发后150天初始治疗和第二个miltefosine和别嘌呤醇是管理。一条狗未能应对第二miltefosine治疗周期和其他狗最初回应,但早期复发。葡甲胺治疗antimoniate(100毫克/公斤问24小时至少4周)就开始在这两种狗。两狗显示临床和临床病理的快速改善,到目前为止他们没有收到进一步的治疗420和270天,分别。针对低antileishmanial药物可用,其中一些是用于人类和兽医,它是至关重要的,耐药性监测和记录。

1。介绍

犬利什曼病(CanL)由原生动物引起的婴儿利什曼虫是一种威胁生命的人畜共患疾病由昆虫传播,白蛉(Phlebotomusspp)。CanL已广泛分布于温带和亚热带国家广泛流行覆盖新旧世界。狗是人类内脏利什曼病的主要储层(重要的)引起的婴儿利什曼虫(1)上市最重要的由世卫组织被忽视的热带病(http://www.who.int/neglected_disease/diseases;2014年4月)的访问。

CanL千差万别的临床特性结果的众多疾病致病机制,不同的器官的影响,和不同的免疫反应的性质由个人发起主机(2]。主要临床表现包括皮肤损伤(如表皮剥脱的皮炎、丘疹、结节溃疡,和脱发),广义lymphadenomegaly,脾肿大,进步的体重下降,肌肉萎缩,多尿、烦渴、眼部病变,鼻衄,onychogryphosis。实验室研究结果包括非再生贫血、血清hyperproteinemia多克隆β和γhyperglobulinemia,低白蛋白血症,白蛋白/球蛋白比例减少,肾氮血症,和持续的肾蛋白尿(3]。

antileishmanial药物目前用于狗最初开发出治疗利什曼病,和大多数的治疗协议是通过与随后的人类临床研究开发适应用于狗(4]。许多药物(包括两性霉素B、喷他脒、灭滴灵、螺旋霉素,enrofloxacin,和酮康唑)已经使用,单独或组合,结果变量(4- - - - - -7]。目前,第一行治疗CanL葡甲胺antimoniate (MA),通常结合别嘌呤醇(7]。这种治疗通常协议引发临床缓解,尽管它并不能防止复发,并在大多数情况下也不能完全消除寄生虫从受感染的动物8]。

最近,miltefosine (MLF)(结合别嘌呤醇)被认为是替代葡甲胺antimoniate治疗CanL [9- - - - - -13]。MLF是alkyphospholipid最初开发作为外用和口服抗肿瘤药8]。多个在活的有机体内和在体外试验证明了利什曼原虫的杀戮miltefosine活动(12通过中断信号通路和细胞膜的合成,导致一个apoptosis-like细胞死亡。在人,MLF是一种有效的口服药物治疗利什曼病虽然与其他antileishmanial药物一样,一些报道称可能发展的阻力14- - - - - -16]。狗的一些研究报道MLF治疗的短期疗效与别嘌呤醇,表明,这种组合是一个安全、方便、有效的替代治疗选择犬利什曼病只有轻微的(自我)的副作用(9- - - - - -12]。最近的研究报告病例复发的临床CanL发生3至6个月后停止治疗,治疗的狗MLF和别嘌呤醇的组合,但没有数据提供了进一步治疗的结果,在这种情况下(9,11]。

在本文中,我们描述与天然CanL两只狗,一个最初成功的治疗后两个周期的MLF和别嘌呤醇,复发,但随后回应进一步治疗与葡甲胺antimoniate。这些情况表明,MLT疗法,治疗反应的失败已经报道在人类患者,也可能出现在狗。耐药性监测尤为重要,因为使用了相同的药物虽然在狗和人类患者,在欧洲,miltefosine通常不是用来治疗人类内脏利什曼病。

2。案例报告

案例1号。一个一岁,10.7公斤,培养了女性混血狗,采用4个月以前的狗在西西里(一个地区犬利什曼病流行),充分接种犬瘟热病毒(CDV),犬细小病毒(CPV),钩端螺旋体病、传染性犬肝炎(我),但不治疗对endo和体外寄生虫。狗被称为内科医学服务部门的卫生、动物科学和食品安全大学的米兰,这红斑的30天的历史和的剥脱性皮炎没有回应抗生素治疗(头孢氨苄,ICF兽医20毫克/公斤问12小时15天)。

体检显示广泛性淋巴结病、干燥、nonpruritic皮炎与广义扩展和脱发的耳的耳廓,眼睑,腋窝和腹股沟。临时犬利什曼病的诊断。轻微的正常色素的血细胞计数结果显示,贫血和血小板减少。生化分析显示hyperproteinemia低白蛋白血症和hypergammaglobulinemia。血清蛋白电泳显示多克隆丙种球蛋白病和减少白蛋白球蛋白比值(a / G)比例(表1)。

血清间接免疫荧光抗体试验(IFAT)婴儿利什曼虫特定的抗体产生积极的效价高1:1280(参考范围,< 1:80)和常规聚合酶链反应(PCR)分析血液呈阳性l . infantum。间接免疫荧光试验(IFAT)犬埃立克体属是负面的。

CanL是诊断和临床症状的严重程度归因于利什曼虫大规模感染得分从0到3的86/86(表2)。临床案例1的分数是8/86在诊断。治疗开始时2毫克/公斤问MLF的24小时每个操作系统结合别嘌呤醇10毫克/公斤问12小时28天。联合治疗后,别嘌呤醇在同一剂量持续到最后随访(D390)。

完整的临床和血液检查是在30岁,60岁,90年,150天从一开始就与MLF的治疗。结果随访的临床评分,血液检查和生化分析如表所示2。

在第一个周期的治疗,临床评分显示一个渐进和持续下降。贫血和血小板减少解决在第一个90天的跟踪和丙种球蛋白下降。在D150,狗被授予临床恶化(临床分数11/86)和血液参数的恶化。被诊断为复发和第二次MLF的28天周期结合在同一剂量别嘌呤醇在第一循环就开始了。

第二MLF治疗后,临床症状在D210解决与改善临床病理的临床评分(0/86)异常,但是,在D240,狗再次显示临床病理的临床评分(2/86)迹象。分类后的橄榄体et al。(2010)4),这只狗是归类为“早期复发”和另一种药物治疗开始。

治疗与葡甲胺antimoniate(100毫克/公斤/ sc)结合别嘌呤醇(10毫克/公斤/ q 12小时每个操作系统)至少4周就开始了。

D270,经过4周的治疗后,狗有临床分数0/86,生化分析显示低血清总蛋白、丙种球蛋白值接近正常范围,而IFAT效价降低了1:160。

在考试进行D330、D390 D660完成锑的疗法)(15个月后,这只狗是无症状的,没有异常出现在完成血液检查和验尿,而IFAT效价稳定在1:160。别嘌呤醇是停止6个月结束后的含锑的疗法。

例2号。10岁男性约克郡犬,3.6公斤,被称为内科医学服务部门的卫生、动物科学和食品安全米兰大学的8个月减肥史,广义扩展,脱发不应对洗发水疗法。狗曾访问过意大利南部(西西里岛屿),一个犬利什曼病流行地区。预防了体外寄生虫(fipronil和s-methoprene)但不是CanL白蛉向量。物理检查发现一个可怜的身体条件、抑郁症、广泛性淋巴结病,表皮剥脱的,干燥,nonpruritic皮炎脱发和尺度对整个头部,背部和四肢,onychogryphosis临床评分(11/86)。脚气的存在或蠕形螨病是排除由消极的头发和消极的文化深度皮肤被刮削下杀寄生虫药治疗。血细胞计数显示轻度正常红血球的着色不足的贫血。生化分析显示多克隆hypergammaglobulinemia和低白蛋白血症(表3)。

血清间接免疫荧光抗体试验(IFAT)l . infantum特殊抗体产生积极的效价高1:640(参考范围,< 1:80)和常规聚合酶链反应(PCR)分析血液呈阳性l . infantum。间接免疫荧光法检测(IFAT)犬埃立克体属是负的。

CanL是诊断和治疗的口服2毫克/公斤问24 hr MLF结合别嘌呤醇10毫克/公斤问12小时28天开始,在30天随访检查,60岁,90年和150年。后续临床评分及血液生化检查结果如表所示3。

最初的治疗在D30 MLF后,狗显示,体重增加和决议的淋巴结病,虽然脱发,,干的剥脱性皮炎和onychogryphosis坚持临床评分(7/86)。在D90,一般临床改善临床评分(3/86)和唯一的临床病理的异常是hypergammaglobulinemia增加a / G。在D150,狗出现临床症状复发临床评分(7/86):极度嗜睡、,干燥的剥脱性皮炎和hypergammaglobulinemia增加。CanL复发的诊断和第二个MLF结合别嘌呤醇的循环就开始了。

第二次治疗后,MLF, D180没有临床改善。狗遭受进一步的减肥和显示淋巴结病,弥漫性脱发和结壳病变临床评分(11/86),和血液异常(表3)。缺乏的基础上改进临床评分和实验室检测,狗被分类为“无响应”[3)和葡甲胺antimoniate治疗开始的剂量100毫克/公斤/ q 24小时sc的剂量与别嘌呤醇10毫克/公斤问12人力资源至少4周。

之后,在D210葡甲胺antimoniate治疗,狗的临床地位大大提高了解决干燥、表皮剥脱的皮炎,脱发的临床评分(5/86)和改进的临床病理的异常。

D270(从一开始就与MA)的治疗,头发再生是几乎完全在D450狗无症状和唯一的临床病理的异常是hypergammaglobulinemia IFAT标题1:80。

3所示。讨论

我们报告失败的治疗反应与CanL两只狗,建议在第二个周期的治疗与别嘌呤醇相结合,既及时回应第三使用另一种leishmanicidal药物治疗周期。

这些报告关注需要密切监测新分子的药理作用,如MLT,反对CanL以确定最好的治疗协议和监控发展的抵抗狗。

重要的是要强调,尽管狗前往利什曼病流行地区,确诊后,他们仍在nonendemic地区和治疗用溴氰菊酯衣领,防止白蛉喂食。因此,极其不可能再感染的治疗周期之间可能发生。

几个因素可能是导致治疗的失败对MLF描述的两种情况:这些可能与寄生虫,药物,或主机。众所周知,暴露于抗原的差异,药物药物动力学、剂量、频率管理的疗法,和宿主的免疫反应可能会影响结果17]。

MLF后口服,可能是缺乏,或不完整、药物摄入的狗或不完整的肠吸收的分子。过少的使用,由于所有者遵从性差,也有可能,这是不太可能发生非肠道管理药物(如锑盐)用于第三个治疗周期(4]。

Dorlo et al。18)建立的第一个证据的药物在人类患者接触效应的关系。治疗六世时,必须达到足够miltefosine暴露治疗成功。人,最近报道,粘膜利什曼病的治愈率是71%治疗4周后与miltefosine(2.5毫克/公斤/天)和治疗的持续时间增加在这项研究中,试图增加治愈率(19]。

产生耐药性是一个重大关切miltefosine[的广泛使用20.),耐药性的重要因素之一是使用开始剂量和/或持续时间不足的治疗(14,20.]。此外,miltefosine半衰期很长(约150小时)这使得它非常容易受到阻力的发展(21]。

早期治疗效果的报告后,已经有许多报道近年来的失败与miltefosine MLT治疗和抗治疗内脏利什曼病(六世)和皮肤利什曼病(CL)在印度次大陆和新的世界14- - - - - -17,22,23]。的研究在体外磁化率的婴儿利什曼虫从人类和狗(病例分离24)强调抗力移转到药物的可能性,包括MLF,用于治疗利什曼病的人。

临床疾病患者发生在一个贫穷的细胞介导免疫反应。众所周知,狗是一个更敏感的宿主l . infantum比人类患者感染,但治疗协议用于狗MLT 2毫克/公斤/ 28天类似用于人类(2.5毫克/公斤/ 28天)(19]。在一项研究中28狗对待一个周期28天MLF和别嘌呤醇,Pandey et al。11]报告4狗复发,需要第二个周期的治疗仍未能根除寄生虫从淋巴结。

在狗,几乎没有治疗,将完全消除寄生虫从主机,即使是暂时的临床缓解,预计在周年后复发药物戒断(5,8]。在这个物种,成功治疗被认为靠,至少在某种程度上,改变寄生虫在宿主的免疫反应。这很难分辨是否缺乏治疗功效是归因于缺乏免疫监视,允许激活寄生虫或者一个真正的失败对治疗。在动物模型中,T-cell-dependent免疫机制并不必要miltefosine是有效的,这表明这个代理可能是有用的抑郁患者parasite-specific介导免疫,如生病的狗(12,23]。

这是有限的临床报告的事实,这是不可能证明的耐药性的存在,因为我们无法选择的压力利什曼虫出现在两个病例治疗前后周期。然而,在经历最初的临床改善MLT治疗后,这两个狗复发或对第二个治疗周期。

类似于人类医学研究[19),它可以假定的循环治疗不够长,以防止重启寄生虫复制和parasite-specific在宿主细胞介导免疫反应的激活。也有可能第一个周期的MLF的耐药菌株利什曼虫这是敏感的锑盐的。当然,治疗反应MLT不足,而剩下的两个主题欣然回应到另一个分子无病420和270天,分别。

的重要性评估治疗是否miltefosine狗会导致耐药的选择利什曼虫菌株已经报道(3),这是特别相关,因为人类和犬类之间共享的药物医学(23]。因此,针对antileishmanial药物数量相对较低,其中一些被用于人类和兽医,警惕MIL狗的临床疗效至关重要。应该鼓励临床医生试图孤立寄生虫从反应迟钝的狗收集并提交这些合适的实验室可以监测可能出现耐药性。

利益冲突

所有的作者(Daniela Proverbio, Eva位咨询专家,雅达Bagnagatti De Giorgi和罗伯塔Perego)宣布任何利益冲突。

承认

这项研究没有得到具体拨款资助机构在公众,商业,或非营利部门。

引用

1. g . Baneth“犬利什曼病:弥合科学、公共卫生和政治,“兽医杂志》,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. g . Baneth a . f . Koutinas l . Solano-Gallego p . Bourdeau l·费雷尔,“不断扩大的人畜共患病犬leishmaniosis-new概念和观点:第一部分,“寄生虫学的趋势,24卷,不。7,324 - 330年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. p . Ciaramella g·奥利瓦,r . de Luna et al .,”150年的回顾性临床研究犬利什曼病狗自然感染婴儿利什曼虫,”兽医记录,卷141,不。21日,第543 - 539页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. g .橄榄体x Roura, a Crotti et al .,“指南治疗利什曼病的狗,”美国兽医协会杂志》上,卷236,不。11日,第1198 - 1192页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. g . Baneth s e . Shaw,“犬利什曼病的化疗,”兽医寄生虫学,卷106,不。4、315 - 324年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 大肠位咨询专家,d . Proverbio d . Groppetti r . Perego诉格雷科和大肠铁,“第一次报告的使用葡甲胺antimoniate犬利什曼病的治疗怀孕的狗,”美国动物医院协会杂志》上卷,47号1,第71 - 67页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. c .禁止和s . t . Auxilia”治疗犬旧世界内脏利什曼病:系统回顾,“兽医皮肤病,16卷,不。4、213 - 232年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. l . Solano-Gallego a . Koutinas g·米罗et al .,”方向的诊断、临床分期、治疗和预防犬利什曼病,”兽医寄生虫学,卷165,不。1 - 2,队,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. g .米罗·g·奥利瓦,克鲁兹et al .,“多中心、控制的安全性和有效性临床研究评价miltefosine和别嘌呤醇犬利什曼病,”兽医皮肤病,20卷,不。5 - 6,397 - 404年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 诉会社沃尔·l·梅纳德a散曲,h·恩”临床疗效和宽容的miltefosine犬利什曼病的治疗,”寄生虫学研究,卷105,不。2、463 - 469年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. b . d . Pandey, k . Pandey o . Kaneko t .昭和k . Hirayama”短报告:尼泊尔的内脏利什曼病miltefosine治疗后复发患者,”美国热带医学和卫生杂志》上,卷80,不。4、580 - 582年,2009页。视图:谷歌学术搜索
12. m . Calvopina e·a·戈麦斯h . Sindermann p . j . Cooper和y Hashiguchi”复发由利什曼虫引起的新的世界弥漫性皮肤利什曼病(黑热病)墨西哥miltefosine治疗后,“美国热带医学和卫生杂志》上,卷75,不。6,1074 - 1077年,2006页。视图:谷歌学术搜索
13. v . n . r . Das k Pandey: Verma et al .,“短报告:发展post-kala-azar皮肤利什曼病(PKDL) miltefosine-treated内脏利什曼病,”美国热带医学和卫生杂志》上,卷80,不。3、336 - 338年,2009页。视图:谷歌学术搜索
14. l .甘露f . Vitale s Reale et al .,“miltefosine功效的研究和别嘌呤醇与利什曼病狗,”兽医杂志》,卷182,不。3、441 - 445年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. m·马特奥·l·梅纳德c . Vischer p . Bianciardi g·米罗,”比较研究的短期疗效和副作用miltefosine和葡甲胺antimoniate与自然利什曼病狗,”寄生虫学研究,卷105,不。1,第162 - 155页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. h·m·安德拉德诉p·c·p·托莱多ibsen Pinheiro m . b . et al .,“miltefosine评价治疗狗自然感染L . infantum (= L。chagasi)在巴西,“兽医寄生虫学,卷181,不。2 - 4、83 - 90年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. s . Rijal b . Ostyn s Uranw et al .,“增加的失败miltefosine治疗黑热病在尼泊尔和寄生虫抗药性的潜在作用,再感染,或不服从,“临床感染疾病卷,56号11日,第1538 - 1530页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. t . p . Dorlo s Rijal b Ostyn et al .,“失败的miltefosine内脏利什曼病药物暴露较低有关,”《传染病杂志》上的研究,卷210,不。1,第153 - 146页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. j·索托,j . Rea m . Valderrama et al .,“短报告:扩展(六周)治疗的疗效与miltefosine粘膜利什曼病在玻利维亚,”美国热带医学和卫生杂志》上,卷81,不。3、387 - 389年,2009页。视图:谷歌学术搜索
20. h . c . Maltezou“内脏利什曼病的耐药性,”生物医学和生物技术杂志》上ID 617521条,卷。2010年,8页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. j . Mishra a Saxena, s·辛格,“利什曼病的化疗:过去、现在和未来,“当前药物化学,14卷,不。10日,1153 - 1169年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. 美国桑达尔和p . l . Olliaro”Miltefosine治疗利什曼病:临床证据通知临床风险管理,“治疗和临床风险管理,3卷,不。5,733 - 740年,2007页。视图:谷歌学术搜索
23. 美国桑达尔和a·辛格”可以采取什么措施来应对日益miltefosine未能治疗内脏利什曼病?”专家评估的抗感染治疗,11卷,不。2、117 - 119年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. c .玛雅m . Nunes m .品牌,戴安娜,n . Rolao和l . Campino”体外药敏的婴儿利什曼虫隔绝人类和狗,”寄生虫学实验,卷135,不。1,36-41,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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